不同超促排卵方案對多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的影響

【摘要】 目的：探討不同超促排卵方案對多囊卵巢綜合征（PCOS）患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的影響。方法：回顧性分析2021年3月—2024年3月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的PCOS患者195例，根據(jù)超促排卵方案不同將患者分為A組（n=50，采用拮抗劑方案）、B組（n=87，采用黃體期長方案）、C組（n=58，采用改良超長方案），比較三組促排卵情況，子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)，胚胎情況及妊娠結(jié)局。結(jié)果：B組、C組促性腺激素（Gn）使用劑量及使用天數(shù)均高于A組（Plt;0.05）；三組扳機(jī)日卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，三組子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容積及子宮內(nèi)膜血流量均高于治療前，且B組、C組各項指標(biāo)均高于A組（Plt;0.05），但治療后B組、C組各項指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。三組獲卵總數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：不同超促排卵方案治療PCOS患者均有助于提高卵子質(zhì)量，達(dá)到較好的妊娠結(jié)局；其中黃體期長方案、改良超長方案在改善子宮內(nèi)膜受容性方面更具優(yōu)勢，而拮抗劑方案能減少Gn使用劑量及時間。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 妊娠 排卵誘導(dǎo) 超促排卵方案 子宮內(nèi)膜容受性 妊娠結(jié)局

Effects of Different Super-ovulation Regimens on Endometrial Receptivity and Pregnancy Outcomes in Patients with Polycystic Ovary Syndrome/HUANG Shaomin， XU Shufen. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： 142-147

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different super-ovulation regimens on endometrial receptivity and pregnancy outcomes in patients with polycystic ovary syndrome （PCOS）. Method： A retrospective analysis was performed on 195 patients with PCOS admitted to the First Affiliated Hospital of Xiamen University from March 2021 to March 2024. According to different super-ovulation regimens， the patients were divided into group A （n=50， using antagonist regimens）， group B （n=87， using luteal phase length regimens）， and group C （n=58， using improved ultra-long regimens）. Ovulation induction， endometrial receptivity， embryo status and pregnancy outcome were compared among the three groups. Result： The dosage and days of gonadotropin （Gn） in group B and group C were higher than those in group A （Plt;0.05）. There were no significant differences in the levels of follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH） and estradiol （E2） among the three groups on trigger day （Pgt;0.05）. After treatment， the endometrial thickness， endometrial volume， and endometrial blood flow of the three groups were higher than those before treatment， and the indexes of group B and group C were higher than those of group A （Plt;0.05）. However， after treatment， there were no statistical significance in indexes between group B and group C （Pgt;0.05）. There were no significant differences in the total number of eggs obtained， the number of transferable embryos， the number of high-quality embryos， the clinical pregnancy rate and the early abortion rate among the three groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Different superovulation regimens can improve ovum quality and achieve better pregnancy outcome in PCOS patients. Among them， luteal phase long regimen and modified ultra-long regimen have more advantages in improving endometrial receptibility， while antagonist regimen can reduce the dosage and time of Gn.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Pregnancy Ovulation induction Super-ovulation regimen Endometrial receptivity Pregnancy outcome

First-author's address： Department of Reproductive Medicine， the First Affiliated Hospital of Xiamen University， Xiamen 361100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.034

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的生殖功能障礙性疾病，以稀發(fā)排卵或無排卵等為臨床特征，可嚴(yán)重危害患者生殖健康。既往研究報道，促排卵過程是行體外受精-胚胎移植技術(shù)中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)[1]。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，國內(nèi)體外受精-胚胎移植技術(shù)日趨成熟，其中經(jīng)典長方案、改良超長方案、拮抗劑方案是臨床中常用促排卵方案，均可誘發(fā)多個卵泡的發(fā)育和成熟，進(jìn)而有助于提高卵子質(zhì)量，一定程度上改善妊娠結(jié)局[2-4]。但針對PCOS這一類特殊人群，因其內(nèi)分泌環(huán)境復(fù)雜，加之超促排卵誘發(fā)的高卵巢過度刺激綜合征（OHSS）風(fēng)險性增加等因素影響，如何選擇最佳超促排卵方案仍是現(xiàn)代婦產(chǎn)科學(xué)研究的熱點問題。鑒于此，本研究旨在探討不同超促排卵方案對PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的影響，以期為PCOS患者選擇更理想的促排卵方案提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年3月—2024年3月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的PCOS患者195例，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合PCOS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；至少一側(cè)輸卵管通暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連等子宮器質(zhì)性病變；存在生殖泌尿系統(tǒng)畸形、嚴(yán)重感染；囊胚移植或與妊娠結(jié)局相關(guān)的染色體核型異常；合并生殖系統(tǒng)惡性腫瘤；合并全身免疫系統(tǒng)疾病；合并炎癥精神心理疾病。根據(jù)超促排卵方案不同將患者分為A組（n=50）、B組（n=87）、C組（n=58）?；颊呒凹覍倬獣员狙芯?，并簽署相關(guān)文件。本研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 超促排卵方案 （1）A組：采用拮抗劑方案，即于月經(jīng)周期第2天根據(jù)患者卵巢狀態(tài)，給予75～150 U尿促性素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940097，規(guī)格：75 U）、75～225 U尿促卵泡素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052130，規(guī)格：75 U）

肌肉注射啟動促排，連續(xù)應(yīng)用3～5 d后復(fù)查陰道B超、血清性激素水平，若出現(xiàn)至少1個卵泡直徑≥14 mm，且雌二醇（estradiol，E2）gt;600 pg/mL，給予0.25 mg醋酸西曲瑞克（生產(chǎn)廠家：FAREVA PAU，原注冊證號：H20140476，規(guī)格：0.25 mg）皮下注射，1次/d，直至扳機(jī)日誘發(fā)排卵。（2）B組：采用黃體期長方案，即于月經(jīng)周期第2天根據(jù)患者卵巢狀態(tài)，給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20065479，規(guī)格：每片含0.035 mg炔雌醇+2 mg環(huán)丙孕酮）口服治療，1片/d，連續(xù)給藥，第17天開始給予0.1 mg醋酸曲普瑞林[生產(chǎn)廠家：Ferring GmbH，原注冊證號：H20160237，規(guī)格：1 mL︰0.1 mg

（按曲普瑞林計為95.6 μg）]皮下注射，1次/d；14 d后復(fù)查陰道B超、血清性激素水平，若出現(xiàn)卵泡刺激素（LSH）lt;5 U/L、黃體生成素（LH）lt;5 U/L、

E2lt;50 pg/mL，且子宮內(nèi)膜厚度lt;5 mm，則給予75～150 U尿促性素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940097，規(guī)格：75 U）、

75～225 U尿促卵泡素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052130，規(guī)格：

75 U）啟動促排卵，連續(xù)用藥4～5 d后復(fù)查陰道B超、血清性激素水平，若出現(xiàn)至少1個卵泡gt;20 mm或2或3個卵泡gt;18 mm，停用尿促性素、尿促卵泡素，給予250 μg重組人絨促性腺注射液（生產(chǎn)廠家：Merck Serono S.p.A，原注冊證號：S20130091，規(guī)格：250 μg︰0.5 mL），34～38 h后取卵。（3）C組：

采用改良超長方案，即于月經(jīng)周期第2天根據(jù)患者卵巢狀態(tài)，給予0.1 mg醋酸曲普瑞林皮下注射，

1次/d；28 d后復(fù)查陰道B超、血清性激素水平，若出現(xiàn)LSHlt;5 U/L、LHlt;5 U/L、E2lt;50 pg/mL，且子宮內(nèi)膜厚度lt;5 mm，則給予75～150 U尿促性素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940097，規(guī)格：75 U）、75～225 U尿促卵泡素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052130，規(guī)格：75 U）啟動促排卵，連續(xù)用藥4～5 d后復(fù)查陰道B超、血清性激素水平，若出現(xiàn)至少1個卵泡gt;20 mm或2或3個卵泡gt;18 mm，停用尿促性素、尿促卵泡素，給予250 μg重組人絨促性腺注射液靜脈注射，34～38 h后取卵。

1.2.2 胚胎移植 自取卵日開始3 d后進(jìn)行胚胎移植，操作過程嚴(yán)格按照本院生殖醫(yī)療中心制定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，移植胚胎標(biāo)準(zhǔn)：選擇2個原核發(fā)育的優(yōu)質(zhì)胚胎，即卵裂球大小無差異，數(shù)目7或8個，且碎片≤20%。胚胎移植成功后常規(guī)給予黃體支持；14 d后行血清人體絨膜促性腺激素（hCG）檢查，若血清hCG陰性，則表示未妊娠，停用黃體支持；若血清hCG陽性，則表示妊娠，繼續(xù)行黃體支持，28 d后復(fù)查B超檢查，如出現(xiàn)妊娠囊和原始搏動胎心，則表示臨床妊娠標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）三組促排卵情況比較：包括促性腺激素（Gn）使用劑量、使用天數(shù)及扳機(jī)日LSH、LH、E2水平。（2）三組子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)比較：分別于治療前（月經(jīng)結(jié)束后第3天）、治療后（促排卵后的hCG日）對三組患者進(jìn)行彩超檢查，測量記錄子宮內(nèi)膜厚度、容積及血流量，均測量3次，取均值為結(jié)果。（3）三組胚胎情況比較：包括獲卵總數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)。（4）三組妊娠結(jié)局比較：包括臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率，其中臨床妊娠率=臨床妊娠數(shù)/移植周期數(shù)×100%，早期流產(chǎn)率=孕12周前流產(chǎn)數(shù)/臨床妊娠數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

三組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性，見表1。

2.2 三組促排卵情況比較

B組、C組Gn使用劑量及使用天數(shù)均高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；三組扳機(jī)日LSH、LH及E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表2。

2.3 三組子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)比較

治療前，三組子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容積及子宮內(nèi)膜血流量比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，三組子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜容積及子宮內(nèi)膜血流量均高于治療前，且B組、C組各項指標(biāo)均高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；但治療后B組、C組各項指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表3。

2.4 三組胚胎情況比較

三組獲卵總數(shù)、可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5 三組妊娠結(jié)局比較

A組臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率分別為64.29%（27/42）、18.52%（5/27），B組分別為66.15%（43/65）、13.95%（6/43），C組分別為68.75%（33/48）、12.12%（4/33）；三組臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。

3 討論

PCOS在育齡期女性中較為常見，發(fā)病率為5%～10%，且占無排卵性不孕癥的70%～80%，其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳因素、內(nèi)分泌代謝紊亂、炎癥刺激等多個方面，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性變差，阻礙卵泡的正常發(fā)育，從而對患者生育功能造成不良影響[6-7]。臨床研究表明，PCOS是造成女性排卵障礙性不孕的重要危險因素[8]。因此，探索一種安全、有效的輔助生殖方案十分重要。

拮抗劑方案、黃體期長方案及改良超長方案均是臨床經(jīng)典的促排卵方案，其中拮抗劑方案優(yōu)勢在于扳機(jī)條件靈活且獲卵數(shù)目多，可利用外源性GnRH拮抗劑競爭性結(jié)合垂體GnRH受體，以期誘導(dǎo)產(chǎn)生高質(zhì)量的卵子，提高妊娠率[9-10]。既往相關(guān)指南也推薦，拮抗劑方案能安全有效地應(yīng)用于PCOS患者[11-12]。黃體期長方案可調(diào)節(jié)卵泡的生長發(fā)育，預(yù)防黃體過早的黃素化；而改良超長方案可將體內(nèi)卵巢性激素調(diào)節(jié)至絕經(jīng)期水平，且卵泡相對均一，經(jīng)臨床實踐證實應(yīng)用于PCOS患者中能提高子宮內(nèi)膜容受性，增加高質(zhì)量卵子數(shù)，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局[13-15]。本研究結(jié)果顯示，三組扳機(jī)日LSH、LH、E2水平，獲卵總數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較，均無顯著差異。說明不同超促排卵方案對PCOS患者均有助于提高卵子質(zhì)量，達(dá)到較好的妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，B組、C組Gn使用劑量及使用天數(shù)均高于A組。劉博文等[16]一項納入1 545例PCOS患者的Meta分析顯示，與長方案輔助生殖相比，拮抗劑方案能顯著降低PCOS患者Gn天數(shù)[SMD=-0.47，95%CI（-0.70，-0.24）]和Gn總劑量[SMD=-0.55，95%CI（-0.94，-0.17）]。盧俏俏等[17]研究也顯示，拮抗劑方案治療PCOS患者Gn用藥、Gn天數(shù)均短于改良長方案、黃體期長方案。以上研究均支持本研究論點，這可能與拮抗劑方案更符合卵泡發(fā)育的生理過程，不會對內(nèi)源性促性腺激素產(chǎn)生抑制作用，故所需外源性Gn量更少，促排卵時間短有關(guān)[18]。

隨著臨床研究的深入，部分研究報道，子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎著床和發(fā)育的重要因素。此外，PCOS患者普遍存在高雄激素血癥、胰島素抵抗等復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝異常，而這些因素又可通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路等信號分子啟動級聯(lián)放大反應(yīng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜糖利用障礙、阻礙內(nèi)膜的脫膜化，進(jìn)而降低子宮內(nèi)膜容受性[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，三組子宮內(nèi)膜厚度、容積及血流水平均高于治療前，且B組、C組各項指標(biāo)均高于A組（Plt;0.05）；但治療后B組、C組各項指標(biāo)比較均無顯著差異。說明與拮抗劑方案治療相比，黃體期長方案、改良超長方案在改善PCOS患者子宮內(nèi)膜受容性方面更具優(yōu)勢。分析原因可能是黃體期長方案、改良超長方案能夠更顯著的降低PCOS患者體內(nèi)雌激素水平，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘發(fā)孕激素正常分娩并改善子宮環(huán)境，使子宮內(nèi)膜容受性得到明顯改善。

綜上所述，不同超促排卵方案對PCOS患者均有助于提高卵子質(zhì)量，達(dá)到較好的妊娠結(jié)局；其中黃體期長方案、改良超長方案在改善子宮內(nèi)膜受容性方面更具優(yōu)勢，而拮抗劑方案能減少Gn用量及時間。

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（收稿日期：2024-09-03） （本文編輯：田婧）