卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇對局部晚期食管癌患者的臨床療效

摘要：目的 探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療局部晚期食管癌患者的臨床療效及安全性。方法 將98例局部晚期食管癌患者隨機分為研究組和對照組，每組49例。對照組給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，研究組給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療。治療后評估總體療效，計算疾病控制率；分別于治療前、后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清腫瘤標(biāo)志物［高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCCA）］、程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1水平，采用免疫組織化學(xué)法檢測食管癌組織的微血管密度（MVD）及PD-1、PD-L1蛋白表達，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞百分比。對患者進行隨訪，記錄不良反應(yīng)及生存情況。結(jié)果 研究組疾病控制率高于對照組（P＜0.05）。治療前，2組患者各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者HMGB1水平、SCCA水平、MVD、血清PD-1水平、腫瘤組織PD-1高表達率均降低，血清PD-L1水平、PD-L1高表達率、CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞百分比均升高（P＜0.05），且除MVD組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余指標(biāo)研究組均較對照組變化顯著（P＜0.05）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究組無進展生存率高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療局部晚期食管癌有助于控制病灶進展，抑制血管生成，且安全性較好。

關(guān)鍵詞：食管腫瘤；微血管密度；白蛋白結(jié)合型紫杉醇；卡瑞利珠單抗

中圖分類號：R735.1 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240622

Clinical efficacy of carrellizumab combined with albumin-bound paclitaxel in patients with locally advanced esophageal cancer

ZHANG Dingqian， GAO Kefeng， XIONG Luyao， BAI Xue， NIE Dengke

Department of Thoracic Surgery， the First Affiliated Hospital of Henan University， Kaifeng 475000， China

Abstract： Objective To explore the clinical effect and safety of carrellizumab combined with albumin-bound paclitaxel on the treatment of patients with locally advanced esophageal cancer. Methods Ninety-eight patients with locally advanced esophageal cancer were randomly divided into the study group and the reference group， with 49 cases in each group. The reference group was treated with albumin-bound paclitaxel， while the study group was treated with camrelizumab+albumin-bound paclitaxel. After treatment， the overall efficacy was evaluated， and the disease control rate was calculated. Serum tumor markers [high mobility group protein B1 （HMGB1）， squamous cell carcinoma associated antigen （SCCA）]， PD-1 and PD-L1 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） before and after treatment. Immunohistochemistry was used to detect the microvascular density （MVD） and the expression levels of PD-1 and PD-L1 in esophageal carcinoma tissue. The percentages of CD3＋， CD4＋and CD8＋cells were detected by flow cytometry. Patients were followed up and adverse reactions and survival were recorded. Results The disease control rate was higher in the study group than that of the control group （P＜0.05）. There were no significant differences in all indexes between the groups before treatment （P＞0.05）. After treatment， HMGB1 level， SCCA level， MVD， serum PD-1 level and tumor tissue high expression rate of PD-1 were all decreased in the two groups， while serum PD-L1 level， PD-L1 high expression rate and percentages of CD3＋， CD4＋ and CD8＋cells were all increased （P＜0.05）. Except there was no significant difference in MVD between groups， the other indexes were significantly changed in the study group compared with the control group （P＜0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P＞0.05）. The progression-free survival rate was higher in the study group than that of the control group （P＜0.05）. Conclusion Carrellizumab combined with albumin-bound paclitaxel in the treatment of locally advanced esophageal cancer can help control lesion progression and inhibit angiogenesis， with good safety.

Key words： esophageal neoplasms; microvascular density; albumin-bound paclitaxel; camrelizumab

食管癌是具有高侵襲性的胃腸道惡性腫瘤之一，患者就醫(yī)時多處于中晚期，僅手術(shù)治療效果不佳［1］?；熡兄谔岣呔植客砥谑彻馨┑纳媛剩?］。臨床研究表明，與傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可更有效地進入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。但單純化療的不良反應(yīng)較大，療效及預(yù)后較差［4］。研究表明，免疫治療聯(lián)合化療治療局部晚期食管癌效果較好［5］。卡瑞利珠單抗是一種靶向程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）的檢查點抑制劑。與單獨化療相比，一線卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可以更好地控制晚期食管癌進展及提高患者長期生存率［6］。另外，血管生成在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，而腫瘤微血管密度（microvascular density，MVD）可以評估腫瘤血管的生成狀況，是評估食管癌患者預(yù)后的重要指標(biāo)［7］。盡管既往研究已經(jīng)證實了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療方案的可行性和安全性［8］，但其對局部晚期食管癌患者的療效和血管生成的作用尚未確定。因此，本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案對局部晚期食管癌患者療效和腫瘤MVD的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2020年9月—2023年9月在我院胸外科接受治療的局部晚期食管癌患者98例，其中男50例，女48例；平均年齡（59.90±5.57）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.22±1.33）kg/m2；病理分型：鱗癌68例，腺癌30例；腫瘤分期：Ⅲ期64例，Ⅳ期34例；平均腫瘤直徑（8.32±1.59）cm；腫瘤位置：頸段21例，上段26例，中段30例，下段21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合Ⅲ期或ⅣA期的局部晚期食管癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（2）近1個月未接受過化療和相關(guān)藥物治療；（3）年齡≥18歲；（4）無化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤直徑＞5 cm；（2）嚴(yán)重骨髓、心、肝、腎功能異常；（3）食管穿孔患者（如存在或可能存在氣管食管瘺），癥狀明顯，腫瘤多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）對本研究藥物過敏；（5）嚴(yán)重心血管疾??；（6）嚴(yán)重急性感染，化膿性、慢性感染或傷口愈合時間延長者；（7）精神障礙。采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，各49例。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：202007005），患者均自愿接受化療并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）對照組。每個療程的第1、8、15天使用20 mL 0.9%生理鹽水稀釋白蛋白結(jié)合型紫杉醇（100 mg，國藥準(zhǔn)字H20203443，湖南科倫制藥有限公司），然后靜脈滴注30 min，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的劑量設(shè)定為200 mg/mL；3周為1個療程，共2個療程。（2）研究組。接受2個療程的術(shù)前卡瑞珠單抗（200 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字S20190027，蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇。每個療程第1天接受卡瑞利珠單抗，200 mg/次；每個療程第1、8、15天接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇，每次200 mg/mL；3周為1個療程。

若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或貧血的情況，可將白蛋白結(jié)合型紫杉醇和卡瑞利珠單抗的劑量減至180 mg/m2。若發(fā)生3度感覺神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良事件，應(yīng)中斷或延遲治療，待神經(jīng)毒性恢復(fù)至2度以下可繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 總體療效 參考世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)［10］進行評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD），計算疾病控制率（DCR）。DCR=完全緩解率＋部分緩解率＋疾病穩(wěn)定率。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前、后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）水平。HMGB1試劑盒（貨號BY-R16199）、SCCA試劑盒（貨號BY-yx1259）購自上海白益生物科技有限公司。

1.3.3 腫瘤MVD 采用免疫組織化學(xué)法檢測食管癌組織的MVD。分別于治療前、后取活檢標(biāo)本，立即保存于液氮中。用4%甲醛固定組織標(biāo)本，進行石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，切片脫蠟水化后，用PBS清洗3次，3 min/次，并經(jīng)過微波抗原修復(fù)后封閉10 min，PBS清洗后用山羊血清封閉40 min，加入CD34單克隆抗體4 ℃孵育過夜后，加入Envision peroxidase 37 ℃反應(yīng)30 min，PBS清洗后加入0.05%DBA顯色1 min，用蘇木素復(fù)染5 min，最后用中性樹膠封片。MVD計數(shù)方法：先在100倍放大倍率下找到血管密度最大的3個視野，然后以400倍放大倍率對每個選定區(qū)域中的微血管進行計數(shù)。每個與相鄰微血管、腫瘤細(xì)胞或其他結(jié)締組織元件明顯分離的免疫陽性結(jié)構(gòu)（內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞簇）都被視為微血管，具有可見肌肉層的血管不被歸類為微血管。

1.3.4 PD-1及其配體PD-L1 （1）血清PD-1、PD-L1水平。分別于治療前、后采用ELISA檢測血清PD-1、PD-L1水平，PD-1試劑盒（貨號mlsw_E13769）購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，PD-L1試劑盒（貨號BY-R16869）購自上海白益生物科技有限公司。（2）PD-1、PD-L1蛋白表達。分別于治療前、后采用免疫組織化學(xué)法檢測PD-1、PD-L1蛋白表達，取活檢標(biāo)本進行石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，脫蠟水化后，用PBS清洗3次，3 min/次，并經(jīng)過微波抗原修復(fù)后封閉10 min，PBS清洗后用山羊血清封閉40 min，加入兔抗人PD-1、PD-L1單克隆抗體4 ℃孵育過夜后，加入羊抗兔辣根過氧化物酶標(biāo)記的IgG二抗反應(yīng)30 min，PBS清洗后加入0.05%DBA顯色1 min，用蘇木素復(fù)染5 min，最后用中性樹膠封片。顯微鏡下觀察陽性細(xì)胞數(shù)，采用二級計分法評估免疫組化結(jié)果［11］。評估PD-1、PD-L1染色強度（無著色為0分、淡黃色為1分、棕黃色為2分、棕褐色為3分）及陽性細(xì)胞數(shù)百分比（陽性細(xì)胞率＜2%為0分、2%～10%為1分、＞10%～50%為2分、＞50%為3分），二者乘積＞3分為高表達。

1.3.5 免疫功能指標(biāo) 分別于治療前、后采用美國貝克曼庫爾特CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞百分比。采集患者空腹靜脈血5 mL，用PBS稀釋后，使用密度梯度離心法分離外周血單個核細(xì)胞，用PBS沖洗2遍后以" " " " 3 000 r/min離心5 min，棄上清液，然后再離心管內(nèi)加入100 μL PBS重懸細(xì)胞，向?qū)?yīng)離心管內(nèi)加入3 μL CD3＋、CD4＋、CD8＋單克隆抗體，用錫箔紙包裹離心管后置于4 ℃冰箱，避光孵育30 min；孵育結(jié)束后，各管內(nèi)加入3 mL PBS緩沖液，以3 000 r/min離心5 min，棄上清液，再向各管內(nèi)加入250 μL PBS重懸細(xì)胞，細(xì)胞沉淀加入500 μL PBS重懸后上流式細(xì)胞儀檢測。

1.3.6 隨訪 記錄患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱、肝功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療結(jié)束后采用定期復(fù)查、電話、郵件等方式對患者進行隨訪，隨訪終點為患者死亡或2024年5月31日，每月隨訪1次，記錄隨訪期內(nèi)患者生存情況，其中有10例患者失訪。無進展生存期為患者從接受治療開始至觀察到疾病進展或任何原因死亡之間的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以[[x] ±s]表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制以無進展生存期為終點的生存曲線，行l(wèi)og-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者總體療效比較 研究組DCR高于對照組（χ2=4.780，P＜0.05），見表2。

2.2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平和MVD比" " "較 治療前，2組患者HMGB1、SCCA水平和MVD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者HMGB1、SCCA水平和MVD均降低，且研究組HMGB1、SCCA水平低于對照組（P＜0.05）；研究組與對照組MVD比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 2組患者血清及腫瘤組織PD-1、PD-L1表達比較 治療前，2組患者血清PD-1、PD-L1水平及腫瘤組織PD-1、PD-L1高表達率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清PD-1水平及腫瘤組織PD-1高表達率降低，且研究組低于對照組（P＜0.05）；2組血清PD-L1水平及PD-L1高表達率升高，且研究組高于對照組（P＜0.05）。見表4、5。

2.4 2組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞百分比均升高，且研究組高于對照組（P＜0.05）。見表6。

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較 研究組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.195，P＞0.05），見表7。

2.6 2組患者生存情況 截至2024年5月31日，對照組43例、研究組45例獲得隨訪。研究組無進展生存率為57.14%，中位生存期為28個月；對照組無進展生存率為40.82%，中位生存期為21個月。研究組無進展生存率高于對照組（χ2=19.589，P＜0.05），見圖1。

3 討論

單純手術(shù)治療局部晚期食管癌通常伴隨著高復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，這使得其治療策略從單純局部區(qū)域治療轉(zhuǎn)向多模式方案［12］。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇的新一代制劑，與白蛋白結(jié)合，是紫杉醇的無溶劑形式。與紫杉醇相比，它能夠在更短的輸注時間內(nèi)提供更高的劑量，且無需術(shù)前使用皮質(zhì)類固醇和抗組胺等藥物；此外，其可增強紫杉醇在內(nèi)皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運，并將更多的紫杉醇輸送到腫瘤細(xì)胞中［13］。

與化療相比，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的生存率更高，被推薦作為食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［14］。對于可手術(shù)的局部晚期食管癌患者，采用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的新輔助治療策略已顯示出積極的治療效果。臨床研究表明，使用PD-1抑制劑的新輔助治療聯(lián)合化療可實現(xiàn)16.7%～45.0%的DCR［15］。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組DCR和無進展生存率均更高，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示在白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療中加入卡瑞利珠可改善臨床療效，且患者對治療的耐受性良好。一項有關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療中晚期食管癌的臨床研究也證明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為術(shù)前輔助治療能夠提高患者的DCR，且不良反應(yīng)較輕［16］。因此，新輔助PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療局部晚期食管癌具有良好的臨床預(yù)后。

越來越多的證據(jù)表明，血管生成在惡性腫瘤增殖、侵襲和遷移過程中起著關(guān)鍵作用［17］。異常血管為癌細(xì)胞的擴散提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，還可能成為腫瘤遷移的渠道。MVD是量化腫瘤血管生成的常用指標(biāo)之一［18］。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者MVD均較治療前降低，但2組間無明顯差異，提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇可抑制局部晚期食管癌血管生成，而加用卡瑞利珠單抗并未增加血管生成的抑制效果，可能是由于卡瑞利珠單抗并非針對抗血管生成的專用藥物。此外，腫瘤微血管的存在會阻礙CD8+ T細(xì)胞向腫瘤部位的輸送，并抑制其細(xì)胞毒性，而且血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動因素血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）會干擾樹突狀細(xì)胞的成熟，從而抑制T細(xì)胞啟動，并導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能耗竭［19］。化療藥物可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，上調(diào)抗原提呈能力，促進損傷相關(guān)分子模式的釋放來增強腫瘤微環(huán)境的免疫原性，從而加強腫瘤特異性T細(xì)胞的反應(yīng)。同時，化療藥物還可以通過靶向免疫抑制細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞）來減輕腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)［20］?？ㄈ鹄閱慰故且环NPD-1抗體，通過與PD-1的靶向結(jié)合阻斷其與惡性腫瘤細(xì)胞表面表達的PD-L1之間的相互作用，在解除機體免疫抑制作用的同時，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［21］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者CD3＋、CD4＋、CD8＋細(xì)胞百分比均高于對照組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇在改善局部晚期食管癌患者免疫功能方面效果顯著。分析其原因為，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，使得癌癥對免疫療法更敏感；同時，卡瑞利珠單抗通過阻斷PD-L1/PD-1之間的相互作用，促進腫瘤浸潤T細(xì)胞的再激活，從而改善患者的免疫功能。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后研究組血清PD-L1水平及腫瘤組織PD-L1高表達率高于對照組，血清PD-1水平及腫瘤組織PD-1高表達率低于對照組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇更有助于控制疾病進展，可能是由于卡瑞利珠單抗可有效增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤和PD-L1的表達，還能通過促進腫瘤抗原呈遞來激活T細(xì)胞，進而重塑腫瘤免疫微環(huán)境并使其對免疫治療更加敏感，最終減緩惡性腫瘤進程。

HMGB1是在缺氧條件下表達上調(diào)的蛋白質(zhì)，而缺氧與氧化應(yīng)激及增強癌癥相關(guān)血管生成有關(guān)。腫瘤細(xì)胞可以將HMGB1釋放至腫瘤微環(huán)境中，與Toll樣受體2（TLR-2）、TLR-4、TLR-9及晚期糖基化終產(chǎn)物受體等結(jié)合，促進腫瘤細(xì)胞的存活、增殖和血管生成［22］。SCCA是一種由鱗狀上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生的特異性抗原，與腫瘤生長和免疫逃逸有關(guān)［23］。本研究結(jié)果顯示，2組患者血清HMGB1、SCCA水平均降低，且研究組低于對照組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇有助于控制腫瘤惡性進展。推測其機制可能是，白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有抗腫瘤血管生成的作用，且其聯(lián)合卡瑞利珠單抗增強了機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，從而導(dǎo)致血清HMGB1、SCCA水平降低。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案治療局部晚期食管癌患者有助于控制病灶進展，抑制血管生成，且安全性較好。但本研究樣本量較小，結(jié)果可能存在一定偏倚，后續(xù)有待擴大樣本量進一步研究驗證。

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（2024-05-22收稿 2024-07-31修回）

（本文編輯 陳麗潔）