魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊工藝優(yōu)化及其特性分析

龍曉燕,李光英,郭小林

(西南科技大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,四川綿陽(yáng) 621010)

硬膠囊是指藥物(或加有輔料)充填于空心硬質(zhì)膠囊的固體制劑。由于硬膠囊具有掩蓋藥物的不良臭味、延緩或定位釋放藥物等特點(diǎn),已廣泛用于藥品、保健品和功能食品中[1]。根據(jù)硬膠囊的溶解和釋放特性,可分為普通硬膠囊,緩控釋硬膠囊和腸溶硬膠囊[2]。目前市場(chǎng)上膠囊產(chǎn)品主要以明膠為主要成囊材料的普通膠囊[3]以及一些以植物多糖為主的普通膠囊,如卡拉膠,海藻多糖和黃原膠等已經(jīng)被用來研究制備藥物制劑膠囊的替代品[4-6]以及再生纖維素制備的硬膠囊[7]。

由于控緩釋制劑具有給藥次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、技術(shù)含量高、開發(fā)周期短的優(yōu)點(diǎn)[8],越來越被醫(yī)藥行業(yè)和制藥工業(yè)看重。現(xiàn)有口服控緩釋制劑大多為片劑,利用新的囊壁材料來制備控緩釋膠囊也是熱門研究方向之一,但是目前用新的囊壁材料來制備控緩釋膠囊的研究,多集中在多糖、纖維素及其改性或共混材料方面,且是用來制備腸溶或結(jié)腸定位釋藥膠囊。如:纖維素硫酸鈉和殼聚糖共混形成聚電解質(zhì)來制備結(jié)腸定位釋藥硬膠囊[9]以及植物多糖制備的腸溶膠囊,如褐藻膠植物腸溶硬膠囊[10]。而蛋白和植物多糖材料之間共混膠囊殼成囊性的研究報(bào)道較少,尤其是胃滯留膠囊的研究鮮見報(bào)道。

魔芋精粉的主要成分是葡甘聚糖(KGM),葡甘聚糖具有膠體、增稠、成膜等特性,在很多行業(yè)中有廣泛的應(yīng)用。魔芋葡甘聚糖的吸水性強(qiáng),在水中的粘度大、溶脹度高,體積溶液可達(dá)80～100倍[11];KGM經(jīng)β-甘露酶可控降解,若能可控降解葡甘聚糖其分子量,則可使魔芋葡甘聚糖的水溶性增加[12-13],擴(kuò)大了其應(yīng)用范圍。本研究利用降解改性后的魔芋葡甘聚糖具有溶解性好的特點(diǎn),制備改性魔芋葡甘聚糖復(fù)合明膠的新型膠囊材料,以膠囊殼成囊性為指標(biāo),探究改性魔芋葡甘聚糖復(fù)合明膠的最佳指標(biāo)工藝,為改性魔芋葡甘聚糖復(fù)合明膠膠囊產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

魔芋精粉(葡甘露聚糖含量86%) 綿陽(yáng)都樂魔芋制品有限公司,;β-甘露酶(3200 U/g) 四川禾本生物有限公司;5-氨基水楊酸(98%) 鄭州阿爾法化工有限公司;明膠 CP級(jí),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;甘油、氫氧化鈉等 分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

AR124CN電子天平 奧豪斯上海有限公司;FE20 pH計(jì) 梅特勒;C-MAG HS4加熱恒溫磁力攪拌器 IKA;DF-101S集熱式磁力加熱攪拌器 金壇市醫(yī)療儀器廠;U-3900H分光光度計(jì) 日本日立公司;HH-S4數(shù)顯恒溫水浴鍋 金壇市醫(yī)療儀器廠;KQ5200 B超聲波清洗器 昆山市超聲儀器有限公司;DH-9030(A)電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 上海齊欣科學(xué)儀器有限公司;HZQ-F160全溫空氣恒溫?fù)u床 哈爾濱市東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司;膠囊模具 上海紅星膠丸有限公司;KXX10-12A箱式電阻爐 中國(guó)上海科析試驗(yàn)儀器廠;ZB-1C智能崩解儀 天津大學(xué)精密儀器廠;EVO 18 鎢燈絲掃描電鏡 德國(guó)卡爾蔡司公司;SBC-12濺射儀 北京中科科儀股份有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼的制備 取0.03%(w/v)的β-甘露酶水溶液80 mL于燒杯中,100 r/min磁力攪拌下,加入10 g魔芋精粉,室溫?cái)嚢?0 min后,再重復(fù)加入10 g魔芋精粉3次,每次間隔10 min,最后一次加入10 g魔芋精粉后,室溫?cái)嚢?0 min,立即將燒杯轉(zhuǎn)移至80 ℃恒溫水浴鍋中,加熱20 min滅活β-甘露酶活性,得改性魔芋葡甘聚糖水溶液。冷卻該水溶液至室溫。調(diào)節(jié)溶液至一定pH,取一定量的改性魔芋葡甘聚糖水溶液于70 ℃水浴的錐形瓶中,在50 r/min攪拌速度下,依次加入一定量甘油和明膠,繼續(xù)攪拌,直至溶液中明膠完全溶解,得到膠液,冷卻膠液至一定溫度,將膠囊模具浸入膠液中,待膠液浸沒膠囊模具5～7 s后,將蘸膠后的膠囊模具立即放入-20 ℃冰箱內(nèi),冷凍3～5 min,取出,拔殼,切割后放入干燥箱中干燥,成品置于干燥器中備用。

1.2.2 單因素實(shí)驗(yàn) 以魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察魔芋葡甘聚糖與明膠的比、甘油濃度、pH和蘸膠溫度四個(gè)因素對(duì)成囊性的影響。

1.2.2.1 魔芋葡甘聚糖與明膠的比例對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性的影響 取5份上述魔芋葡甘聚糖降解液20 mL,冷卻該水溶液至室溫,調(diào)節(jié)pH至10,在50 r/min攪拌下,置于70 ℃恒溫水浴鍋中的50 mL錐形瓶中,加入5%甘油后,分別加入魔芋葡甘聚糖/明膠比例為0.5、1、1.5、2和3(w/w)的明膠,繼續(xù)攪拌,直至膠液澄清,冷卻膠液至27 ℃,其余操作同1.2.1。

1.2.2.2 甘油濃度對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼膠囊殼成囊性的影響 取5份上述魔芋葡甘聚糖降解液20 mL,冷卻該水溶液至室溫,調(diào)節(jié)pH至10,在50 r/min攪拌下,置于70 ℃恒溫水浴鍋中的50 mL錐形瓶中,分別加入3%、4%、5%、6%和7%的甘油后,加入魔芋葡甘聚糖:明膠比為1的明膠,繼續(xù)攪拌,直至膠液澄清,冷卻膠液至27 ℃,其余操作同1.2.1。

1.2.2.3 pH對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼膠囊殼成囊性的影響 取5份上述魔芋葡甘聚糖降解液20 mL,冷卻該水溶液至室溫,分別調(diào)節(jié)pH至8、9、10、11和12,在50 r/min攪拌下,置于70 ℃恒溫水浴鍋中的50 mL錐形瓶中,依次加入5%的甘油和魔芋葡甘聚糖:明膠比為1的明膠,繼續(xù)攪拌,直至膠液澄清,冷卻膠液至27 ℃,其余操作同1.2.1。

1.2.2.4 蘸膠溫度對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼膠囊殼成囊性的影響 取5份上述魔芋葡甘聚糖降解液20 mL,冷卻該水溶液至室溫,調(diào)節(jié)pH至10,在50 r/min攪拌下,置于70 ℃恒溫水浴鍋中的50 mL錐形瓶中,依次加入5%的甘油和魔芋葡甘聚糖:明膠比為1的明膠,繼續(xù)攪拌,直至膠液澄清,直至膠液澄清,冷卻膠液至26、27、28、29 和30 ℃,其余同1.2.1項(xiàng)下所述。

1.2.3 響應(yīng)面試驗(yàn) 在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,根據(jù)Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理[14],選取對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊膠囊殼成囊性影響顯著的因素∶魔芋葡甘聚糖∶明膠比、甘油濃度和pH,運(yùn)用Design Expert軟件進(jìn)行3因素3水平的響應(yīng)設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)水平見表1。

表1 Box-Benhken設(shè)計(jì)因素水平Table 1 Factors and Levels of Box-Behnken Design

1.2.4 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊膠囊殼成囊性測(cè)試 由藥學(xué)專業(yè)人員根據(jù)中國(guó)藥典[15]和中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[16]中對(duì)膠囊的要求,確定了六項(xiàng)鑒定指標(biāo)分別為膠囊壁厚均勻、拔殼難易程度、色澤、插劈、氣泡、痘頭薄頭綜合為膠囊殼成囊性,進(jìn)行膠囊殼的評(píng)定,每項(xiàng)各2分,分?jǐn)?shù)分為1～12,分?jǐn)?shù)越高,表明膠囊成囊性越好[10]。

1.2.5 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼的理化指標(biāo)測(cè)定

1.2.5.1 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊釋放性能測(cè)試 用模式藥物5-氨基水楊酸來測(cè)試魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊釋放性能[17]。將20 mg 5-氨基水楊酸分別放入準(zhǔn)備好的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊中,輕輕按壓將膠囊體和膠囊密封好后,將密封好的膠囊置于pH1.5的 450 mL人工胃液中后,于恒溫?fù)u床中振搖,搖床的溫度為37 ℃,轉(zhuǎn)速為100 r/min;分別在不同的時(shí)間點(diǎn)處取適量體積的樣液,同時(shí)及時(shí)補(bǔ)充相同體積的溶出介質(zhì),取出的溶出介質(zhì)用小于0.45 μm微孔濾膜快速過濾。

因?yàn)橐N時(shí)間較短，水楊桃究竟能否完全適應(yīng)周至（北方）地區(qū)的氣候（如早霜早雪、晚霜凍害、冬季極端低溫、夏季極端高溫、春旱伏旱等），除了抗?jié)承裕ㄟ@一點(diǎn)是確定的）外，其抗鹽堿、抗?jié)儾?、耐瘠薄、抗重茬等能力究竟如何，嫁接部位（高接還是低接）、是否需要中間砧等問題還需要進(jìn)一步觀察、試驗(yàn)。若有興趣，果農(nóng)可少量引種試驗(yàn)，穩(wěn)妥發(fā)展，目前尚不建議大量采購(gòu)水楊桃嫁接苗建園。

1.2.5.2 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼其它理化指標(biāo)測(cè)定 脆碎度測(cè)定:取制備好的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼50粒,按中國(guó)藥典2015版[19]明膠空心膠囊項(xiàng)下脆碎度方法測(cè)定;

干燥失重測(cè)定:取制備好的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼1 g,按中國(guó)藥典2015版[19]明膠空心膠囊項(xiàng)下干燥失重方法測(cè)定;

熾灼殘?jiān)鼫y(cè)定:取制備好的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼1 g,按中國(guó)藥典2015版[19]明膠空心膠囊項(xiàng)下熾灼殘?jiān)椒y(cè)定;

崩解時(shí)限測(cè)定:取制備好的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼6粒,按中國(guó)藥典2015版[19]明膠空心膠囊項(xiàng)下崩解時(shí)限方法測(cè)定;

1.2.5.3 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊掃描電鏡分析 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊鍍金120 s 后進(jìn)行掃描電鏡分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 魔芋葡甘聚糖與明膠的比例對(duì)成囊性的影響 從壁厚比較均勻、拔殼比較容易、色澤均勻、無插劈等方面對(duì)5組膠囊殼分別進(jìn)行打分,結(jié)果如圖1所示,當(dāng)比例為0.5時(shí),成囊性為7.90分,隨著魔芋葡甘聚糖與明膠比例的增加而緩慢上升。在比例為1時(shí),成囊性為10.17分,之后隨著魔芋葡甘聚糖與明膠的比的增加而緩慢下降。明膠與魔芋葡甘聚糖的混合,在一定的濃度范圍內(nèi)時(shí),粘性增加,而有利于成殼,明膠濃度過大時(shí),粘度過大,難蘸膠,難成殼;魔芋葡甘聚糖濃度低,會(huì)使蘸膠后難拔殼,魔芋葡甘聚糖濃度過大時(shí),膠液粘度低、壁過厚,成囊效果不好。差異顯著性分析結(jié)果表面,魔芋葡甘聚糖與明膠的比例為1時(shí)的成囊性顯著(p<0.05)大于魔芋葡甘聚糖與明膠的比例為0.5的成囊性;比例為1和2時(shí)差異不顯著,所以選取魔芋葡甘聚糖與明膠的比例0.5和2進(jìn)行Box-Behnken實(shí)驗(yàn)的低水平和高水平實(shí)驗(yàn)。

圖1 魔芋葡甘聚與明膠比例對(duì)成囊效果的影響Fig.1 Effect of ratio of KGMand gelatin on the wall forming

2.1.2 甘油濃度對(duì)成囊性的影響 對(duì)5組膠囊殼分別進(jìn)行打分,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖2。甘油濃度是影響膠囊殼壁厚、拔殼濃度的最重要的因素,因?yàn)楦视褪且环N親水性的增塑劑,低濃度增塑劑的加入改善了高聚物分子鏈間及分子內(nèi)形成的氫鍵作用,軟化膠囊殼的剛性結(jié)構(gòu)。然而甘油的濃度較高,能夠增大分子之間的距離,擴(kuò)大了分子之間的間隙,導(dǎo)致膠囊殼的致密性下降,從而使制得膠囊殼的彈性降低[20],當(dāng)甘油濃度3%～5%時(shí),隨著甘油濃度的增加,膠囊殼成囊性增加,甘油濃度為5%時(shí),膠囊殼成囊性最大,為10.1分;當(dāng)甘油濃度5%～7%時(shí),膠囊殼成囊性緩慢降低。差異顯著性分析結(jié)果表明,當(dāng)甘油濃度為5%時(shí),成囊性顯著(p<0.05)高于甘油濃度為4%的成囊性。再增加甘油濃度,成囊性趨于平穩(wěn)降低。故選取提取選取甘油濃度為4%和6%進(jìn)行Box-Behnken實(shí)驗(yàn)的低水平和高水平實(shí)驗(yàn)。

圖2 甘油濃度對(duì)膠囊殼成囊性的影響Fig.2 Effect of glycerin concentration on the wall forming

圖3 pH對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性的影響Fig.3 Effect of pH on the wall forming

2.1.4 蘸膠溫度對(duì)成囊性的影響 由圖4可以看出,蘸膠溫度為27 ℃時(shí),魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性最佳。對(duì)5組膠囊殼分別進(jìn)行打分,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4,蘸膠溫度是影響膠囊殼壁厚度、拔殼程度的重要影響因素。在溶膠后,膠液溫度可達(dá)到25 ℃ 左右,而膠液溫度過高,流動(dòng)性強(qiáng),難蘸膠導(dǎo)致膠囊殼壁過薄、難拔殼易破;膠液溫度過低,流動(dòng)性差,粘度過大,蘸取的膠液不能成型,導(dǎo)致膠囊殼壁過厚,當(dāng)膠液溫度在27 ℃左右蘸取膠液時(shí),壁厚度最佳拔殼程度最佳、膠囊殼膠囊殼成囊性最佳,而在27 ℃左右范圍外,蘸膠效果極差,所以在制備過程中,必須將溫度控制好,否則蘸膠失敗。蘸膠溫度在27 ℃時(shí),才能蘸膠,所以不對(duì)其進(jìn)行響應(yīng)面優(yōu)化分析。

圖4 蘸膠溫度對(duì)的影響Fig.4 Effect of dipping temperature on the wall forming

2.2 響應(yīng)面試驗(yàn)結(jié)果與分析

2.2.1 模型的建立 如表2所示,共計(jì)17次實(shí)驗(yàn),其中12次析因?qū)嶒?yàn),5次零點(diǎn)重復(fù)實(shí)驗(yàn),用來估計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差。利用Design Expert 8.0.6統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)表2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸擬合,得到魔芋葡甘聚糖與明膠比值、甘油濃度和pH 3個(gè)因素的二次多項(xiàng)回歸模型為:

表2 Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果Table 2 The results and design of Box-Behnken

魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性=10.59-0.05A-0.21B+0.17C-0.15AB+0.29AC-0.17BC-0.96A2-0.96B2-1.10C2

表3 回歸方程模型方差分析Table 3 ANOVA of the regression model

2.2.2 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊的響應(yīng)面分析與優(yōu)化 響應(yīng)面分析的圖形是特定的響應(yīng)值對(duì)應(yīng)自變量構(gòu)成的一個(gè)三維空間圖,可以直觀地反映出各自變量對(duì)響應(yīng)值的影響[22]。根據(jù)回歸模型,選取有顯著性交互影響(AC)的響應(yīng)面,即當(dāng)甘油濃度為5%時(shí),魔芋葡甘聚糖與明膠比(A)和pH(C)對(duì)魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性的影響,見圖5。由圖5可知,當(dāng)固定pH在9～10范圍的一個(gè)值,魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼成囊性在魔芋葡甘聚糖與明膠比(A)的0.50～2.00范圍內(nèi),先增加后降低;從圖5的等高線圖可以看出,沿pH(C)因素比沿魔芋葡甘聚糖與明膠比(A)因素的等高線更密,反應(yīng)出pH對(duì)膠囊殼影響效果比魔芋葡甘聚糖與明膠比大。

圖5 魔芋葡甘聚糖/明膠比和pH響應(yīng)曲面立體圖和等高線圖Fig.5 Surface and contour plot showing the effect of the ratio of KGM and gelatin and pH

2.2.3 模型的優(yōu)化及驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 軟件分析得到制備魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊共最佳工藝條件為:魔芋葡甘聚糖/明膠比1.25,甘油濃度4.88%,pH10.09。在此條件下,魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼的理論成囊性為10.61。為驗(yàn)證響應(yīng)面法所得結(jié)果的可靠性,同時(shí)考慮到可操作性,采用魔芋葡甘聚糖/明膠比1.25,甘油濃度4.88%,pH10.1的工藝進(jìn)行魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊的制備,實(shí)測(cè)成囊性為(10.66±0.05)分,與預(yù)測(cè)值10.61分相比,其相對(duì)誤差為0.47%,因此,基于Box-Behnken 法所得的優(yōu)化制備魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊工藝參數(shù)可靠,具有實(shí)用價(jià)值。

2.3 最優(yōu)條件制備出的膠囊在人工胃液中的藥物釋放性

為了測(cè)試最優(yōu)條件制備出來的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊的藥物釋放性能,我們選擇5-氨基水楊酸作為模式藥物,觀察其在人工胃液中的釋放性能。從圖6可知,5-氨基水楊酸魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊在人工胃液中,4～5 min時(shí)開始釋放,0～17 min段,藥物釋放速率緩慢,17 min內(nèi)累積釋放(10%±2.39%);在17～40 min 段,藥物釋放速率顯著增加,40 min內(nèi)累積釋放(80%±3.44%)。40 min后,藥物又開始緩慢釋放,60 min內(nèi)累積釋放達(dá)(95.5%±5.3%)。一般來講,藥物從聚合物殼中釋放有兩種機(jī)制:空洞機(jī)制和分配機(jī)制[14]。當(dāng)5-氨基水楊酸魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊浸入到人工胃液后,水分子進(jìn)入魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼,開始溶解膠囊殼,5-氨基水楊酸以空洞機(jī)制低速率釋放,17 min內(nèi),5-氨基水楊酸累積釋放(10%±2.39%),隨著時(shí)間的增加(17～40 min),魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊殼降解明顯,5-氨基水楊酸釋放速率加快,空洞機(jī)制和分配機(jī)制都產(chǎn)生作用。

圖6 5-氨基水楊酸魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊在人工胃液中釋放性Fig.6 5-ASA release from KGM/gelationcapsule in the simulated gastric fluid

2.4 膠囊的其它理化指標(biāo)

按最優(yōu)條件制備出魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊,進(jìn)行脆碎度、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、崩解時(shí)限等指標(biāo)的測(cè)定。制備出的膠囊脆碎度為0;干燥失重為(13.5%±0.0);熾灼殘?jiān)鼮?0.7%±0.0);崩解時(shí)限為(106.2±5.3) min。有望開發(fā)為胃滯留膠囊制劑。

2.5 膠囊的形貌分析

通過圖7可以看出,最優(yōu)條件制備出的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊表面略顯凹凸不平,表面無空洞出現(xiàn),說明水分子不容易滲透入膠囊殼中,也可以為該膠囊用作胃滯留制劑提供形貌學(xué)基礎(chǔ)。

圖7 魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊掃描電鏡分析Fig.7 SEM image of KGM/gelation capsule

3 結(jié)論

魔芋葡甘聚糖/明膠的最佳工藝條件為:當(dāng)魔芋葡甘聚糖/明膠為1.25,甘油濃度為4.88%,pH為10.1時(shí),魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊的成囊性最高,為(10.66±0.05)分。其中,甘油濃度、pH和魔芋葡甘聚糖與明膠的比與pH的交互的影響是影響魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊成囊性的主要因素。掃描電鏡分析顯示:最優(yōu)條件制備的芋葡甘聚糖/明膠膠囊質(zhì)地致密;對(duì)最優(yōu)條件制備出的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊,在模擬胃液中60 min累積釋放度為(95.5%±5.3%);崩解時(shí)限為(106.2±5.3) min,遠(yuǎn)高于中國(guó)藥典2015版對(duì)普通明膠空心膠囊對(duì)崩解時(shí)限的要求。通過本優(yōu)化工藝制備的魔芋葡甘聚糖/明膠膠囊成囊性好,在人工胃液中的崩解時(shí)限長(zhǎng),可望成為一種新的胃滯留制劑。