肝細胞癌術(shù)后早期復發(fā)的高危因素及預測方法

摘要：肝細胞癌（HCC）是一種發(fā)病率、病死率較高的惡性腫瘤，盡管手術(shù)切除是可能治愈的方法，其預后依舊受到高復發(fā)率的影響。早期復發(fā)（術(shù)后2年內(nèi)）被定義為真正的復發(fā)，通常由原發(fā)腫瘤肝內(nèi)擴散引起。HCC早期復發(fā)的預后較晚期復發(fā)差。因此，充分了解早期復發(fā)的高危因素及預測方法對術(shù)前治療方案的選擇、術(shù)后隨訪及預后預測至關(guān)重要。本文旨在對HCC術(shù)后早期復發(fā)高危因素及預測方法進行綜述。

關(guān)鍵詞：癌，肝細胞；肝切除術(shù)；復發(fā)；危險因素

基金項目：國家自然科學基金（81874069）

High-risk factors for early postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma and related prediction methods

LU Ye，HAN Shaoshan，LIU Qingguang.（Department of Hepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710032，China）

Corresponding author：LIU Qingguang，liuqingguang@vip.sina.com（ORCID：0000-0001-5589-7271）

Abstract：Hepatocellular carcinoma（HCC）is a malignant tumor with high incidence and mortality rates，and although surgical resection is a possible method for cure，the prognosis of HCC is still affected by its high recurrence rate.Early recurrence（within 2 years after surgery）is defined as true recurrence and is usually caused by the intrahepatic spread of primary tumor.Early recurrence of HCC tends to have a poorer prognosis than late recurrence.Therefore，it is of great importance to fully understand the high-risk factors and prediction methods for early recurrence，which is essential to the selection of preoperative treatment regimens，postoperative follow-up，and prognosis.This article reviews the high-risk factors and prediction methods for early recurrence of HCC after surgery.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Hepatectomy；Recurrence；Risk Factors

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81874069）

肝細胞癌（HCC）是目前全球第6位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死的病因［1］，其主要危險因素包括肝硬化、慢性HBV感染或HCV感染、黃曲霉毒素暴露、長期大量飲酒、肥胖、吸煙和2型糖尿?。?］。近些年，HCC的死亡率有所改善，這可能歸因于早期診斷和治療方法的進步［3］，促使HCC患者的生存時間延長，特別是對于早期HCC患者，可以通過肝移植、肝切除術(shù)及消融得到有效治療。研究［4］表明，肝移植術(shù)后5年復發(fā)率達15%～20%，而肝切除術(shù)后這一比率可以達到70%，毫無疑問，復發(fā)是肝切除術(shù)后患者生存的一大阻礙，適當?shù)膹桶l(fā)風險分層有助于患者個體化治療，優(yōu)化隨訪方案，并在適當情況下對高?；颊哌M行輔助治療的研究及驗證。本綜述將系統(tǒng)闡述肝切除術(shù)后患者早期復發(fā)的高危因素和預測方法在臨床預后評估中的應用價值。

1腫瘤復發(fā)

腫瘤的復發(fā)可分為“早期復發(fā)”和“晚期復發(fā)”，通常以2年為截止時間區(qū)分這兩個概念。早期復發(fā)被認為是真正的復發(fā)，源于腫瘤通過門靜脈循環(huán)在肝內(nèi)播散，而晚期復發(fā)通常是由于腫瘤的新發(fā)［5］。早期復發(fā)通常與腫瘤的侵襲性相關(guān)，例如腫瘤的大小、數(shù)量和微血管浸潤等，而晚期復發(fā)則被認為與肝炎、肝硬化和性激素相關(guān)［6］。研究［6］表明，與晚期復發(fā)患者相比，早期復發(fā)患者有更差的中位生存期（23.8個月vs 106.6個月）和復發(fā)后生存期（13.5個月vs 36.6個月）?；蛟S需要不同的方案來預防早期和晚期復發(fā)。

2早期復發(fā)高危因素

肝切除術(shù)后HCC早期復發(fā)的高危因素可以分為3類，患者因素（性別、炎癥指標、肝功能等），腫瘤因素（腫瘤標志物、病理分化、影像特征等），手術(shù)因素（解剖性切除、切緣）。

2.1患者因素

2.1.1性別與肝炎男性早期復發(fā)的風險更高，這可能與雌激素的潛在保護作用，以及HCC在男性中發(fā)生率更高相關(guān)［7］。HBV DNAgt;500 IU/mL被證實會增加早期復發(fā)風險［8］，這可能與持續(xù)的病毒復制誘導慢性肝炎和纖維化并產(chǎn)生致癌微環(huán)境相關(guān)，而抗病毒治療可以增強患者術(shù)后病毒清除，保護殘肝，減少HCC復發(fā)。一項近期的臨床試驗研究［9］指出，術(shù)后接受富馬酸替諾福韋抗病毒治療的人群早期復發(fā)率顯著低于接受恩替卡韋治療的人群。

2.1.2炎癥指標中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比率（NLR）和血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比率（PLR）是全身炎癥反應的表達，也是與HCC預后顯著相關(guān)的術(shù)前預測因素［10］。高水平NLR和PLR預示著較差的生存期和較高的復發(fā)率。一些研究認為引起炎癥的中性粒細胞，抑制了免疫細胞的細胞溶解，例如淋巴細胞、活化T淋巴細胞等。而血小板的升高分泌高水平的血管內(nèi)皮生長因子和血小板衍生生長因子，是血管生成和細胞增殖的主要因子。另外，血小板可能支持腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)，并與肝臟再生相關(guān)。NLR和PLR高的群體，淋巴細胞百分比相對較低，淋巴細胞參與抗腫瘤免疫應答，反映了機體的抗腫瘤能力，因此比值的變化可能反映出免疫狀態(tài)和腫瘤炎癥反應之間的不平衡［11］。

2.1.3肝功能肝儲備功能是HCC關(guān)鍵預后預測指標。Child-Pugh評分和等級被廣泛用作HCC患者肝功能評估，由人血白蛋白、膽紅素水平、PT、腹水和肝性腦病組成，可以用來預測HCC患者預后［12］，但腹水和肝性腦病的評估相對主觀。人血白蛋白-膽紅素（ALBI）和血小板-人血白蛋白-膽紅素（PALBI）被證實可以更客觀和準確地預測HCC患者預后及早期復發(fā)風險。Horie等［13］對233例接受肝切除術(shù)患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)ALBI評分高與較差的術(shù)后生存期以及術(shù)后肝功能衰竭（PHLF）≥B級相關(guān)。最近一項研究［14］發(fā)現(xiàn)PALBI≥?5.95患者術(shù)后無復發(fā)生存期更差，同時基于PALBI建立的預后模型可以有效預測甲胎蛋白（AFP）陰性患者預后。ALBI和PALBI顯示出比經(jīng)典HCC分期和Child-Pugh分期系統(tǒng)更高的生存預測性能，ALBI或PALBI級別較低且腫瘤較小的患者預后明顯更好［15］。PALBI評分在原有ALBI基礎上將反映門靜脈高壓的指標血小板加入評估，對于Child-Pugh A級患者，PALBI分級也顯示出更高的預測能力［16］。但對于B級和C級患者是否具有相同的預測價值，還需要進一步研究。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板計數(shù)比值指數(shù)（APRI）和肝纖維化指數(shù)（FIB-4）是肝纖維化和肝硬化的可靠預測指標，也是HCC早期復發(fā)的獨立預測因素。目前尚未有研究將幾種評分在預測肝切除術(shù)后早期復發(fā)效能方面進行比較，但一些研究［17-18］顯示，APRI-ALBI或FIB4-ALBI預測效能顯著高于ALBI評分。

2.2腫瘤因素

2.2.1腫瘤標志物AFP是一種由肝臟和胎兒生理性產(chǎn)生的糖蛋白，在腫瘤微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、病理分化等級和預后的監(jiān)測中起到重要作用［19］。AFP的升高也被臨床醫(yī)生用于判斷腫瘤復發(fā)以及治療效果，但仍未有標準化的界值用來反映預后。異常凝血酶原（又稱PIVKA-Ⅱ）是凝血酶原的一種異常形式，一些研究認為，PIVKA-Ⅱ的升高可能與HCC組織利用維生素K和維生素K循環(huán)障礙有關(guān)，也是總生存率和早期復發(fā)的獨立預測因素［20］，Wang等［21］認為術(shù)前PIVKA-Ⅱ比AFP在肝切除術(shù)后腫瘤復發(fā)的識別上更有意義。甲胎蛋白異質(zhì)體3（AFP-L3）可以特異性的在HCC患者血清中升高，研究［22］指出，術(shù)前該指標陽性患者往往隨HCC的切除而陰轉(zhuǎn)，而未陰轉(zhuǎn)者也呈現(xiàn)出更高的復發(fā)率。但其與AFP作為HCC復發(fā)危險因素的影響程度強弱，仍待更多大型臨床比較性生存研究驗證。

2.2.2病理組織學分化等級和MVI是廣泛被研究認為是早期復發(fā)的獨立預測因素，分化較差（Edmonson-Steiner分級3/4）的腫瘤，以及存在MVI的患者，其早期復發(fā)的風險顯著增加［23-24］。鑒于早期復發(fā)是由腫瘤通過門靜脈循環(huán)在肝內(nèi)播散，因此并不難理解，且在無MVI的HCC中，分化等級是預測術(shù)后復發(fā)的關(guān)鍵指標［25］。近期有研究［26］表明，衛(wèi)星結(jié)節(jié)和腫瘤內(nèi)壞死可以增加術(shù)后早期復發(fā)風險。MVI和衛(wèi)星結(jié)節(jié)的存在是腫瘤進展過程的不同階段［27］，瘤內(nèi)壞死與血管功能異常相關(guān)，這是因為實體瘤內(nèi)區(qū)域經(jīng)常缺氧，誘導腫瘤壞死，除此之外，具有瘤內(nèi)壞死的腫瘤被證實更具有侵襲性［28］。

2.2.3增強磁共振（MRI）特征

2.2.3.1腫瘤大小與數(shù)目腫瘤直徑gt;5 cm被認為是術(shù)后早期復發(fā)的獨立預測因素［29-30］，但也有學者認為腫瘤直徑gt;3 cm會增加復發(fā)風險［23］，尚未有統(tǒng)一的標準。多發(fā)腫瘤是早期復發(fā)的另一個危險因素，米蘭標準分別使用5 cm和3個作為腫瘤大小和數(shù)量的臨界值，但一些學者認為二分類會影響預測能力，因此，使用連續(xù)變量進行計算的總腫瘤體積被用于評估預后［31］，由于其計算較為復雜，難以用于大樣本多中心研究，因此腫瘤負荷評分被更廣泛應用于預后和復發(fā)評估，也被證實其預測能力更強［32］。然而影像學腫瘤體積評估雖然可以在術(shù)前預測腫瘤預后，但由于主觀性，其預測能力被認為低于病理學評估，或許未來可以通過3D技術(shù)更準確地估測腫瘤體積，進一步探索兩種評分模式的優(yōu)劣。

2.2.3.2邊緣與包膜腫瘤邊緣不光滑與術(shù)后早期復發(fā)顯著相關(guān)，不光滑的邊緣往往與腫瘤侵襲性和惡性程度相關(guān)，研究［33］認為單結(jié)節(jié)型腫瘤具有光滑邊緣，而單結(jié)節(jié)外生型以及多結(jié)節(jié)融合型腫瘤宏觀上表現(xiàn)為不光滑的邊緣，提示潛在的早期復發(fā)風險和不良預后。Ariizumi等［34］發(fā)現(xiàn)非平滑腫瘤邊緣在預測復發(fā)方面有69.5%的準確率。完整的腫瘤包膜被認為是降低術(shù)后復發(fā)風險的有利因素，因為完整的包膜提供了保護作用，特別是對于大腫瘤，可以防止局部和血管侵犯。R0切除（切緣未見癌細胞）被證實可以有效保護包膜完整，改善患者預后［35］。

2.2.3.3動脈瘤周強化與肝膽期瘤周低信號動脈期瘤周強化是指瘤周實質(zhì)內(nèi)靜脈回流區(qū)域的強化，定義為動脈晚期或門靜脈早期瘤周絮狀或斑片狀強化，是進展性HCC擴張的特征，不僅對富血管性的HCC有診斷作用，還可以預測MVI和肝切除術(shù)后復發(fā)［36］，一些學者建議將瘤周強化區(qū)域納入手術(shù)切除或消融范圍［37］。肝膽期瘤周低信號是使用肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉后肝膽期瘤周出現(xiàn)暈狀或不規(guī)則狀的低信號影，這通常意味著瘤周灌注不足，有學者認為MVI影響肝細胞表面有機陰離子轉(zhuǎn)運多態(tài)的表達，其具體機制尚未有定論，有待于進一步研究。先前研究［19］已經(jīng)證實肝膽期瘤周低信號的存在增加了肝切除術(shù)后早期復發(fā)的風險。

2.2.3.4馬賽克結(jié)構(gòu)與衛(wèi)星結(jié)節(jié)馬賽克結(jié)構(gòu)是指腫瘤內(nèi)存在隨機分布的結(jié)節(jié)或分隔，反應HCC發(fā)生不同階段的不同克隆擴增病灶，表現(xiàn)出不同的影像特征，通常在較大的腫瘤中可以觀察到，與早期復發(fā)和不良預后顯著相關(guān)［38-39］。衛(wèi)星結(jié)節(jié)常見于進展性HCC，通常表現(xiàn)為腫瘤邊緣2 cm以內(nèi)的多個亞厘米結(jié)節(jié)，具有侵入血管和轉(zhuǎn)移的能力，通常表現(xiàn)為動脈期高強化，這與由前驅(qū)病變多步驟進展為HCC過程中產(chǎn)生的類似大小的腫瘤是不相同的，同時也是移植、切除和消融后復發(fā)及較低生存率的預測因子［37］。

2.2.3.5其他特征除以上被眾多學者研究的特征以外，肝臟影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（LI-RADS v2018）中一些其他的特征也被證實與肝切除術(shù)后早期復發(fā)及預后相關(guān)，例如結(jié)中結(jié)、瘤內(nèi)乏脂等特征［40-41］，但由于較少的研究提出這些特征與預后之間的關(guān)聯(lián)，其臨床價值有待進一步研究。“VICT2 trait”是建立在四個非肝膽特異期特征的一種新型模型（包含門靜脈期瘤周低信號、不完整的包膜、動脈期瘤周強化和T2WI瘤周輕中度強度信號），其可以替代甚至優(yōu)于肝膽期瘤周低信號預測早期復發(fā)的性能，這可能會讓磁共振應用范圍更廣泛［42］。

2.3手術(shù)因素

2.3.1切緣研究［43］認為寬切緣（≥1 cm）與窄切緣（lt;1 cm）相比有更好的預后，且在腫瘤直徑較?。╨t;5 cm）的患者中較為明顯。但也有學者［44］將最佳切緣寬度定為5 mm，他們發(fā)現(xiàn)對于腫瘤負荷大的患者，更寬的切緣意味著更好的生存期，而這一指標在低腫瘤負荷患者中并無獲益。因此雖然關(guān)于切緣的研究較多，切緣寬度制定仍有爭議［45］。Lazzara等［46］指出寬切緣的唯一作用是預防邊緣復發(fā)，但對于肝硬化肝功能下降的患者，他們建議保留功能性肝實質(zhì)應優(yōu)于切緣，因為后期隨訪中，切緣與失血量、輸血和白蛋白相比并不是一個與預后顯著相關(guān)的重要的危險因素。

2.3.2術(shù)式非解剖性肝切除被認為會增加早期復發(fā)率，這可能是由于解剖性肝切除會切除腫瘤以及引流腫瘤的門靜脈系統(tǒng)和相應肝實質(zhì)，阻礙腫瘤細胞播散，減少腫瘤細胞在門靜脈循環(huán)中流動，降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移風險［47-48］。由于在肝切除術(shù)中保留足夠的肝功能十分重要，臨床實踐中，醫(yī)生總是傾向于對肝功能良好且無肝硬化的患者進行解剖性肝切除，因此關(guān)于手術(shù)方式的比較總是存在不可避免的選擇偏倚。眾所周知，早期復發(fā)與MVI顯著相關(guān)，而解剖性切除可以有效去除不易發(fā)現(xiàn)的MVI，同樣在非解剖性切除中，寬切緣（gt;1 cm）被認為會降低腫瘤早期復發(fā)風險，換言之，如果非解剖性切除擁有足夠的切緣，其預防術(shù)后早期復發(fā)的能力可能與解剖性切除相當［49］。也有一些研究認為切除方法對復發(fā)或生存沒有影響，因此目前尚未有預測早期復發(fā)模型將手術(shù)方式納入。

3早期復發(fā)預測方法

3.1影像組學影像組學通過將醫(yī)學圖像轉(zhuǎn)化為可以

挖掘的定量特征，以揭示腫瘤生物學［50］。通?？梢苑譃橛跋駭?shù)據(jù)獲取、圖像分割、特征提取、特征選擇、建立模型與應用五個步驟，現(xiàn)已廣泛研究并用于預測MVI、復發(fā)、預后等［50］。Cao等［51］提取三個感興趣區(qū)域，即腫瘤、瘤周（10 mm以內(nèi)）和背景肝實質(zhì)的信息，建立模型比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合三個區(qū)域的總影像組學模型綜合評分C指數(shù)為0.877，為手術(shù)切除后患者提供了高效能的早期復發(fā)預測模型。然而傳統(tǒng)手動勾畫分割的方法，具有一定的主觀性，因此深度學習和人工智能正在成為一種新興趨勢。Gao等［50］建立影像組學，深度學習和聯(lián)合模型預測肝切除術(shù)后早期復發(fā)，并將患者進行風險分層，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合模型2年無復發(fā)生存率為94.7%，效能遠高于另兩種。目前影像組學是研究熱點，但是尚未制定出統(tǒng)一的實施標準，所獲得數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，如何讓其服務于臨床應用，是未來研究的一大難題。

3.2液體活檢技術(shù)在無創(chuàng)檢測方法中，液體活檢（一種涉及收集和分析來自血液和尿液等體液樣本的技術(shù)）作為一種新興的技術(shù)引起了人們的極大興趣，并為癌癥監(jiān)測開辟了新的途徑。循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）和外泌體現(xiàn)在被認為是液體活檢的主要方面。CTC的檢測是腫瘤轉(zhuǎn)移的直接證據(jù)，HCC作為一種惡性腫瘤，其主要播散途徑是血源性傳播，許多研究都表明CTC與HCC的不良預后相關(guān)，這可能由于上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中，CTC失去上皮特征并獲得間充質(zhì)特征，從而增加其轉(zhuǎn)移潛力，從而促進早期復發(fā)［52］。近期一項納入145例肝切除術(shù)后患者的研究［53］表明，術(shù)前檢測CTC可能是準確預測早期復發(fā)的一種方法，并且結(jié)合了總CTC、MVI和衛(wèi)星結(jié)節(jié)的模型顯示出更好的預測性能。健康和惡性細胞都會通過凋亡和壞死將循環(huán)游離DNA釋放入血液中，在炎癥情況下，尤其是惡性腫瘤顯著增加。而ctDNA可以提供癌癥基因組突變進展的動態(tài)信息，從而監(jiān)測腫瘤的復發(fā)和預后。一項前瞻性研究［54］表明術(shù)前ctDNA與早期復發(fā)之間存在顯著關(guān)聯(lián)，此外圍術(shù)期持續(xù)的ctDNA陽性的患者顯示出復發(fā)的高風險。外泌體是細胞外囊泡常見亞群之一，主要來源于細胞內(nèi)多囊泡體，釋放到細胞外基質(zhì)中，參與細胞間通訊和細胞外基質(zhì)的重塑。外泌體微核糖核酸也可以作為HCC的預后因素，Wei等［55］提取了90例患者血清外泌體，發(fā)現(xiàn)miR-370-3p和miR-196a-5p的表達與預后呈正相關(guān)。此外，長鏈非編碼RNA、環(huán)形RNA以及外泌體蛋白等外泌體生物標志物的水平是預后的重要標志物，且臨床應用中，多種標志物的組合也顯示出優(yōu)于單個指標的性能［56］。

3.3預測模型傳統(tǒng)的臨床分期系統(tǒng)，例如BCLC、TNM等對于HCC術(shù)后早期復發(fā)有一定的預測效能，但是與結(jié)合多種指標的新型模型相比，傳統(tǒng)分期系統(tǒng)的預測能力自然無法企及。因此，結(jié)合臨床信息、影像學信息、病理學信息等相關(guān)高危因素的新型模型可以有效提高預測早期復發(fā)的準確性，為臨床工作提供指導。Liu等［57］發(fā)現(xiàn)納入肝膽期瘤周低信號的模型在預測解剖性肝切除術(shù)后早期復發(fā)方面表現(xiàn)更好。Yan等［58］發(fā)現(xiàn)MVI、腫瘤數(shù)目和MRI深度學習特征構(gòu)成的深度學習列線圖，預測效能顯著優(yōu)于只包含臨床特征的臨床列線圖。近期，一項納入1 505例肝切術(shù)后HCC患者的多中心研究［59］，通過機器學習建立了術(shù)前和術(shù)后預測早期復發(fā)Nomogram模型，結(jié)果顯示納入AFP、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量、門靜脈腫瘤侵襲、MVI、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和病理分級的術(shù)后模型，相較于納入AFP、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量和門靜脈腫瘤侵襲的術(shù)前模型，具有更強的預測能力，并且比簡單的臨床分期模型更有效。筆者的研究［60］也證實了聯(lián)合AFP、APRI、動脈期環(huán)形增強、肝膽期瘤周低信號以及腫瘤信號強度可以高效預測肝切除術(shù)后早期復發(fā)風險，將患者分為不同等級風險人群，這有助于對相應人群實施差異化隨訪以及制定后續(xù)治療方案。由于目前尚未有研究對于增強MRI特征和臨床指標進行統(tǒng)一標準，因此大多模型難以進行外部驗證，讓模型更具有普適性和可重復驗證是后續(xù)研究的重中之重。

4總結(jié)和展望

早期復發(fā)率高是HCC肝切除術(shù)后的一大難題，也是患者預后不良的原因，無論是對早期復發(fā)的患者因素還是腫瘤因素的研究，都有助于優(yōu)化治療策略。對于高?；颊?，或許可以接受復發(fā)率較低的其他根治性治療或者聯(lián)合治療，加強術(shù)后監(jiān)測，以提高生存率，這也是今后研究所要努力的方向。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：魯葉負責撰寫論文；韓少山負責擬定寫作思路；劉青光指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-01-11；錄用日期：2024-03-20

本文編輯：朱晶

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