國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)氟澤雷塞片上市

2024年8月21日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站顯示：氟澤雷塞片（商品名：達(dá)伯特）通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序獲得附條件批準(zhǔn)上市。作為一種創(chuàng)新藥，氟澤雷塞片此前未在國(guó)外上市。根據(jù)公開(kāi)資料顯示，該藥適用于至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

一、KRAS G12C突變型NSCLC及關(guān)注人群

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是死亡人數(shù)最多的癌癥類(lèi)型，平均5年生存率僅為19%。

但是，肺癌并不是某一種病，而是一類(lèi)包括不同亞型且每一種亞型特性、預(yù)后、治療方式都不一樣的疾病。首先，醫(yī)生會(huì)通過(guò)穿刺等手段獲得患者的部分肺癌組織，并通過(guò)病理檢測(cè)初步將肺癌分成兩大類(lèi)：癌細(xì)胞形態(tài)相對(duì)較小的一類(lèi)被稱(chēng)為“小細(xì)胞肺癌（SCLC）”；余下的則被統(tǒng)稱(chēng)為“非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）”。其中，85%的肺癌屬于NSCLC，其進(jìn)一步還可以分成鱗癌、腺癌等。

與此同時(shí)，科學(xué)已經(jīng)證明，肺癌是基因突變累積造成的。肺癌的發(fā)生與“驅(qū)動(dòng)基因”①密切相關(guān)。目前已知的肺癌驅(qū)動(dòng)基因接近20種，如果算上各種亞型甚至超過(guò)30種。而一款靶向藥通常只針對(duì)1～2種突變基因，所以基因分型是靶向藥物選擇的核心參考依據(jù)。

KRAS是較常見(jiàn)的癌基因之一，同時(shí)也是NSCLC常見(jiàn)的致癌基因（約占15%～20%）。KRAS參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡等活動(dòng)，被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞生命周期的信號(hào)開(kāi)關(guān)。所以，KRAS基因突變是腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。西方人群的KRAS突變陽(yáng)性率（26%）高于亞洲人群（11%），吸煙人群（30%）高于不吸煙人群（11%）。吸煙者和非吸煙者KRAS突變的常見(jiàn)位點(diǎn)不同。KRAS常見(jiàn)突變位點(diǎn)包括G12、G13和Q61等。其中，G12C突變發(fā)生在KRAS基因的第12位，上面的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）氨基酸取代；而在中國(guó)NSCLC患者中，KRAS G12C突變率約為3%，每年新發(fā)病例為2.7萬(wàn)。G12C突變是由吸煙引起的最常見(jiàn)KRAS突變之一。目前，中國(guó)已推薦將KRAS G12C突變納入NSCLC患者的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。

臨床上我們建議NSCLC患者進(jìn)行基因檢測(cè)，這主要是因?yàn)椴煌尿?qū)動(dòng)基因與肺癌的病理分型有一定的關(guān)聯(lián)性。NSCLC的主要驅(qū)動(dòng)基因包括EGFR、ALK、KRAS、MET、ROS1、BRAF、RET等，其中EGFR突變?cè)趤喼奕巳豪锇l(fā)生率相當(dāng)高，最高可達(dá)60%左右。相比較而言，SCLC的基因檢測(cè)價(jià)值相對(duì)較低，因?yàn)槠渲饕?qū)動(dòng)基因?yàn)門(mén)P53和RB1等，目前尚無(wú)對(duì)應(yīng)的靶向藥物。當(dāng)然，現(xiàn)在也有SCLC患者表達(dá)EGFR的情況出現(xiàn)，并且通過(guò)靶向藥物治療實(shí)現(xiàn)了不小的獲益。

二、KRAS G12C突變型NSCLC的藥物治療

近年來(lái)，以靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療的臨床應(yīng)用極大地改變了NSCLC的治療格局。但是，關(guān)于KRAS突變靶向藥物的研究進(jìn)展仍很緩慢。

目前，對(duì)于KRAS突變NSCLC患者的一線治療方案依然是以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療。臨床研究顯示，ICIs可以有效延長(zhǎng)KRAS突變NSCLC患者的生存時(shí)間。對(duì)于KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，首選治療主要采用ICIs聯(lián)合化療，但其平均無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約為5個(gè)月，平均總生存期（OS）約為1年。后面治療的選擇相對(duì)有限，平均OS僅為半年，仍存在極大的未滿(mǎn)足需求。

其實(shí)，KRAS突變靶向藥物研究進(jìn)展緩慢的原因并不復(fù)雜—打個(gè)比方，靶向藥物就像是能夠?qū)崿F(xiàn)定向爆破的炸藥包，爆破點(diǎn)就是癌細(xì)胞里的基因突變點(diǎn)，但是需要先把炸藥包固定住，可是KRAS無(wú)法固定炸藥包。用醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，KRAS是一個(gè)“不可成藥”的靶標(biāo)。

為改善患者的生存，醫(yī)藥領(lǐng)域一直在尋找針對(duì)KRAS突變的靶向治療藥物。隨著對(duì)KRAS結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)了KRAS潛在的治療位點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出了直接針對(duì)KRAS G12C突變的靶向藥物。2021年5月，sotorasib經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為第1個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的KRAS G12C靶向藥物，主要用于已接受過(guò)至少一次系統(tǒng)性治療但病情仍然進(jìn)展或不耐受的KRAS G12C突變型NSCLC患者，但尚未在我國(guó)上市（因而沒(méi)有中文商品名）。氟澤雷塞片的上市填補(bǔ)了我國(guó)在靶向治療KRAS G12C突變型NSCLC患者的空白。

同時(shí)，在靶點(diǎn)的診斷與檢測(cè)方面，中國(guó)目前已推薦將KRAS G12C突變納入NSCLC患者的常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，并推薦使用NGS技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，使為患者提供更精準(zhǔn)的治療方案成為可能。

三、氟澤雷塞片的臨床療效及安全性

關(guān)于氟澤雷塞片臨床前的研究證實(shí)，藥物分子可以與KRAS G12C蛋白牢固地結(jié)合，使調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)中斷，從而使腫瘤細(xì)胞死亡。

氟澤雷塞的上市是基于一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的臨床Ⅱ期臨床研究結(jié)果，研究旨在評(píng)估氟澤雷塞在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC受試者中的安全性、耐受性和療效。對(duì)116例NSCLC受試者的分析數(shù)據(jù)顯示：很多患者在開(kāi)始氟澤雷塞治療的6周左右，腫瘤明顯縮小，中位起效時(shí)間為1.4個(gè)月；多數(shù)患者在接受氟澤雷塞治療后，咳嗽癥狀減輕，食欲增加，日常生活也得到一定恢復(fù)。

我們?cè)賮?lái)看一下目前對(duì)外公布的數(shù)據(jù)：氟澤雷塞片客觀緩解率（ORR）為46.6%，達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)；疾病控制率（DCR）達(dá)90.5%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月，53.7%出現(xiàn)腫瘤緩解的受試者仍在治療中；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.3個(gè)月，因?yàn)檠芯窟€在繼續(xù)中，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到?；颊呖傮w耐受性良好：在試驗(yàn)中，少數(shù)患者（2.6%）出現(xiàn)了3級(jí)以上的肝功能異常（ALT升高），極少數(shù)患者（0.9%）出現(xiàn)了3級(jí)以上的肝功能異常（AST升高）；胃腸道毒性方面，腹瀉、惡心、嘔吐發(fā)生率不到25%。

值得一提的是，氟澤雷塞片聯(lián)合其他藥物治療NSCLC的臨床研究也已經(jīng)取得積極結(jié)果。相信，隨著氟澤雷塞片與更多的治療手段聯(lián)合使用，其療效會(huì)進(jìn)一步得到提高，并克服可能的耐藥性。