熊果酸-法尼基焦磷酸合酶交聯(lián)納米粒對子宮頸癌HeLa細胞凋亡的影響及機制研究

【摘要】 目的：探究熊果酸-法尼基焦磷酸合酶交聯(lián)納米粒（FPP@UA NPs）對HeLa細胞凋亡的影響及機制研究。方法：在2022年1月—2023年12月展開FPP@UA NPs對子宮頸癌HeLa細胞活性的探究，收集HeLa細胞株并制備納米粒子UA NPs及FPP@UA NPs，將其分為對照組及FPP@UA NPs納米粒載體4 μmol/L、8 μmol/L、16 μmol/L組。采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀檢測HeLa細胞對FPP@UA NPs的吸收量，采用流式細胞儀檢測HeLa細胞凋亡情況，采用細胞計數(shù)試劑盒-8（CCK-8）檢測HeLa細胞增殖情況，采用克隆形成法測定FPP@UA NPs對HeLa細胞存活的影響。結(jié)果：8 μmol/L組HeLa細胞中納米粒子數(shù)量高于4 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；

16 μmol/L組HeLa細胞中納米粒子數(shù)量高于8 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。與對照組比較，4 μmol/L組的HeLa細胞凋亡率升高、增殖率降低、克隆數(shù)量減少，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；與4 μmol/L組比較，8 μmol/L組HeLa細胞凋亡率升高、增殖率降低、克隆數(shù)量減少，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；與8 μmol /L組比較，16 μmol/L組HeLa細胞凋亡率升高、增殖率降低、克隆數(shù)量減少，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。結(jié)論：FPP@UA NPs可能對促進子宮頸癌細胞的凋亡，抑制其克隆和增殖具有一定意義。

【關(guān)鍵詞】 子宮頸癌 FPP@UA NPs 細胞凋亡 影響機制

Effect of Ursolic Acid-farnesyl Pyrophosphate Synthase Crosslinked Nanoparticles on Apoptosis of Cervical Cancer HeLa Cells and Its Mechanism/YOU Yanqiu， DIAO Zhihong， CAO Buqing， XIE Longkuan， MA Zhenli， TANG Fangmei， LI Fujun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -157

[Abstract] Objective： Effect of ursolic acid-farnesyl pyrophosphate synthase crosslinked nanoparticles （FPP@UA NPs） on apoptosis of HeLa cells and its mechanism. Method： From January 2022 to December 2023， the study on FPP@UA NPs activity of HeLa cells in cervical cancer were carried out. HeLa cell lines were collected and nanoparticles UA NPs and FPP@UA NPs were prepared， and divided into control group and FPP@UA NPs nanoparticle carrier groups of 4 μmol/L， 8 μmol/L and 16 μmol/L. Inductively coupled plasma emission spectrometer was used to detect the uptake of FPP@UA NPs by HeLa cells， the apoptosis of HeLa cells was detected by flow cytometry， and the proliferation of HeLa cells was detected by cell counting kit 8 （CCK-8）. The effect of FPP@UA NPs on HeLa cell survival was determined by clonal formation method. Result： The number of nanoparticles in HeLa cells in 8 μmol/L group was higher than that in 4 μmol/L group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The number of nanoparticles in HeLa cells in 16 μmol/L group was higher than that in 8 μmol/L group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Compared with control group， HeLa cell apoptosis rate increased， proliferation rate decreased and number of clones decreased in 4 μmol/L group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Compared with 4 μmol/L group， the apoptosis rate increased， proliferation rate decreased and number of clones decreased in HeLa cells in 8 μmol/L group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Compared with the 8 μmol/L group， the apoptosis rate was increased， the proliferation rate was decreased， and the number of clones was decreased in HeLa cells in the 16 μmol/L group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： FPP@UA NPs may have certain significance in promoting the apoptosis of cervical cancer cells and inhibiting their cloning and proliferation.

[Key words] Cervical cancer FPP@UA NPs Cell apoptosis Impact mechanism

First-author's address： Laboratory Department， Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.036

全球范圍內(nèi)子宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1-2]。由于其早期癥狀較隱匿因而容易被忽視并導致晚期診斷較多，因此，也是造成死亡率較高的癌癥類型之一[3]。而發(fā)展中國家的子宮頸癌發(fā)病率和死亡率較高，這主要歸因于資源匱乏、醫(yī)療條件差等原因?qū)е碌娜巳轭^瘤病毒（HPV）感染篩查和疫苗接種覆蓋率低下[4-5]。子宮頸癌產(chǎn)生的主要原因是HPV感染，其中高危型HPV（如HPV16和HPV18）感染最為常見[6-7]。其他可能的風險因素還包括長期使用口服避孕藥、有多個性伴侶、早期性行為及免疫系統(tǒng)受損等。而HeLa細胞作為一種人類子宮頸癌細胞系可無限制地進行增殖，其細胞倍增時間較短，約為24 h，這使得它成了研究細胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化等過程的重要模型[8-9]。熊果酸-法尼基焦磷酸合酶交聯(lián)納米粒（FPP@UA NPs）為一種納米顆粒，由法尼基焦磷酸合酶（FPP）修飾的腫瘤特異性抗體組成。其中，F(xiàn)PP是一種生物活性化合物，它在細胞內(nèi)可參與脂類代謝和信號傳導等重要過程[10]。熊果酸（UA）則是一種天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗腫瘤和抗菌等作用[11]。它們被設(shè)計用于靶向腫瘤細胞并在細胞內(nèi)發(fā)揮治療效果。而FPP@UA NPs的干預機制可能涉及靶向調(diào)節(jié)、內(nèi)吞作用、釋放機制、效應步驟等，但現(xiàn)階段臨床上對于FPP@UA NPs在相關(guān)癌癥領(lǐng)域及對癌細胞的影響研究相對較少，基于此，本文于2022年1月—2023年12月展開FPP@UA NPs對子宮頸癌HeLa細胞活性的探究，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

子宮頸癌HeLa細胞株由武漢普諾賽生命科技有限公司提供；納米粒凍干粉（本實驗室自制）；培養(yǎng)基（上海圻明生物科技有限公司，貨號MDA-MB-468）；胎牛血清（賽默飛世爾科技，貨號10099141）；胰蛋白酶消化液（上海愛必信生物科技有限公司，貨號abs47048223）；細胞凋亡檢測試劑盒（北京普利萊基因技術(shù)有限公司，貨號C0003-20 C0004-50）；潔凈工作臺（武漢益普生物科技有限公司，貨號OptiClean 1300）；氧化碳恒溫培養(yǎng)箱（上海帝博思生物科技有限公司，貨號PY-16）；倒置顯微鏡（上海儀景通光學科技有限公司，型號IX3-ICSI/IMSI）；酶標儀（上海聯(lián)邁生物工程有限公司，貨號Multiskan FC）；低速臺式離心機（上海賽弗生物科技有限公司，貨號L-530A）；流式細胞儀（上海賽百慷儀器科技有限公司，貨號SR 300）；DMEM細胞培養(yǎng)基（上海一基實業(yè)有限公司，貨號YIJ100141）；0.4%臺盼藍（上海翌圣生物科技股份有限公司，貨號40207ES20）；CO2培養(yǎng)箱（上海博奧思生物技術(shù)有限公司，貨號B6011040）；數(shù)顯加熱磁力攪拌器（上海科爾帕默儀器有限公司，型號04807-62）；激光粒度分析儀（珠海真理光學儀器有限公司，型號LT2200），全自動細胞計數(shù)器（上海然哲儀器設(shè)備有限公司，貨號RZ-Cr）。

1.2 納米粒制備

制備UA NPs：取10 mL去離子水攪拌均與后添加1 mmol/L氯金酸溶液5 mL，加熱至溶80 ℃時添加混合液（0.1 mol/L硼氫化鈉0.5 mL+1 mmol/L檸檬酸鈉5 mL）混勻取得合成的UA NPs。制備FPP修飾的UA NPs：取50 mmol/L脂肪酸甲酯磺酸鹽

7 mL和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽7 mg、N-羥基琥珀酰亞胺10.5 mg，充分混勻，加0.01 mol/L 3-巰基丙酸3 mL，混勻靜置30 min，加氨基-聚乙二醇-氨基（NH2-PEG-NH）90 mg，混勻后加120 mL的UA NPs繼續(xù)搖勻，完成后將溶液密封放于無菌水中，72 h后收集FPP@UA NPs。

1.3 HeLa細胞培養(yǎng)及分組

將HeLa細胞以2×104個/mL接種并培養(yǎng)24 h，于倒置顯微鏡下觀察生長情況。取對數(shù)生長期的細胞經(jīng)胰酶并離心后使用培養(yǎng)基稀釋，細胞計數(shù)完成后以1×104個/mL接種于96孔板，加入FPP@UA NPs，制備為100 μmol/L的溶液，培養(yǎng)基稀釋濃度后將其分為對照組、FPP@UA NPs納米粒載體組，F(xiàn)PP@UA NPs納米粒載體組分別設(shè)濃度為4、8、16 μmol/L，每濃度設(shè)6個復孔，對照組以同體積空白培養(yǎng)基處理。

1.4 檢測方法

1.4.1 HeLa細胞對FPP@UA NPs的吸收量 HeLa細胞經(jīng)磷酸鹽緩沖液（PBS）清洗，胰酶消化，吹打為細胞懸液，將細胞懸液以1 mL/孔接種于六孔板培養(yǎng)。待細胞鋪滿孔底80%后，分別以含F(xiàn)PP@UA NPs濃度為4、8、16 μmol/L的培養(yǎng)基培養(yǎng)，每組設(shè)3個復孔。24 h后棄培養(yǎng)基并洗滌，胰酶消化后加3 mL培養(yǎng)基吹打為細胞懸液，與0.4%臺盼藍染液（1︰1）混勻，在計數(shù)板中用全自動細胞計數(shù)器測每孔細胞的濃度。離心收集細胞，依照文獻[12]檢測細胞對FPP@UA NPs的吸收情況。

1.4.2 流式細胞儀檢測HeLa細胞凋亡 取對數(shù)生長的HeLa細胞，經(jīng)胰酶消化，PBS重懸后每孔分別加入5 μL的AnnexinV-FITC及碘化丙啶（PI），避光孵育30 min，采用流式細胞儀檢測細胞凋亡水平。

1.4.3 HeLa細胞增殖檢測 將HeLa細胞向96孔板最外側(cè)孔內(nèi)添加PBS，加入藥物后，放入培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)，分別在24、48、72 h后終止培養(yǎng)，每孔加入20 μL細胞計數(shù)試劑盒-8（CCK-8）試液并培養(yǎng)，在酶標儀450 nm波長下測定吸光值。根據(jù)測定的吸光值并計算增殖。

1.4.4 Transwell檢測HeLa細胞克隆形成情況 取對數(shù)生長期的HeLa細胞，接種于6孔板中，在37℃ 5% CO環(huán)境中培養(yǎng)，觀察細胞形態(tài)，培養(yǎng)皿中有克隆產(chǎn)生時采用4%多聚甲醛固并以0.1%結(jié)晶紫進行染色，顯微鏡下觀察細胞克隆數(shù)目。

1.5 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同濃度FPP@UA NPs在HeLa細胞中的吸收量對比

16 μmol/L組HeLa細胞中納米粒子量為（4.75±0.25）×104，高于4 μmol/L組、8 μmol/L組的（1.50±0.10）×104、（2.34±0.19）×104，差異均有統(tǒng)計學意義（LSD-t=38.170、24.270，Plt;0.05）；且8 μmol/L組HeLa細胞中納米粒子量高于4 μmol/L組，差異有統(tǒng)計學意義（LSD-t=12.370，Plt;0.05）。

2.2 不同濃度FPP@UA NPs對HeLa細胞增殖的影響

培養(yǎng)24、48、72 h后，16 μmol/L組HeLa細胞增殖率均低于對照組、4 μmol/L組、8 μmol/L組，且8 μmol/L組HeLa細胞增殖率低于對照組、4 μmol/L組；4 μmol/L組HeLa細胞增殖率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 不同濃度FPP@UA NPs對HeLa細胞凋亡、克隆的影響

流式細胞儀檢測HeLa細胞在不同濃度FPP@UA NPs中的凋亡情況見圖1；HeLa細胞克隆形成情況見圖2。16 μmol/L組HeLa細胞凋亡率高于對照組、4 μmol/L組、8 μmol/L組，8 μmol/L組HeLa細胞凋亡率高于對照組、4 μmol/L組，4 μmol/L組HeLa細胞凋亡率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；16 μmol/L組HeLa細胞克隆數(shù)量低于對照組、4 μmol/L組、8 μmol/L組，且8 μmol/L組HeLa細胞克隆量低于對照組、4 μmol/L組，4 μmol/L組HeLa細胞克隆量低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表2。

3 討論

子宮頸癌作為一種惡性腫瘤，起源于宮頸上皮細胞的異常增殖[13-14]。而納米顆粒不僅可以通過控制釋放速率來延長藥物的作用時間使其效果更持久，還可以通過調(diào)整其大小、表面修飾或靶向遞送系統(tǒng)實現(xiàn)對特定細胞或組織的靶向遞送，進而提高治療相關(guān)并減少副作用[15-16]。

FPP@UA NPs納米顆粒是將FPP和UA封裝到納米顆粒中的一種技術(shù)。這種納米顆粒具有一定的穩(wěn)定性、控釋性、靶向性、組合效應等特點。FPP@UA NPs納米顆?？梢詫⑺蝗苄缘乃幬镛D(zhuǎn)化為水溶性的納米顆粒，提高藥物的溶解度和生物利用度。這對那些溶解度有限的抗癌藥物來說尤為重要，可一定程度上增加其在體內(nèi)的吸收和分布。文中結(jié)果顯示，與未進行干預的對照組相比，加入FPP@UA NPs干預的HeLa細胞中粒子活性顯著升高，其中，16 μmol/L組HeLa細胞中納米粒子數(shù)量升高的最為明顯。分析原因可能為，F(xiàn)PP@UA NPs納米顆粒在過程中可通過表面修飾或控制釋放機制實現(xiàn)了對癌細胞的靶向性，而通過選擇適當?shù)谋砻嫘揎椢锘蜻\載系統(tǒng)使納米顆粒更容易富集在癌細胞附近，并提高了其對癌細胞的吸收。同時，由于納米顆粒的濃度可以影響其對癌細胞的吸收和滲透能力，而較高濃度的納米顆?？赡芫哂懈蟮谋砻娣e和更好的穿透性，因而可能更容易被癌細胞所攝取[17-18]。由此分析高劑量的FPP@UA NPs納米顆?？赡芫哂懈叩陌┘毎章?。反之，癌細胞的生理狀態(tài)和表達的受體類型也可能會影響FPP@UA NPs納米顆粒對其的吸收作用。而FPP@UA NPs納米顆粒被癌細胞攝取的途徑可能包括內(nèi)吞作用（如細胞胞吞作用和細胞內(nèi)液相內(nèi)吞作用）和特定受體介導的吸收。分析原因可能為，部分癌細胞常具有特定的受體或過表達某種受體，而這些受體則可與靶向修飾的納米顆粒結(jié)合，且納米顆粒表面的修飾和組分通過進一步影響其在細胞內(nèi)的攝取途徑從而影響其吸收效果增加其吸收率。

由于FPP@UA NPs納米顆粒中的UA成分具有抗腫瘤活性，可通過多種機制抑制腫瘤細胞的生長和增殖。且有研究表明，UA可以抑制腫瘤細胞的增殖、誘導細胞凋亡及抑制血管生成并對抑制腫瘤發(fā)展具有積極意義[19]。文中結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比加入LFPP@UA NPs后的HeLa細胞凋亡率均有所升高，其中以16 μmol/L組的HeLa細胞增殖、克隆數(shù)量降低和凋亡升高得更為顯著。分析原因可能為，F(xiàn)PP與UA的組合在過程中可能通過產(chǎn)生協(xié)同效應阻礙了癌細胞的活性，而納米顆粒則能在此基礎(chǔ)上持續(xù)保護FPP和UA免受外界環(huán)境的影響，進一步提高其穩(wěn)定性和生物利用度。由此分析，F(xiàn)PP@UA NPs可能伴隨具有腫瘤特異性抗體并可選擇性的與癌細胞上表達的特定抗原進行結(jié)合以實現(xiàn)精確靶向。且一旦與腫瘤細胞表面的抗原結(jié)合，F(xiàn)PP@UA NPs會通過內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)部，而在細胞內(nèi)部FPP@UA NPs會被癌細胞的溶酶體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解從而釋放出FPP。且當FPP被釋放后，可能被細胞內(nèi)的特定酶活化成為熒光素酶進一步發(fā)揮熒光成像，且激活的熒光素酶也可能在細胞內(nèi)產(chǎn)生高能量的光并通過氧化反應引發(fā)細胞損傷，如氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等，最終發(fā)揮了促癌細胞凋亡和抑制其增殖、克隆的作用。同時，F(xiàn)PP@UA NPs納米顆粒還可以作為一種藥物遞送系統(tǒng)通過將其他抗癌藥物載入納米顆粒，并利用其靶向性和控釋性質(zhì)將藥物精確地輸送到腫瘤組織，這樣不僅可能提高抗癌藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度進而增強其治療效果，還可能減少對健康組織的毒副作用。

綜上所述，F(xiàn)PP@UA NPs可能對于抑制HeLa細胞的增殖、克隆及促進其凋亡均有一定積極意義，并可能在FPP@UA NPs納米顆粒在藥物傳遞和治療領(lǐng)域可能具有一定的應用潛力。而通過合理設(shè)計和優(yōu)化納米顆粒的性質(zhì)可能對提高藥物的穩(wěn)定性、生物利用度和治療效果、促進藥物研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化均具有一定的積極意義。然而，過程可能會受納米顆粒的性質(zhì)、藥物的配比、靶向遞送系統(tǒng)等因素影響。因此，在相關(guān)癌癥的治療上還需進一步的研究和實驗驗證。

參考文獻

[1]裴波，呂鵬，賴琳，等.同步放化療后多西他賽聯(lián)合洛鉑治療局部晚期宮頸癌的療效[J].華南國防醫(yī)學雜志，2021，35（12）：920-922.

[2] ALFARO K， MAZA M ， CREMER M，et al.Removing global barriers to cervical cancer prevention and moving towards elimination[J].Nat Rev Cancer，2021，21（10）：607-608.

[3] ALBERTON D ， SALCEDO M ， ZEN R P ，et al.Conservative treatment of stage ia1 cervical carcinoma without lymphovascular space invasion： a 20-year retrospective study in brazil[J].Rev Bras Ginecol Obstet，2023，45（4）：201-206.

[4] NASIOUDIS D ， LATIF N A ， GIUNTOLI R L ，et al.Role of adjuvant radiation therapy after radical hysterectomy in patients with stage IB cervical carcinoma and intermediate risk factors[J].Int J Gynecol Cancer，2021，31（6）：829-834.

[5] LI F，ZHU W P.LINC00460 promotes angiogenesis by enhancing NF-κB-mediated VEGFA expression in cervical cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2023，671：146-152.

[6]林彤彤，王新宇.人乳頭瘤病毒基因分型檢測在宮頸癌篩查中的應用進展[J].腫瘤學雜志，2021，27（1）：27-30.

[7] GOROSTIDI M.Correspondence on \"Oncologic outcomes of surgical para-aortic lymph node staging in patients with advanced cervical carcinoma undergoing chemoradiation\" by Nasioudis et al[J].Int J Gynecol Cancer，2022，32（10）：1351.

[8] SI C，OU Y，MA D，et al.Cytotoxic effect of the essential oils from Erigeron Canadensis L. on human cervical cancer HeLa cells in vitro[J/OL].Chem Biodivers，2022，19（9）：e202200436[2024-04-18].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36005296/.DOI： 10.1002/cbdv.202200436.

[9] ZHANG Y，PAN D，YANG H，et al.Effects of arsenic trioxide combined with platinum drugs in treatment of cervical cancer： a protocol for systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J/OL].Medicine （Baltimore），2020，99（45）：e22950[2024-04-18].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33157935/.DOI：10.1097/MD.0000000000022950.

[10] HUA C，LIPING L，SISI F，et al.Zinc oxide nanoparticles synthesized from Aspergillus terreus induces oxidative stress-mediated apoptosis through modulating apoptotic proteins in human cervical cancer HeLa cells[J].J Pharm Pharmacol，2021，73（2）：221-232.

[11] ZHANG L，ALIMU G，DU Z，et al.Functionalized magnetic nanoparticles for nir-induced photothermal therapy of potential application in cervical cancer[J].ACS Omega，2023，8（24）：21793-21801.

[12] GU Y J，CHENG J P，LIN C C，et al.Nuclear penetrtion of surface functionlized gold nanoparticles[J].Toxicology and Applied Pharmcology，2009，237（2）：198-204.

[13] CHEN Y D，CAI F Y，MAO Y Z，et al.The anti-neoplastic activities of aloperine in HeLa cervical cancer cells are associated with inhibition of the IL-6-JAK1-STAT3 feedback loop[J].Chin J Nat Med，2021，19（11）：815-824.

[14] YAO Z L，XU X J，HUANG Y H，et al.Daidzin inhibits growth and induces apoptosis through the JAK2/STAT3 in human cervical cancer HeLa cells[J].Saudi J Biol Sci，2021，28（12）：7077-7081.

[15] LAKSHMI B A，REDDY A S，SANGUBOTLA R，et al.

Ruthenium （Ⅱ）-curcumin liposome nanoparticles： synthesis， characterization， and their effects against cervical cancer[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2021，204（1）：111773.

[16] LV J W，HOU K，DING D F，et al.Gold nanowire chiral ultrathin films with ultrastrong and broadband optical activity[J].Angewandte Chemie，2017，129（18）：5137-5142.

[17] DUMOGA S，RAI Y，BHATT A N，et al.Correction to \"block copolymer based nanoparticles for theranostic intervention of cervical cancer： synthesis，pharmacokinetics，and in vitro/in vivo evaluation in Hela xenograft models\"[J].ACS Appl Mater Interfaces，2021，13（45）：54620.

[18] AL-NUAIRI A G，MOSA K A，MOHAMMAD M G，et al.

Biosynthesis，characterization，and evaluation of the cytotoxic effects of biologically synthesized silver nanoparticles from cyperus conglomeratus root extracts on breast cancer cell line MCF-7[J].Biol Trace Elem Res，2020，194（2）：560-569.

[19] LI Q W，ZHU M，LI Y，et al.Estrone-targeted pegylated liposomal nanoparticles for cisplatin （DDP） delivery in cervical cancer[J].Eur J Pharm Sci，2022，174：106187.

（收稿日期：2024-05-09） （本文編輯：馬嬌）