口腔種植修復(fù)患者血清CTHRC1、CX3CL1水平與預(yù)后的相關(guān)性研究

摘要：目的 探究口腔種植修復(fù)術(shù)患者血清膠原三螺旋重復(fù)蛋白-1（CTHRC1）、C-X3-C趨化因子配體1（CX3CL1）水平及其與預(yù)后的相關(guān)性。方法 選擇接受口腔種植修復(fù)術(shù)的患者247例為種植修復(fù)組，另擇同期健康體檢者247例為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）分別測定2組術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1個月血清CTHRC1、CX3CL1水平。根據(jù)患者術(shù)后6個月時X線檢查結(jié)果分為預(yù)后不良組（28例）和預(yù)后良好組（219例），比較患者術(shù)后1個月C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、CTHRC1和CX3CL1。采用多因素Cox回歸分析口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良的影響因素。結(jié)果 與對照組相比，種植修復(fù)組術(shù)前1周時血清CTHRC1、CX3CL1水平無明顯變化（P＞0.05），術(shù)后1周及術(shù)后1個月時血清CTHRC1、CX3CL1水平升高（P＜0.05）。種植修復(fù)組患者術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1個月血清CTHRC1、CX3CL1水平呈先升高后降低，術(shù)后1周時達(dá)到最高，分別為（426.85±73.52）μg/L和（142.41±15.26）ng/L?？谇环N植修復(fù)患者術(shù)后1個月CTHRC1與CX3CL1呈正相關(guān)（r=0.436，P＜0.001）。預(yù)后不良組患者CRP、IL-6、CTHRC1和CX3CL1水平高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，CTHRC1和CX3CL1水平升高是口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。結(jié)論 口腔種植修復(fù)術(shù)預(yù)后不良患者血清CTHRC1和CX3CL1水平升高，兩者均為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

關(guān)鍵詞：預(yù)后；口腔種植修復(fù)術(shù)；膠原三螺旋重復(fù)蛋白-1；C-X3-C趨化因子配體1

中圖分類號：R783 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240714

Study on the correlation between serum CTHRC1 and CX3CL1 levels and

prognosis in patients with oral implant restorations

LU Jun1， LI Yu2， HUANG Xiaoyan3

1 Department of Stomatology， West Coast Branch of Qingdao University Affiliated Hospital， Qingdao 266003， China;

2 Department of Stomatology， 3 Dermatology Clinic， Shinan Branch of Qingdao University Affiliated Hospital

Abstract： Objective To investigate seserum levels of collagen triple helix repeat containing protein-1 （CTHRC1） and C-X3-C motif chemokine ligand 1 （CX3CL1） and their correlation with prognosis in patients undergoing oral implant restorations. Methods A total of 247 patients underwent oral implant restorations were selected as the implant restoration group， and 247 healthy subjects who underwent medical checkups during the same period were selected as the control group. Serum CTHRC1 and CX3CL1 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） at 1 week preoperatively， 1 week postoperatively and 1 month postoperatively in the 2 groups. According to the X-ray examination results of the patients at 6 month after surgery， patients were separated into the poor prognosis group （28 cases） and the good prognosis group （219 cases）. C-reactive protein （CRP）， interleukin 6 （IL-6）， CTHRC1 and CX3CL1 levels were compared in patients at 1 month postoperatively. Multifactor COX regression was applied to analyze factors influencing poor prognosis of implants. Results Compared with the control group， there were no significant changes in serum CTHRC1 and CX3CL1 levels in the implant restoration group at 1 week preoperatively （P＞0.05）， and serum CTHRC1 and CX3CL1 levels were elevated at 1 week postoperatively and at 1 month postoperatively （P＜0.05）. The serum levels of CTHRC1 and CX3CL1 showed a trend of first increasing and then decreasing one week before surgery， one week after surgery and one month after surgery in the implant repair group. One week after surgery reached the highest （426.85±73.52） μg/L and （142.41±15.26 ） ng/L， respectively. There was a positive correlation between CTHRC1 and CX3CL1 in patients with oral implant restoration （r=0.436， P＜0.001）. The inflammatory factors CRP， IL-6， CTHRC1 and CX3CL1 were obviously higher in the poor prognosis group than those in the good prognosis group （P＜0.05）. Multifactor COX regression analysis showed that both CTHRC1 and CX3CL1 were independent influencing factors for poor implant prognosis in patients underwent oral implant restorations （P＜0.05）. Conclusion Serum CTHRC1 and CX3CL1 levels are upregulated in patients with poor prognosis for oral implant restorations， and both are independent influencing factors on patient prognosis.

Key words： prognosis; oral implant repair surgery; collagen triple helix repeat containing protein-1; C-X3-C motif chemokine ligand 1

口腔種植修復(fù)術(shù)是用于恢復(fù)缺失牙齒、改善口腔功能的常見治療方法，相較傳統(tǒng)的義齒修復(fù)方法，其具有更好的穩(wěn)固性和外觀，被稱為“第三副牙齒”［1-2］。但口腔種植修復(fù)體需經(jīng)常維護(hù)，部分患者由于吸煙、全身系統(tǒng)性疾病、日?？谇蛔o(hù)理不佳和治療等因素，易發(fā)生種植體周圍炎而導(dǎo)致預(yù)后不良［3-4］。據(jù)報道，炎癥和骨吸收為種植體周圍炎的主要特征，但目前尚無較好的檢測方法［5］。因此，探索新型生物標(biāo)志物對改善患者預(yù)后具有重要意義。膠原三螺旋重復(fù)蛋白-1（collagen triple helix repeat containing protein-1，CTHRC1）是一種與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖相關(guān)的分子［6］。研究表明，CTHRC1在結(jié)締組織重塑過程中發(fā)揮著促細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖的作用［7］。因此，推測CTHRC1可能參與了口腔修復(fù)患者種植體周圍組織的修復(fù)和重塑過程，從而影響患者的預(yù)后。C-X3-C趨化因子配體1（C-X3-C motif chemokine ligand 1，CX3CL1）是一種趨化因子，參與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)［8］。研究發(fā)現(xiàn)，CX3CL1水平升高與慢性阻塞性肺病患者的全身炎癥、氣道阻塞相關(guān)［9］。但目前尚缺乏關(guān)于血清中CX3CL1水平與口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后相關(guān)性的研究。因此，本研究探究口腔種植修復(fù)術(shù)患者血清CTHRC1和CX3CL1水平變化，旨在為口腔種植修復(fù)術(shù)的預(yù)后評估提供新的線索，從而改善種植修復(fù)術(shù)的成功率和患者的口腔健康狀況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年12月—2022年12月在我院接受口腔種植修復(fù)術(shù)的患者247例為種植修復(fù)組，其中男123例，女124例，平均年齡（38.94±7.47）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65歲。（2）單顆口腔種植修復(fù)。（3）30 d內(nèi)未使用抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能障礙。（2）合并骨質(zhì)疏松癥。（3）合并牙周炎性疾病。（4）合并種植體周圍病變。（5）術(shù)后1個月內(nèi)出現(xiàn)種植體破裂、松動、脫落等不良癥狀。另擇同期健康體檢者247例為對照組，其中男118例，女129例，平均年齡（39.13±7.52）歲。2組性別構(gòu)成（χ2=0.203）、年齡（t=0.276）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，且本研究已獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)（審批號：170928）。

1.2 方法

1.2.1 血液樣本采集與保存 種植修復(fù)組患者于術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1個月清晨空腹，對照組健康體檢者于體檢當(dāng)日，抽取5 mL肘部靜脈血，冰箱冷藏室靜置30 min，" " " " " " " "3 000 r/min離心20 min，EP管存放上清液，-80 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 臨床資料收集及常見生化指標(biāo)測定 收集受試者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等一般資料。取患者術(shù)后1個月血液樣本，BK400全自動生化分析儀（濟(jì)南博航生物技術(shù)有限公司）測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.2.3 血清CTHRC1、CX3CL1和白細(xì)胞介素（IL）-6水平測定 于-80 ℃冰箱中取適量血清樣本，解凍，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）分別測定術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1個月血清CTHRC1、CX3CL1以及術(shù)后1個月血清IL-6水平，ELISA試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，按照試劑盒說明書進(jìn)行梯度標(biāo)準(zhǔn)品配制，利用酶標(biāo)儀（型號：Multiskan FC，美國Thermo公司）測定不同濃度標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度值，建立吸光度值與濃度工作曲線，計算血清CTHRC1、CX3CL1、IL-6水平。

1.2.4 隨訪 從術(shù)后第1天開始，以電話和門診復(fù)查形式對患者預(yù)后情況進(jìn)行為期6個月的隨訪，每月1次，截至2023年6月30日。采用X-MindTM DC口腔X射線機(jī)（法國ACTEON GROUP公司）對患者進(jìn)行X線檢查，以發(fā)生畸形，種植體破裂、松動、脫落、感染及疼痛、麻木、感覺異常等癥狀為預(yù)后不良［10］，根據(jù)患者預(yù)后情況分為預(yù)后不良組（28例）和預(yù)后良好組（219例）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[[x] ±s]）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，種植修復(fù)組不同時點(diǎn)比較采用單因素重復(fù)測量資料的方差分析；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；口腔種植修復(fù)術(shù)預(yù)后不良患者血清CTHRC1、CX3CL1水平相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析；多因素Cox回歸分析口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 種植修復(fù)組與對照組CTHRC1、CX3CL1水平比較 與對照組相比，種植修復(fù)組術(shù)前1周時血清CTHRC1、CX3CL1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后1周及術(shù)后1個月時血清CTHRC1、CX3CL1水平升高（P＜0.05）。種植修復(fù)組術(shù)后1周血清CTHRC1、CX3CL1水平較術(shù)前升高，術(shù)后1個月較術(shù)后1周降低（P＜0.05），見表1。種植修復(fù)患者術(shù)后1個月CTHRC1與CX3CL1呈正相關(guān)（r=0.436，P＜0.001）。

2.2 不同預(yù)后組患者術(shù)后1個月臨床資料 預(yù)后不良組炎性因子CRP、IL-6高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。2組患者年齡、性別、抗生素服用情況、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 不同預(yù)后組患者術(shù)后1個月CTHRC1、CX3CL1水平比較 預(yù)后不良組患者CTHRC1、CX3CL1水平高于預(yù)后良好組（P＜0.05），見表3。

2.4 口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良的影響因素分析 以口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后情況（預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0）為因變量，以CRP、IL-6、CTHRC1和CX3CL1為自變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，CTHRC1和CX3CL1水平升高是口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），見表4。

3 討論

隨著生活質(zhì)量的提高，人們對口腔問題的關(guān)注度也逐漸提升，口腔種植修復(fù)術(shù)隨之成為一種常見的口腔修復(fù)方法［11］，其可以恢復(fù)松動、破損、缺失的牙齒，提高口腔功能和美觀。然而，口腔種植修復(fù)術(shù)的效果受到多種因素的影響，其中患者術(shù)后預(yù)后不良是目前該領(lǐng)域的問題之一［12］。因此，研究口腔種植修復(fù)術(shù)的預(yù)后因素對改善患者的預(yù)后具有重要意義。術(shù)后牙槽骨會經(jīng)歷一個吸收和改建的過程，術(shù)后1個月是牙槽骨吸收的高峰期，因此本研究選擇術(shù)前1周、術(shù)后1周及術(shù)后1個月比較指標(biāo)變化。

血清檢測是一種常用的臨床檢測方法，具有無創(chuàng)、便捷和樣本易獲取等優(yōu)點(diǎn)，因此被廣泛應(yīng)用于生物標(biāo)志物研究和預(yù)后診斷［13］。CTHRC1是一種與膠原蛋白有關(guān)的分子，主要在球囊損傷血管的外膜成纖維細(xì)胞和新生內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞表達(dá)，可促進(jìn)損傷后的細(xì)胞遷移［14］。另外，研究顯示CTHRC1參與周圍神經(jīng)系統(tǒng)的新陳代謝調(diào)節(jié)、動脈重塑、骨形成和組織修復(fù)，且可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血中的表達(dá)水平顯著升高［15-16］。且CTHRC1可促進(jìn)皮膚傷口愈合和成纖維細(xì)胞增殖，并促進(jìn)傷口愈合過程中的免疫調(diào)節(jié)、傷口收縮、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和血管生成［17］。本研究結(jié)果顯示，種植修復(fù)組患者術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1個月血清CTHRC1水平先升高后降低，其水平在術(shù)后1周時達(dá)到最高，這一結(jié)果與Duan等［17］研究結(jié)果一致，提示CTHRC1可能參與種植修復(fù)術(shù)后組織修復(fù)和再生，術(shù)后1周患者炎癥反應(yīng)最為強(qiáng)烈，因此血清水平明顯升高，隨著術(shù)后恢復(fù)時間的延長，CTHRC1水平降低，但其水平仍高于術(shù)前1周，可能是因為部分預(yù)后不良患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)尚未得到緩解。本研究中預(yù)后不良組患者CTHRC1水平顯著高于預(yù)后良好組，與上述推測結(jié)果一致，說明CTHRC1水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，提示CTHRC1發(fā)揮促進(jìn)組織修復(fù)和再生作用，患者預(yù)后良好時，其水平會逐漸下降到正常水平，而持續(xù)的高水平CTHRC1會影響患者免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)而釋放促炎細(xì)胞因子，影響患者預(yù)后。且本研究進(jìn)一步通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，CTHRC1是口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，再次說明CTHRC1水平與口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后密切相關(guān)，其有望成為預(yù)測口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。

CX3CL1是一種炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，廣泛存在于各種組織和細(xì)胞類型中。其可以通過與其受體CX3CR1相互作用參與細(xì)胞的黏附、遷移和活化等生物學(xué)過程［18］。研究顯示CX3CL1受到多種刺激和信號的調(diào)節(jié)，參與免疫和炎癥反應(yīng)，并通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能影響炎癥反應(yīng)的程度和持續(xù)時間［19-20］。Mikolajczyk等［21］研究顯示，在炎癥和組織損傷過程中CX3CL1表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)白細(xì)胞的遷移和炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生。另有研究顯示，鈦種植牙患者CX3CL1水平升高，長期CX3CL1水平升高可能會導(dǎo)致慢性炎癥，進(jìn)而影響患者預(yù)后［22］。本研究結(jié)果顯示，種植修復(fù)組患者術(shù)前1周、術(shù)后1周、術(shù)后1個月血清CX3CL1水平先升高后降低，其水平在術(shù)后1周時達(dá)到最高，且術(shù)后1周及術(shù)后1個月時種植修復(fù)組CX3CL1水平顯著高于對照組，這一結(jié)果與Merino等［22］的結(jié)果基本一致，提示CX3CL1可能在組織修復(fù)和再生中發(fā)揮重要作用，但術(shù)后1個月血清CX3CL1水平也高于術(shù)前1周，可能是部分預(yù)后不良患者血清水平持續(xù)升高而導(dǎo)致的。本研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患者CX3CL1水平顯著高于預(yù)后良好組，提示高水平CX3CL1可能預(yù)示著口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良，推測持續(xù)高水平CX3CL1可能會通過影響患者免疫細(xì)胞的功能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響患者預(yù)后。本研究進(jìn)一步通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，CX3CL1是口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，再次說明CX3CL1水平可能影響口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后，其有望成為預(yù)測口腔種植修復(fù)術(shù)患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。另外，本研究結(jié)果顯示，口腔種植修復(fù)術(shù)預(yù)后不良患者炎性因子CRP和IL-6水平顯著高于預(yù)后良好者，這與既往研究［23］結(jié)果一致，且患者術(shù)后1個月CTHRC1與CX3CL1呈正相關(guān)，提示炎癥反應(yīng)對患者預(yù)后具有重要影響，推測在口腔種植修復(fù)術(shù)中，CTHRC1和CX3CL1可能互相作用并參與種植體周圍組織的炎癥反應(yīng)過程，進(jìn)而影響種植體的生物學(xué)穩(wěn)定性和患者預(yù)后。

綜上所述，口腔種植修復(fù)術(shù)預(yù)后不良患者的血清CTHRC1和CX3CL1水平升高，兩者均為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。后續(xù)研究將對患者進(jìn)行長期隨訪，探究兩者在預(yù)后中的長期效應(yīng)及具體作用機(jī)制。

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（2024-06-05收稿 2024-07-23修回）

（本文編輯 陳麗潔）