從“六郁”論代謝相關(guān)脂肪性肝病的理論與臨床實(shí)踐

摘要：代謝相關(guān)脂肪性肝病已成為全球第一大肝病，包括單純性脂肪變性，脂肪性肝炎，纖維化/肝硬化與肝癌，常與代謝綜合征相關(guān)。其病理復(fù)雜，國(guó)內(nèi)尚無(wú)新藥上市。既往中醫(yī)認(rèn)識(shí)或從食，或從痰濕，或從濕熱，或從肝郁脾虛等論治，但細(xì)致分析其疾病的病理過(guò)程與中醫(yī)“六郁”理論相吻合。本文簡(jiǎn)要介紹了六郁致病理論的源流、導(dǎo)致脂肪肝的“六郁”病變特點(diǎn)，辨治要點(diǎn)與臨床實(shí)踐等，以期通過(guò)對(duì)代謝相關(guān)脂肪肝中醫(yī)病機(jī)的深入認(rèn)識(shí)，促進(jìn)臨床治療進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；郁證；中醫(yī)病因和病機(jī)

基金項(xiàng)目：深圳市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃（ZDSYS20210623092000002）；廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2022B1515120034）；廣東省名中醫(yī)傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（粵中醫(yī)辦函〔2020〕1號(hào)）

Theoretical and clinical practice of metabolic associated fatty liver disease based on the theory of“six stagnationdiseases”

TONG Guangdong1，2，SUN Yuxin1，2.（1.The Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine，Shenzhen，Guangdong 230038；2.Department of Hepatology，Shenzhen Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine，Shenzhen，Guangdong 230038，China）

Corresponding author：TONG Guangdong，tgd755@163.com（ORCID：0000-0002-8577-574X）

Abstract：Metabolic associated fatty liver disease（MAFLD）has become the most common liver disease in the world，including simple hepatic steatosis，steatohepatitis，liver fibrosis/cirrhosis，and liver cancer，and it is often associated with metabolic syndrome.MAFLD has complex pathological manifestations，and there are still no new drugs on the market in China.In the past，traditional Chinese medicine often treated this disease from the perspective of food，phlegm-dampness，damp-heat，or liver depression and spleen deficiency，but a detailed analysis showed that the pathological process of the disease was consistent with the theory of“six stagnation diseases”in traditional Chinese medicine.This article briefly introduces the origin of the pathogenic theory of“six stagnation diseases”，the pathological features of the“six stagnation diseases”leading to fatty liver disease，the key points of syndrome differentiation and treatment，and clinical practice，so as to promote clinical treatment through an in-depth understanding of the traditional Chinese medicine pathogenesis of MAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Melancholia；Etiological Factors and Pathogenesis（TCM）

Research funding：Shenzhen Key Laboratory Program（ZDSYS20210623092000002）；Key Project of Basic and Applied Basic Research Foundation of Guangdong Province（2022B1515120034）；Project of Guangdong Province Traditional Chinese Medicine Inheritance Studio Construction（Project of Guaugdong Province TCM 2020.1）

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）已成為我國(guó)第一大慢性肝病，全球MAFLD普通成人患病率約25.2%［1］。2023年流行病學(xué)調(diào)查［2］結(jié)果顯示，我國(guó)普通成人瞬時(shí)彈性成像（TE）診斷的MAFLD患病率已達(dá)到44.39%，嚴(yán)重脂肪變性、晚期纖維化、肝硬化分別為10.57%、2.85%和0.87%。MAFLD主要與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、動(dòng)脈硬化性心血管疾病以及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)。

MAFLD可歸屬于中醫(yī)的“肝癖”范疇，是因嗜食肥甘厚味，勞逸失度，情志失調(diào)，他病傳變等，導(dǎo)致肝、脾、腎多臟功能失調(diào)，機(jī)體肥濁之氣過(guò)盛或痰濕瘀結(jié)于體內(nèi)，包括腹部與肝臟為主所引起的肥胖或脅肋不適等病證［3］。

MAFLD病變進(jìn)展涉及到單純性脂肪變，脂肪性肝炎，肝纖維化與肝硬化等，并與多種代謝疾病合并，因而病理機(jī)制復(fù)雜，這與中醫(yī)“六郁”的“食、氣、痰、濕、熱、血”相雜相兼致病的病機(jī)相吻合。其病變階段不同，“六郁”致病側(cè)重不同，本文重點(diǎn)討論MAFLD中醫(yī)“六郁”病機(jī)理論與臨床實(shí)踐。

1“六郁”致病理論的源流

“郁”有“積聚、阻滯”之意，其概念有廣義和狹義之分。廣義的“郁”指因機(jī)體臟腑功能失調(diào)，郁滯不暢的一類病理狀態(tài)；狹義的“郁”即郁病，是由情志怫郁導(dǎo)致氣機(jī)郁滯為主要病機(jī)的一類病證?！坝簟钡母拍罱?jīng)歷了五氣之郁、五臟之郁、氣血痰熱濕食六郁的演變過(guò)程。

“郁”之概念首先源于《內(nèi)經(jīng)》的五氣之郁，“言五行之化也，氣運(yùn)有乖和，則五郁之病生矣”。馬蒔在注解《內(nèi)經(jīng)》“五郁”時(shí)，根據(jù)五臟與五行的配屬關(guān)系將五氣之郁作為五臟之郁加以論述，并提出“木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之，然調(diào)其氣”的治法。張景岳《景岳全書(shū)·郁證》謂：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”，將五氣之郁稱之因病而郁，將情志所致的郁，則稱為因郁而病，首次把病機(jī)所致內(nèi)生之郁與病因情志所傷的郁結(jié)成病區(qū)分開(kāi)來(lái)。

金元醫(yī)家朱丹溪在繼承“五郁”的基礎(chǔ)上，提出了氣郁、血郁、痰郁、熱郁、濕郁、食郁之六郁。《丹溪心法》曰：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身之病，多生于郁”，并在臨床辨證施治過(guò)程中形成了相應(yīng)的體系。隨后戴思恭在《金匱鉤玄·六郁》中補(bǔ)充道“郁者，結(jié)聚而不得發(fā)越也，當(dāng)升者不得升，當(dāng)降者不得降，當(dāng)變化者不得變化也，此為傳化失常，六郁之病見(jiàn)矣”。故氣、食、濕、熱、痰、血皆“郁”之病機(jī)。

2“六郁”病因病機(jī)之辨

MAFLD與代謝綜合征相關(guān)，病變機(jī)理十分復(fù)雜，非單一的病機(jī)所致，符合中醫(yī)“六郁”致病的病機(jī)。六郁致病體現(xiàn)中醫(yī)對(duì)疾病復(fù)雜病機(jī)的認(rèn)識(shí)。分析這六郁，其中食、濕、火（熱）既是病因，又是病理；氣、血、火郁滯為病理過(guò)程，而痰、濕，甚血瘀當(dāng)為病理產(chǎn)理?？梢?jiàn)六郁綜合中醫(yī)病因、病理與病理產(chǎn)物等多個(gè)方面。在MAFLD病因病機(jī)的研究中，有學(xué)者認(rèn)為是食郁為主［4-7］，如趙元豫等［8］認(rèn)為以食郁為主導(dǎo)的“六郁”是MAFLD的發(fā)病基礎(chǔ)。過(guò)食損傷肝脾，肝脾功能失調(diào)，不能運(yùn)化過(guò)多攝入的飲食，則形成痰郁、痰濕等：活動(dòng)減少使氣血運(yùn)行緩慢，脈絡(luò)瘀滯，從而形成血瘀。這顯然把“食”病因與“食郁”病機(jī)混為一談?！笆秤簟本科洳C(jī)為脾胃氣滯所致。眾所周知，MAFLD與肥胖、過(guò)食肥甘厚膩有關(guān)，飲食過(guò)度是其主要的病因，一旦形成食郁證，如丹溪所說(shuō)：“食郁者，噯酸，腹飽不能食，人迎脈平和，氣口脈繁盛者是”，實(shí)際上是指食所致的“食郁”病證，而“食郁”在MAFLD的證型中并非關(guān)鍵，最關(guān)鍵的是氣郁，臟腑氣機(jī)不暢，過(guò)食證才易致“食郁”證，否則過(guò)食并不一定導(dǎo)致“食郁”。

3“六郁”致MFLD的特點(diǎn)

3.1氣郁為本，相兼為病在六郁之中，氣郁是關(guān)鍵?！端貑?wèn)·舉痛論》云：“百病生于氣也”，明代趙獻(xiàn)可在《醫(yī)貫·郁病論》中提出了六郁相因?yàn)椴〉挠^點(diǎn)，即“氣郁而濕滯，濕滯而成熱，熱郁而成痰，痰滯而血不行，血滯而食不化，此六者相因?yàn)椴≌咭病?。清代何?mèng)瑤在《醫(yī)碥》中評(píng)曰：“丹溪分六郁……大要以理氣為主，蓋氣滯則血亦滯，而飲食不行，痰濕停積，郁而成火，氣行則數(shù)者皆行，故所重在氣，不易之理也”。揭示丹溪六郁的基本病理以氣郁為關(guān)鍵，由氣郁而演變“六郁”，導(dǎo)致“六郁”相因相兼。換言之，六郁是相互聯(lián)系的，六郁是氣郁為首，一個(gè)連續(xù)的病理過(guò)程。

在六郁中，氣郁或肝氣郁當(dāng)統(tǒng)領(lǐng)諸郁，應(yīng)為MAFLD的首要病機(jī)。應(yīng)從廣義與狹義理解。廣義上，臟腑功能以氣為動(dòng)力，如心氣、腎氣、脾氣等，氣的活動(dòng)正常，則是生理；活動(dòng)異常，則為病理。若飲食失節(jié)，濕、火之邪等均可引起氣機(jī)郁滯，氣郁由是而成。食則傷脾，脾胃氣滯而濕痰內(nèi)阻，濕滯而化熱，成食熱郁；熱郁而煉液生痰，成痰郁；痰滯而血不行，成血郁；血滯而食不化，成食郁。狹義上，思慮過(guò)度，情志不疏，肝失疏泄，致肝氣郁結(jié)，氣郁由此而發(fā)。肝氣郁結(jié)，易致人飲食不節(jié)，過(guò)食肥甘厚味，或恣飲醇酒，損傷脾胃之氣，久之脾失健運(yùn)，飲食阻滯，難于消化轉(zhuǎn)輸，胃氣不降，或升降失調(diào)，致中焦氣機(jī)受阻之“食郁”，又反致肝郁，并進(jìn)一步演化成六郁。當(dāng)然，氣郁應(yīng)包括氣虛，《內(nèi)經(jīng)》有：“氣歸精，精歸化……化生精，氣生行……精化為氣”之論，意為先天稟賦不足，或久病體虛之人，氣血生化無(wú)源，易生氣虛之證，變可演變成六郁，臨床上可見(jiàn)部分NAFLD患者與先天稟賦，素體氣虛也存在十分密切的關(guān)系。

總之，本病六郁致病，首推氣郁。肝主一身氣機(jī)升降，又主情志，氣郁當(dāng)以肝郁為先。若疾病進(jìn)一步進(jìn)展，郁久化熱，灼傷津液則津液虧虛，久病及腎，可發(fā)為肝腎陰虛；若為脾腎虧虛，氣化不利，清陽(yáng)不升，濁陰不降，腎陽(yáng)溫煦功能失調(diào)，不能溫養(yǎng)全身，則為脾腎陽(yáng)虛等虛證。此外，肝郁克土也是臨床最常見(jiàn)的病機(jī)之一。

3.2痰濕郁為標(biāo)，貫穿始終《丹溪治法心要》亦有“肥白人多痰濕”之論，認(rèn)為肥胖多為痰濕一種外在表象?！堆C論》云：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化”，肝失疏泄，木不疏土，致脾失健運(yùn)，水谷精微不歸正化，脂濁痰濕內(nèi)生，反之又聚于肝，形成MAFLD，這是MAFLD的本與標(biāo)之間的關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為，MAFLD的主要病理產(chǎn)物是痰濕，體質(zhì)狀態(tài)多表現(xiàn)為黏滯重濁，多數(shù)患者出現(xiàn)肥胖或超重。其病位在肝，與脾、腎密切相關(guān)。痰濕內(nèi)阻可熱化，亦可寒化。熱化則肝膽濕熱，寒化則脾腎虛寒。痰濕化熱，濕結(jié)痰凝，熱耗津血導(dǎo)致肝腎陰虛。

3.3痰瘀為變，終成難治MAFLD的病情進(jìn)展往往從單純的肝脂肪變進(jìn)展至肝纖維化與肝硬化，是疾病發(fā)生質(zhì)的變化，是導(dǎo)致臨床不良結(jié)局的關(guān)鍵之變。MAFLD無(wú)論飲食、勞逸無(wú)度所致臟腑氣機(jī)功能失調(diào)，皆與肝郁氣滯有關(guān)，肝主情志，情志失調(diào)，反助氣郁，導(dǎo)致肝氣失疏，脾失健運(yùn)。人體內(nèi)水谷精微的運(yùn)化皆依賴于肝之疏泄、脾之運(yùn)化，肝脾功能受限，則水谷精微運(yùn)化失常，停于體內(nèi)而為痰濕；痰濕阻絡(luò)，久而化熱或化寒，氣血運(yùn)行不暢而成瘀，滯留于肝臟，瘀血阻絡(luò)，營(yíng)氣不榮于身?？傮w而言，痰濕內(nèi)生，痰濁與氣血瘀滯互結(jié)，反侮肝木，氣郁血瘀，可謂久病必瘀，痰瘀互結(jié)，為MAFLD之變，終成難治。

4“六郁”致MAFLD辨治要點(diǎn)［9-10］

根據(jù)《丹溪心法·六郁》記載：“氣郁者，胸脅痛，脈沉澀；濕郁者，周身走痛，或關(guān)節(jié)痛，遇寒則發(fā)，脈沉細(xì)；痰郁者，動(dòng)則喘，寸口脈沉滑；熱郁者，瞀悶，小便赤，脈沉數(shù)；血郁者四肢無(wú)力，能食便紅，脈沉；食郁者，噯酸，腹飽不能食，人迎脈平和，氣口脈繁盛者是?！?/p>

4.1氣郁為主型MAFLD癥見(jiàn)：胸脅痞滿、脹痛，常與情志有關(guān)，噯氣或嘆息，舌暗紅，苔薄，脈弦。

治法：香附、川芎、蒼術(shù)等（見(jiàn)《丹溪心法》）。

4.2濕郁為主型MAFLD癥見(jiàn)：右脅、脘腹脹滿，身重、困倦乏力，大便溏稀，口膩不渴，舌苔白膩，脈濡緩或沉滑。

治法：蒼術(shù)、白芷、川芎、茯苓等（見(jiàn)《丹溪心法》）。

4.3痰郁為主型MAFLD癥見(jiàn)：形盛體胖，痰涎壅盛，口干多黏涎，胸悶，憋喘氣急，或胸悶脹痛，苔白膩或白滑，脈沉滑。

治法：南星、瓜蔞、香附、海石等（見(jiàn)《丹溪心法》）。

4.4熱郁為主型MAFLD癥見(jiàn)：口苦口干，面色赤，目赤耳鳴，口穢，喜冷飲，尿黃，舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)或滑數(shù)。

治法：山梔、青黛、香附、蒼術(shù)、川芎等（見(jiàn)《丹溪心法》）。

4.5血郁為主型MAFLD癥見(jiàn)：脅下脹或隱痛，面色黯灰，脘悶食少，口干欲飲，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，舌苔薄，脈弦細(xì)或澀。

治法：桃仁、紅花、青黛、川芎、香附等首選（見(jiàn)《丹溪心法》）。

4.6食郁為主型MAFLD癥見(jiàn)：胸腹痞滿，吞酸嘔惡，飲食不化，或大便黏滯不爽或腐臭，舌苔厚膩，脈洪滑。

治法：蒼術(shù)、香附、山楂、神曲、針砂等，可根據(jù)季節(jié)用藥，春，加芎；夏，加苦參；秋冬，加吳茱萸，或越鞠丸（蒼術(shù)、香附、撫芎、神曲、梔子）（見(jiàn)《丹溪心法》）。

5“六郁”論治MAFLD的實(shí)踐

5.1 MAFLD的臨證實(shí)踐在中醫(yī)藥治療NAFLD中，現(xiàn)代臨床醫(yī)家采用不同方法進(jìn)行臨床實(shí)踐。

采用分期辨證有：輕者以肝郁脾虛及濕熱蘊(yùn)結(jié)證多見(jiàn)，治以逍遙散、三仁湯合茵陳五苓散為主方；中者以濕濁內(nèi)停、脾腎虧虛為主，用胃苓湯及四君子湯合金匱腎氣丸加減；重者因其病機(jī)關(guān)鍵在于痰瘀互阻，治療以疏通氣機(jī)、化痰活血祛瘀為法，采用膈下逐瘀湯合二陳湯加減，體現(xiàn)了在脂肪肝病機(jī)演變中的辨病與辨證相結(jié)合，根據(jù)病情進(jìn)展而靈活選取治療方法［11-13］。

以核心病機(jī)“痰”論治MAFLD：認(rèn)為脾為后天之本，為氣血生化之源，脾不散精是導(dǎo)致MAFLD患者各臟腑功能失調(diào)，痰濕瘀產(chǎn)生的根本原因，以健脾益氣、除濕化痰為法，以皂術(shù)苓甘湯治之。辨證采用清熱痰、燥濕痰、散風(fēng)痰，或開(kāi)郁痰、消食痰等祛痰化濁之法，在治療中格外注重對(duì)痰濕的化解［14］。

以六郁致病學(xué)說(shuō)為基本病因病機(jī)的MAFLD治療：氣郁為主的脂肪肝患者，治療應(yīng)疏肝理氣為主，方用柴胡疏肝散、逍遙散加減；食郁為主者，用保和丸，蒼沙丸加減以消食化滯，調(diào)中散郁；痰郁者，采用導(dǎo)痰湯、二陳湯以祛痰散結(jié)；濕郁者，方選胃苓湯祛濕化濁；熱（火）郁者，方用龍膽瀉肝湯、茵陳五苓散、三仁湯等加減以清郁熱；血郁者，以膈下逐瘀湯加減以活血化瘀、祛痰散結(jié)［15-16］。

另外，針對(duì)MAFLD往往與郁證息息相關(guān)這一重要聯(lián)系，重視郁證氣血郁滯在脂肪肝發(fā)病中的重要作用，其治療通常采用疏肝解郁、理氣化痰活血等方法為主，輔以精神調(diào)攝、行為引導(dǎo)、針灸、按摩等，同時(shí)需重視調(diào)攝飲食、調(diào)和情志、適度運(yùn)動(dòng)等在疾病預(yù)防及治療調(diào)護(hù)中的重要作用。

5.2疏肝消脂方治療脂肪肝的實(shí)踐疏肝消脂方為臨床治療MAFLD的經(jīng)驗(yàn)效方，已使用二十余年。本方依據(jù)“六郁”病機(jī)原則組方。以病因?yàn)槎酁檫^(guò)食肥甘厚味導(dǎo)致臟腑氣滯，或情志不暢，導(dǎo)致氣郁或肝郁，脾失健運(yùn)，清濁不化而濕熱內(nèi)生，濕熱之邪阻滯經(jīng)絡(luò)，氣郁則血瘀等為切入口。依據(jù)本病氣郁為本，肝郁為先，食味為因，肝郁脾失健運(yùn)，所致痰濕內(nèi)阻，蘊(yùn)而化熱，解釋了MAFLD以“食、氣、痰、濕、熱、血”六郁為核心病機(jī)演變過(guò)程。本病病位在肝，由于肝氣不舒，而致脾失健運(yùn)為本，而濕、熱、瘀互結(jié)病理過(guò)程與產(chǎn)物為標(biāo)，因此治療本病的關(guān)鍵在于疏肝理氣、清熱祛濕、活血化瘀，結(jié)合嶺南長(zhǎng)期炎熱潮濕的氣候特點(diǎn)及居民生活工作方式致病特點(diǎn)，創(chuàng)立疏肝消脂方，由柴胡、白芍、枳實(shí)、甘草、茵陳、梔子、澤瀉、茯苓、熟大黃、桃仁、澤蘭、山楂、決明子、海浮石、荷葉等組成。

總覽全方，以經(jīng)方“四逆散”柴胡、白芍、枳實(shí)、甘草四味，合“茵陳蒿湯”茵陳、梔子、熟大黃三味為主組成。全方以柴胡、茵陳為主藥，配以炒白藥、梔子、澤瀉、茯苓、荷葉為臣藥，健脾祛濕，兼顧利水之功，使?jié)駸嶂疂嵝暗靡宰孕”愣?。桃仁、澤蘭、熟大黃、海浮石具有活血化瘀、利濕化積之功，其中桃仁活血祛瘀且潤(rùn)腸通便，亦能使?jié)駸釢嵝皬拇蟊阆?；熟大黃素有將軍之稱，既可逐瘀通經(jīng)，又可瀉熱通腑，合桃仁療效更甚，澤蘭具有通經(jīng)散結(jié)而不傷正的特點(diǎn)，海浮石則善去痰瘀，共為佐藥。決明子、山楂為使藥，可清肝化食消脂、化痰散結(jié)。

本團(tuán)隊(duì)前期通過(guò)采用TE技術(shù)對(duì)疏肝消脂方的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，40例MAFLD患者經(jīng)過(guò)24周的治療，39例患者的受控衰減參數(shù)與肝硬度值明顯降低［17］，證明疏肝消脂方可有效治療MAFLD。通過(guò)進(jìn)一步基礎(chǔ)研究，對(duì)干預(yù)前后的高糖高脂的蛋氨酸-膽堿缺乏飲食的代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型進(jìn)行蛋白組學(xué)分析，以及從分子水平驗(yàn)證了疏肝消脂方有效治療MASH深層機(jī)制［18-20］。其治療MASH的機(jī)理為修復(fù)線粒體的損傷，調(diào)節(jié)炎癥與細(xì)胞凋亡等［21-22］。

6小結(jié)

MAFLD與代謝綜合征相關(guān)，與飲食、情志關(guān)系密切，也涉及體質(zhì)遺傳，病理機(jī)制與病理過(guò)程復(fù)雜且漫長(zhǎng)，難以通過(guò)單一靶點(diǎn)機(jī)制解釋，但與中醫(yī)的六郁致病理論相一致。六郁即”氣、血、濕、痰、熱、食”6種病理狀態(tài)，六郁相兼為病，共同促進(jìn)疾病進(jìn)展，終致不良結(jié)局。疏肝消脂方即根據(jù)六郁理論設(shè)計(jì)的組方，全方具有疏肝調(diào)脾，清熱化濁，活血化瘀之功，在臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究中均顯示出對(duì)MAFLD具有良好效用。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：童光東負(fù)責(zé)擬定文章思路，修改并最終定稿；孫嶼昕負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，參與論文修改。

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收稿日期：2024-06-08；錄用日期：2024-08-01

本文編輯：王瑩

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