MLR、NHR在心血管疾病中的研究進展

【摘要】 心血管疾病已在全世界范圍內(nèi)成為危害人類生命健康的主要原因之一，具有發(fā)病率、致殘率、死亡率、復發(fā)率高及并發(fā)癥多等特點。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在心血管疾病的發(fā)展中起著重要作用。單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、中性粒細胞與高密度脂蛋白比值（NHR）是近幾年新發(fā)現(xiàn)的新型炎癥指標，它們與心血管疾病關系密切。本文闡述了MLR、NHR與冠心病和心力衰竭的關系，MLR與急性心肌炎、心房顫動的關系及NHR與老年退行性心臟瓣膜病的關系，為心血管疾病的預防和治療提供新的思路和方法。本文就MLR、NHR在心血管疾病中的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 單核細胞與淋巴細胞比值 中性粒細胞與高密度脂蛋白比值 心血管疾病

Research Progress of MLR and NHR in Cardiovascular Diseases/LUO Sheng， WEI Xiaojuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -170

[Abstract] Cardiovascular disease has become one of the main reasons endangering human life and health worldwide， with the characteristics of high incidence rate， high disability rate， high mortality， high recurrence rate and many complications. In recent years， studies have found that inflammatory factors play an important role in the development of cardiovascular diseases. The monocyte to lymphocyte ratio （MLR） and neutrophil to high-density lipoprotein ratio （NHR） are newly discovered inflammatory markers in recent years， which are closely related to cardiovascular disease. This article elaborates on the relationship between MLR， NHR and coronary heart disease and heart failure， the relationship between MLR and acute myocarditis， atrial fibrillation， and the relationship between NHR and degenerative heart valve disease in the elderly， providing new ideas and methods for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. This article reviews the research progress of MLR and NHR in cardiovascular diseases.

[Key words] Monocyte to lymphocyte ratio Neutrophil to high-density lipoprotein ratio Cardiovascular disease

First-author's address： Graduate School of Qinghai University， Xining 810000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.039

近10年來，隨著人口老齡化現(xiàn)象突出，隨之而來的心血管疾病患病人數(shù)不斷增加，心血管疾病目前已構(gòu)成威脅人類生命健康的主要疾病之一，所以防治心血管疾病的發(fā)生是醫(yī)學發(fā)展的重大任務之一。其中在心血管疾病的發(fā)病機制中，炎癥反應和氧化應激占據(jù)主導地位，因此炎癥標志物和心血管疾病之間的關系得到了廣泛關注。單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）、中性粒細胞與高密度脂蛋白比值（NHR）作為簡便而容易獲取的新型炎癥標志物，能夠更加方便、快速地對疾病的診斷和預后做出評估。本文主要是對MLR、NHR在心血管疾病中的相關研究做出綜述，為心血管疾病日后的診療做出新的方向。

1 MLR與心血管疾病

早期，在腫瘤領域如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌等當中，MLR被證明可以用于對癌癥患者的預后進行評估，近年來，在心血管領域其應用價值也受到了肯定。單核細胞在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中已經(jīng)被闡述清楚[1]。許多心血管疾病的病理基礎是動脈粥樣硬化，其特征是脂質(zhì)代謝異常和單核細胞浸潤。在疾病的開始和進展中，單核細胞及其巨噬細胞起著重要作用。炎癥因子促使單核細胞由內(nèi)皮轉(zhuǎn)移到血管的內(nèi)膜，并分化成巨噬細胞攝吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞，泡沫細胞是導致動脈粥樣硬化斑塊形成的一種重要的細胞。單核細胞類別不同所表達的功能也不同[2]，根據(jù)單核細胞表面標記物CD14和CD16，單核細胞可被分為三個亞群。首先，CD14++CD16-亞型（經(jīng)典型）為主要的單核細胞群，其作用主要是吞噬碎片和傳染性病原體。CD14++CD16+亞型（中間型），其作用是促進炎癥反應和吞噬作用。CD14+CD16++亞型（非經(jīng)典型），其作用是參與血管的免疫監(jiān)測[3]。在促進動脈硬化的形成方面，中間型單核細胞具有重要的作用。此外淋巴細胞的各個亞群介導促炎反應來參與心血管疾病的發(fā)生[4]，因此，MLR與心血管疾病之間有一定的聯(lián)系。

1.1 MLR與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–AD）

隨著對CAD機制的研究加深，炎癥參與了動脈粥樣硬化的全過程，通過相關炎癥細胞的調(diào)節(jié)，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，最終的結(jié)局是斑塊破裂和急性冠脈事件的發(fā)生。MLR作為一種廣泛應用于癌癥、結(jié)核病和自身免疫性疾病預后的炎癥指標，其對冠心病的預后也具有一定的相關性。Song等[5]分析經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后CAD患者MLR與長期預后之間的相關性，分析同期的PCI術后CAD患者共3 461例，根據(jù)MLR的臨界值，將他們分為兩組（低MLR組lt;0.34和高MLR組≥0.34）。經(jīng)過多變量COX回歸分析顯示：與低MLR組相比，高MLR組全因死亡率（ACM）和心臟死亡率（CM）顯著升高。在接受PCI的CAD患者中，還發(fā)現(xiàn)高MLR與主要不良心血管和腦血管事件（MACCE）高度相關。MLR是接受PCI的CAD患者發(fā)生ACM、CM和MACCE的獨立預測因子。劉逸翔等[6]收集2 728例疑診CAD患者，按照冠狀動脈造影術（CAG）結(jié)果將其分為CAD組

（1 884例）與非CAD組（844例）。結(jié)果顯示：MLR診斷CAD的曲線下面積（AUC）為0.621[95%CI（0.598，0.644）]當MLR臨界值取0.27時，其診斷CAD效能最高。MLR升高為CAD獨立危險因素（Plt;0.05）。CAD組較非CAD組MLR水平升高，且MLR與CAD患者冠狀動脈病變嚴重程度（Gensini評分）呈正相關。柳強等[7]將入院有臨床癥狀行PCI的203例患者作為研究對象，并且將161例確診CAD的患者按照Gensini評分分為三組（輕度病變組、中度病變組及重度病變組）；并且在確診的這些患者中，按照MLR三分位數(shù)將其分為三組。通過統(tǒng)計學研究結(jié)果顯示MLR數(shù)值的高低與CAD患者冠脈血管狹窄程度是呈正相關（r=0.281，Plt;0.01）。綜上所述，MLR不僅能預測患者冠脈疾病的死亡風險，還可以作為判斷冠脈血管狹窄程度的獨立預測因子，并且可作為冠心病患者手術后遠期預后的一個非常重要的指標，為冠心病患者的預防和治療提供新的方向。

1.2 MLR與心力衰竭（HF）

HF與全身性炎癥是兩個相互聯(lián)系、不斷發(fā)展、共存、相互影響的過程[8]。炎癥是冠脈疾病和隨之導致心衰的共同機制。婁增國等[9]研究中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）和MLR對老年CAD患者合并HF的預測價值。納入老年CAD患者160例分為兩組（A組合并HF組80例和B組無合并HF組80例），通過統(tǒng)計學方法得出結(jié)論：與B組比較，A組血尿酸、NLR、MLR和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）升高，而淋巴細胞計數(shù)和左心室射血分數(shù)降低（Plt;0.05）。NLR、MLR是老年CAD患者合并HF的危險因素（Plt;0.05）。NLR、MLR單獨或聯(lián)合檢測均可用來預測老年CAD患者合并HF（Plt;0.05），Gijsberts等[10]為探究MLR與心衰患者生物標志物的相關性，通過收集1 754例有明顯的臨床癥狀并行冠狀動脈造影手術的CAD患者，經(jīng)過統(tǒng)計學分析結(jié)果顯示MLR與NT-proBNP水平有關，MLR的值升高與CAD病情變重、射血分數(shù)下降、NT-proBNP水平上升明顯相關（Plt;0.001），通過平均1.3年的走訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MLR為2.1[95%CI（1.1，4.1），P=0.039]時，能夠明顯并獨立的預測心衰住院情況的發(fā)生。當在院內(nèi)出現(xiàn)急性HF并出院后，MLR可以為半年內(nèi)因為HF再入院作出預測并為臨床提供新的診療思路。

1.3 MLR與急性心肌炎（aMC）

心肌炎多見于年輕患者，但各年齡段均可發(fā)病[11]。aMC病理組織學的特點是炎癥細胞的浸潤和心肌細胞的損傷，MLR與許多疾病的嚴重程度有關。到目前為止，MLR尚未在診斷為aMC的患者中描述。Mirna等[12]想要證明NLR和MLR與aMC嚴重程度有關，納入224例心肌炎患者。經(jīng)過統(tǒng)計學研究分析，NLR的中位數(shù)（四分位間距）為2.48（1.51，4.71），MLR的中位數(shù)（四分位間距）為0.42（0.29，0.58）。NLR和MLR與HF、CRP和白細胞計數(shù)相關。NLR與BNP進一步相關（rs=0.390，P=0.037），與氧飽和度成反比

（rs=-0.620，P=0.042），而MLR與左心室收縮功能呈負相關（rs=-0.386，P=0.018）。與CRP、白細胞計數(shù)、肌鈣蛋白、CK或BNP相比，這兩個比率與住院時間的相關性更好（NLR：rs=0.450，P=0.001，MLR：rs=0.547，Plt;0.001）。在多元線性回歸分析中，具有eGFR和MLR的模型對住院時間的預測能力最好（調(diào)整為R2=0.61，Plt;0.001）。計算預測住院時間延長的AUC（NLR=0.79，MLR=0.82）及其最佳臨界值，NLR=4.00（敏感度：68%，特異度：84%），MLR=0.48（敏感度：79%，特異度：78%）。綜上NLR和MLR與心肌炎患者的住院時間相關。對急性心肌炎患者病情嚴重程度有預測價值，有助于急性心肌炎患者的進一步風險分層。

1.4 MLR與心房顫動（AF）

AF的發(fā)生機制目前尚不清楚，但房顫的發(fā)生可能與高血壓、冠心病、瓣膜病等心源性及非心源性因素相關，導致房顫的主要原因可能是心房肌纖維化。有研究表明，房顫患者血液中炎癥因子會顯著升高，而且心房細胞組織中有大量浸潤的炎癥細胞，表明炎癥因子和房顫之間可能有相關性[13]。大量炎癥細胞的參與和一系列的促炎反應的發(fā)生加劇心房肌細胞纖維化的產(chǎn)生。為探究房顫與MLR之間是否存在相關性，Yu等[14]納入3 567例臨床診斷為房顫的患者，收集一般的臨床資料，并進行統(tǒng)計分析，通過分別觀察28 d、90 d、1年的全因死亡率，結(jié)果顯示較低的MLR與全因死亡風險較高相關，MLR可能是房顫患者的獨立預測因子。

2 NHR與心血管疾病

脂質(zhì)代謝和炎癥反應在炎癥的發(fā)展過程中起著關鍵的作用。脂質(zhì)代謝和炎癥反應在心血管疾病的發(fā)展過程中起著關鍵的作用。當血管內(nèi)皮受損時，炎癥過程會被激活，引起炎癥介質(zhì)的釋放，這些炎癥介質(zhì)會吸引更多的炎癥細胞進入血管壁形成斑塊，斑塊中脂質(zhì)的沉積，又進一步加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展。因此，動脈粥樣硬化與炎癥及脂質(zhì)異常代謝有密切的聯(lián)系。而大多數(shù)心血管疾病與動脈粥樣硬化相關。因此，在預防和治療心血管疾病方面需要將炎癥反應和脂質(zhì)代謝聯(lián)系起來綜合考慮。NHR是目前相對較新的新型炎癥指標，中性粒細胞計數(shù)用作炎癥反應的標志，HDL-C用作抗動脈粥樣硬化成分，能更加全面地反映炎癥過程和脂質(zhì)代謝的異常。目前有許多相關文獻報道了關于NHR在心血管疾病中的影響。

2.1 NHR與CAD

炎癥反應與CAD密不可分，許多CAD患者可伴有導致全身炎癥反應的相關疾病[15-16]，如高血壓、高脂血癥等與炎癥反應密切相關的疾病，從而使CAD患者的冠脈血管中斑塊趨于不穩(wěn)定，隨時有脫落的風險，增加了其發(fā)生急性冠脈事件的風險。因此，如果新型炎癥指標能夠反映CAD患者當前的炎癥狀態(tài)，就能更好地預防和評估其發(fā)生急性冠脈事件的風險。動脈發(fā)生粥樣硬化是CAD發(fā)病的主要潛在原因，這是一種由于動脈壁受損導致動脈壁中的膽固醇滯留引起的炎癥過程。Kou等[17]將作為炎癥持續(xù)標志物的中性粒細胞計數(shù)和作為抗動脈粥樣硬化成分的HDL-C整合到單一生物標志物NHR中，以探索其與CAD的相關性并預測CAD患者冠狀動脈狹窄的嚴重程度。納入404例接受冠狀動脈造影的符合條件的患者。根據(jù)冠脈造影結(jié)果，CAD+組患者（n=155）被定義為至少一根冠狀動脈（包括左前降支、左回旋支、左冠狀動脈主干、右冠狀動脈等）。管腔狹窄但不超過50%的患者定義為CAD-組（n=49），無管腔狹窄的患者（n=200）定義為對照組。通過統(tǒng)計學分析得出，改良的Gensini評分與NHR呈正相關，與白蛋白和HDL-C呈負相關。多元回歸分析顯示NHR與CAD顯著相關。ROC曲線分析顯示，NHR預測CAD的臨界值，敏感度為94.8%，約登指數(shù)為0.024，AUC為0.617[95%CI（0.560，0.675），Plt;0.001]。綜上可得，NHR是冠狀動脈嚴重狹窄的一個獨立預測因子，并且與冠脈狹窄密切相關。

PCI已經(jīng)作為冠心病治療最有效且創(chuàng)傷小的治療方法之一，能明顯的降低患者的死亡率。但手術放入的支架可成為異物永遠留在患者體內(nèi)，而且支架內(nèi)再狹窄（ISR）對患者術后的效果產(chǎn)生長遠的影響。雖說新型藥物洗脫支架（DES）可以減少ISR的發(fā)生，但仍不能排除支架內(nèi)再狹窄的問題。據(jù)統(tǒng)計，每年在美國DES發(fā)生ISR的患者仍有近20萬[18]，所以尋求一種簡單的標志物在早期進行預測并加以干預成為關鍵。目前，ISR的發(fā)生機制及處理策略尚無統(tǒng)一意見，但普遍認為ISR可能與內(nèi)膜增生有關。而慢性炎癥是導致內(nèi)膜增生的重要原因之一。NHR作為一種新型炎癥標志物，可能與炎癥引起內(nèi)膜的增厚繼而導致ISR存在著相關性。楊玉書等[19]通過回顧性研究了納入行PCI且術后復查冠狀動脈造影患者137例，分為ISR組47例與非ISR組90例。進行數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)與非ISR組相比，ISR組的支架植入術前的NHR水平升高（Plt;0.05）。NHR聯(lián)合傳統(tǒng)危險因素預測ISR的AUC為0.741。因此CAD患者NHR是ISR的獨立預測危險因素，具有一定的預測PCI術后發(fā)生ISR的價值。

2.2 NHR與HF

為研究老年HF患者中性粒細胞與高密度脂蛋白比值與心功能的關系。楊玉亭等[20]選取在心血管內(nèi)科住院的老年HF患者121例，分成兩組[射血分數(shù)減低的HF（HFrEF組，n=51）和射血分數(shù)保留的HF（HFpEF組n=70）]，對照組選取同期由于其他疾病而住院的老年患者82例。統(tǒng)計各項生化指標并使用統(tǒng)計學方法得出：HFpEF組和HFrEF組NHR較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。NHR是HF的獨立影響因素。NHR預測HF的AUC為0.706[95%CI（0.635，0.778）]，敏感度為62.0%，特異度為73.2%。因此NHR在診斷HF方面具有一定的作用。對于慢性HF的患者。李敬等[21]認為NHR、單核細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（MHR）、淋巴細胞與高密度脂蛋白膽固醇比值（LHR）聯(lián)合檢測對慢性HF急性發(fā)作患者出院后６個月發(fā)生心血管疾病主要不良心血管事件（MACEs）預測價值最大，其中，NHR、MHR、LHR聯(lián)合檢測的AUC為0.825，NHR的AUC為0.801，MHR的AUC為0.794，LHR的AUC為0.782。綜上，NHR作為一種新型炎癥指標不僅可作為心衰的獨立預測因子，而且聯(lián)合其他炎癥指標對心衰預后也有較好的臨床預測價值，減少MACEs發(fā)生風險，并能更加方便地為危重患者提供及時監(jiān)護和長期密切隨訪。

2.3 NHR與老年退行性心臟瓣膜?。⊿DHVD）

SDHVD主要的表現(xiàn)是心臟瓣膜發(fā)生結(jié)締組織退行性變、纖維化和鈣鹽沉積，繼而導致瓣膜鈣化、增厚、粥樣硬化等病理性特征[22]，從而引起瓣膜的狹窄和/或關閉不全。炎癥反應在瓣膜的鈣化的發(fā)生中起到了重要作用[23]，有研究表明，瓣膜的退行性變的病理改變與動脈粥樣硬化相似，是一種炎癥的過程，有炎癥細胞如單核細胞和T淋巴細胞的局部浸潤，通過釋放大量的炎癥因子參與瓣膜的鈣化，瓣膜病變形成都有炎癥反應的參與[24]。當前研究表明，NHR能預測患者代謝綜合征、高血壓合并癥、冠狀動脈狹窄程度和心肌梗死的臨床預后[25]。而NHR與SDHVD瓣膜鈣化的關系研究較少。黃洪濤等[26]研究NHR聯(lián)合血小板/淋巴細胞比值（PLR）是否與SDHVD的診斷有相關性，對SDHVD是否有臨床診斷價值，通過收集229例通過超聲心動圖診斷為心臟瓣膜病的患者作為觀察組，并在同期收集229例超聲心動圖診斷為正常的非心臟瓣膜鈣化患者作為對照組。收集一般的臨床資料進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果顯示：觀察組白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇均高于對照組，而NHR和PLR值小于對照組。ROC曲線結(jié)果顯示，將4.56作為NHR閾值，AUC為0.627，診斷SDHVD瓣膜鈣化的敏感度和特異度分別為38.90%和81.70%；將138.98作為PLR閾值，AUC為0.624，診斷SDHVD瓣膜鈣化敏感度和特異度分別為57.60%和60.30%。聯(lián)合NHR和PLR診斷SDHVD瓣膜鈣化最佳截斷值為280.66，AUC為0.681，敏感度和特異度分別為58.10%和65.10%。結(jié)論：SDHVD瓣膜鈣化患者NHR和PLR均存在變化，NHR聯(lián)合PLR可作為SDHVD瓣膜鈣化輔助診斷的指標。

3 小結(jié)

近年來，臨床研究顯示，通過研究不同指標組合，可以更準確地判斷疾病的發(fā)展趨勢，從而提高患者疾病治療效果并改善預后。新的指標形式如MLR和NHR等被引入，這些新型炎癥指標在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后中起著重要的作用。他們也許能夠替代昂貴的檢驗指標，具備經(jīng)濟、有效、易獲取、患者易接受的特點。但目前關于兩者的研究尚處于起步階段，研究較為局限，容易受到炎癥性疾病的干擾，影響實驗結(jié)果，因此我們?nèi)匀恍枰笠?guī)模、多中心的回顧性臨床試驗研究來證實其可行性，并為心血管疾病的治療和預防提供更方便且有效的方案。

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（收稿日期：2024-05-14） （本文編輯：馬嬌）