內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在非酒精性脂肪性肝病中的作用及相關(guān)靶向治療

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以肝脂肪變性為主要特征的一系列疾病譜的概括，是一種代謝相關(guān)性疾病，也是肝纖維化、肝硬化和肝癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)節(jié)脂代謝的核心場所，而非折疊蛋白反應(yīng)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）的重要過程?；趦?nèi)質(zhì)網(wǎng)在代謝相關(guān)疾病中的重要應(yīng)激作用，本文將從ERS角度，探尋其與NAFLD之間的影響機(jī)制，對NAFLD病理發(fā)展過程中脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡、纖維化及ERS靶向治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；非折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答；分子靶向治療

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（82104655）；四川省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2024NSFSC0692）

The role of endoplasmic reticulum stress in non-alcoholic fatty liver disease and related targeted therapies

LI Xiuyan1，LEI Na2，SONG Hongfei1，ZENG Ling1，WANG Dong1，MU Jie1.（1.School of Basic Medical Sciences，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China；2.Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital，Chongqing 400021，China）

Corresponding author：MU Jie，1041415560@qq.com（ORCID：0000-0003-3466-238X）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is a series of diseases characterized by hepatic steatosis and is also a metabolism-associated disease and an important factor for liver fibrosis，liver cirrhosis，and hepatocellular carcinoma.Endoplasmic reticulum is a core organelle for the regulation of lipid metabolism，and unfolded protein response is an important process of endoplasmic reticulum stress（ERS）.Based on the important stress role of endoplasmic reticulum in metabolism-associated diseases，this article explores the influencing mechanism between ERS and NAFLD and reviews the research advances in lipid metabolism，inflammatory response，hepatocyte death，fibrosis，and ERS-targeted therapies in the pathological development of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Endoplasmic Reticulum Stress；Unfolded Protein Response；Molecular Targeted Therapy

Research funding：Youth Fund of National Natural Science Foundation of China（82104655）；General Project of National Science Foundation of Sichuan Province（2024NSFSC0692）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是除外酒精和其他明確的肝損傷因素（例如病毒性肝炎、自身免疫性疾病等）所致的，以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。NAFLD是一系列疾病譜的概括，如果未進(jìn)行很好的控制，可能會從肝臟單純脂肪變性發(fā)展到脂肪性肝炎，甚至肝纖維化、肝硬化或肝癌，是目前肝損傷和肝移植的重要危險(xiǎn)因素［1］。過去20年，相較于全球23%～25%的發(fā)病率，中國NAFLD發(fā)病率略高，達(dá)到了29.6%，且與肥胖率的增長呈現(xiàn)相同趨勢。其中高達(dá)20%的患者可能會受到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的影響［2-3］。隨著病理過程研究的深入，NAFLD被發(fā)現(xiàn)以代謝失衡為主要特點(diǎn)，非酒精性這種排除性的標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確地反映目前相關(guān)脂肪肝病的代謝功能障礙，故近年來有專家提出將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunctionassociated fatty liver disease，MAFLD）。2023年新發(fā)布的共識中更強(qiáng)調(diào)心血管因素在脂肪性肝病中的作用，建議更名為代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）［4］。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

NAFLD的主要驅(qū)動因素是營養(yǎng)過剩，即多種代謝因素所致的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，造成肝臟脂肪積累乃至脂肪變性［1］。高熱量飲食、久坐不動及遺傳等因素所致的肝脂質(zhì)積累和胰島素抵抗（IR）是初次打擊的中心環(huán)節(jié)，其機(jī)制是脂質(zhì)獲取和脂質(zhì)處理之間的失衡，導(dǎo)致肝臟從頭脂肪生成增加和脂肪組織功能受損，進(jìn)而增加機(jī)體對外周脂質(zhì)的轉(zhuǎn)化利用，促進(jìn)脂肪酸在肝臟的合成與儲存。隨后二次打擊發(fā)生，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）、氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）、線粒體功能紊亂、血清內(nèi)毒素和炎癥因子的增加等，導(dǎo)致肝臟對炎癥、壞死和纖維化的易感性增加，而這些刺激因素又會反過來加劇脂質(zhì)積累和IR。二次打擊學(xué)說中簡單的線性關(guān)系已經(jīng)無法全面地解釋NASH的發(fā)病機(jī)制，故多重打擊隨之被提出，包括遺傳和多種環(huán)境因素之間的相互作用，以及不同器官組織之間相互串?dāng)_的結(jié)果［5］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的合成加工方面至關(guān)重要，能通過多種途徑調(diào)節(jié)肝臟代謝，而脂代謝紊亂會激活多種應(yīng)激通路。鑒于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為NAFLD一個重要的應(yīng)激位點(diǎn)，本文旨在從ERS角度，對NAFLD發(fā)展過程中脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡、纖維化及ERS靶向治療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生理功能

2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是調(diào)節(jié)脂代謝的核心場所多種內(nèi)外部刺激可能會擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，使其在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的合成加工方面出錯，形成未折疊蛋白或者錯誤折疊蛋白，導(dǎo)致大量異常代謝產(chǎn)物持續(xù)積累。這時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會參與一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的過程來應(yīng)對這些刺激，以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)代謝平衡，即未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）［6］。UPR通過促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ER-associated degradation，ERAD）和自噬來降低蛋白分泌載量，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊并提高其清除能力［7］，以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷。UPR通過監(jiān)測內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的錯誤折疊蛋白，減少蛋白質(zhì)翻譯、增加蛋白質(zhì)折疊，激活下游三條信號通路，生成各種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控泛素-蛋白酶體系統(tǒng)相關(guān)基因和自噬相關(guān)基因的表達(dá)以緩解ERS［8］。

2.2 UPR是ERS的重要主題UPR激活三種經(jīng)典的下游信號通路，分別由蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PKR-likeER kinase，PERK）、肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme 1，IRE1α）、活化轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor，ATF6）介導(dǎo)。在無應(yīng)激的條件下，IRE1α、PERK和ATF6在與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/結(jié)合免疫球蛋白（glucose-regulated protein 78，GRP78/binding immunoglobulin protein，BiP）結(jié)合后保持沉默。一旦錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累超過閾值，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷增加觸發(fā)ERS，GRP78/BiP與三種跨膜蛋白分離，導(dǎo)致三條信號通路被激活以調(diào)節(jié)下游信號，減少蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的積累，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷［8］。

IRE1α具有激酶和核糖核酸內(nèi)切酶（kinase and endoribonuclease，RNase）活性，可以通過寡聚化和自磷酸化激活RNase并剪切X-box結(jié)合蛋白1（X-box-binding protein 1，XBP1）mRNA，而XBP1蛋白參與UPR和ERAD基因啟動子的結(jié)合，恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)以保護(hù)細(xì)胞功能［7］。PERK具有應(yīng)激感應(yīng)和胞質(zhì)激酶活性，通過磷酸化的真核細(xì)胞翻譯起始因子2α（eukaryotic translation-initiation factor 2α，eIF2α）減弱整體mRNA翻譯，同時(shí)導(dǎo)致ATF4的激活及C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的過度表達(dá)，ATF4反式激活參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、自噬、氧化還原穩(wěn)態(tài)、氨基酸代謝和細(xì)胞凋亡相關(guān)的UPR靶基因，PERK磷酸化對核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-E2-related factor 2，NRF2）的調(diào)控也參與氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持［7，9］。ATF6具有胞質(zhì)bZip轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)域，被激活后轉(zhuǎn)移至高爾基體，進(jìn)而被特異性識別位點(diǎn)的蛋白酶所切割并活化，繼而激活XBP1的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)與蛋白質(zhì)折疊和ERAD相關(guān)基因的表達(dá)［10］（圖1）。

3 ERS在NAFLD中的關(guān)鍵作用

3.1脂質(zhì)代謝脂肪變性是NAFLD的最初階段，以甘油三酯（TG）的積累為特征，主要通過四種途徑調(diào)節(jié)：循環(huán)脂質(zhì)的攝取、新脂質(zhì)的生成、脂肪酸氧化及極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)［7］。肝細(xì)胞中單純的TG積累并不會引起脂毒性反應(yīng)，因?yàn)槠涠栊孕再|(zhì)可以保護(hù)機(jī)體免于向NASH發(fā)展，而過量的脂代謝產(chǎn)物如游離脂肪酸的酯化或β氧化才對肝細(xì)胞有損傷作用［11］。脂肪變性的關(guān)鍵在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊負(fù)荷的增加，誘導(dǎo)ERS，激活UPR以調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。

研究［12］表明IRE1α-XBP1分支通過調(diào)節(jié)下游碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ），以調(diào)控載脂蛋白的組裝分泌，而XBP1敲除則導(dǎo)致脂肪生成基因表達(dá)被抑制，肝臟脂質(zhì)合成減少。一項(xiàng)研究［13］發(fā)現(xiàn)XBP1-FOXA3-PER1轉(zhuǎn)錄軸在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)ERS中的作用，可以促進(jìn)成脂基因甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c）等的表達(dá)，而FOXA3缺乏則抑制其表達(dá)。在ATF4敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，PPARγ表達(dá)的降低進(jìn)而減少SREBP-1c、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達(dá)，從而改善HFD誘導(dǎo)的肝脂肪積累［14］。PERK與線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（mitochondria-associated ER membranes，MAM）的功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。HFD小鼠PERK磷酸化增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體關(guān)聯(lián)被破壞，導(dǎo)致線粒體功能障礙，脂聯(lián)素受體激動劑可抑制PERK磷酸化，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體關(guān)聯(lián)進(jìn)而緩解NAFLD發(fā)展［15］。在飲食誘導(dǎo)的IR小鼠中，ATF6的過表達(dá)促進(jìn)肝脂肪酸氧化，并防止肝脂肪變性，是通過控制PPARα和肝線粒體脂肪酸氧化活性實(shí)現(xiàn)的［16］。

因此發(fā)生ERS時(shí)，UPR下游的三條信號通路是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，可以從抑制成脂基因、脂質(zhì)合成酶的表達(dá)，增加脂肪酸氧化，促進(jìn)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)消耗，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體關(guān)聯(lián)功能等多方面減少有害脂質(zhì)積累，緩解ERS。

3.2炎癥反應(yīng)盡管UPR在初期階段是通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝適應(yīng)性地保護(hù)了應(yīng)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，但這種刺激的持續(xù)存在，反過來會加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，惡化脂肪變性，甚至導(dǎo)致后續(xù)肝臟炎癥等一系列后果。正常情況下，急性炎癥可以作為一種保護(hù)性反應(yīng)來應(yīng)對刺激，然而肝臟中持續(xù)過量的脂質(zhì)會誘導(dǎo)炎癥因子的大量釋放，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）等，導(dǎo)致肝臟慢性炎癥的持續(xù)存在。

選擇性誘導(dǎo)GRP78/BiP降解會激活UPR，進(jìn)而通過ATF6通路磷酸化AKT，導(dǎo)致其下游因子NF-κB的激活［17］。有研究［18］發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導(dǎo)的IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1、GRP78和CHOP的過度產(chǎn)生，會被ERS抑制劑所降低，該過程中IRE1α/NF-κB途徑被顯著激活，通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子來促進(jìn)脂多糖誘導(dǎo)的損傷進(jìn)展。研究［19］發(fā)現(xiàn)，通過HFD喂養(yǎng)4、8和12周以誘導(dǎo)進(jìn)行性NASH的大鼠模型，出現(xiàn)持續(xù)的脂質(zhì)積累，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)破壞及肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，是通過IRE1α/TRAF2復(fù)合物介導(dǎo)ERS和炎癥持續(xù)惡化而形成的，其下游IKK/IκB/NF-κB信號通路和ASK1/JNK1信號通路表達(dá)明顯增加。

ERS會激活NOD樣受體家族3（NOD-like receptor family，NLRP3）炎性小體，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟炎癥乃至肝細(xì)胞焦亡。CHOP是連接ERS誘導(dǎo)肝細(xì)胞炎性體激活和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵信號節(jié)點(diǎn)。用脂多糖或衣霉素處理肥胖小鼠的肝臟，激活I(lǐng)RE1α和PERK通路導(dǎo)致CHOP的過度表達(dá)，這反過來激活NLRP3炎性小體，啟動肝細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡因子表達(dá)，而這一系列過程可以被ERS抑制劑牛黃脫氧膽酸（tauroursodeoxycholicacid，TUDCA）阻斷，導(dǎo)致CHOP下調(diào)，半胱天冬酶-1（Caspase-1）、Caspase-11、Caspase-3活性降低，IL-1β分泌減少，并抑制肝細(xì)胞死亡［20］。高脂西方飲食增加活化T淋巴細(xì)胞核因子c1的表達(dá)并明確其核定位，然后激活PERK-CHOP驅(qū)動肝臟炎癥與肝細(xì)胞損傷，活化NLRP3炎性小體，而使用TUDCA可以阻斷ERS，減少NLRP3炎性小體的活化，減緩NASH炎癥狀態(tài)的進(jìn)一步發(fā)展［21］。

3.3肝細(xì)胞死亡如果UPR等適應(yīng)性反應(yīng)不足以緩解ERS帶來的刺激性反應(yīng)，則轉(zhuǎn)為“終末UPR”階段，驅(qū)動細(xì)胞死亡機(jī)制。肝細(xì)胞死亡與炎癥之間存在相互正反饋調(diào)節(jié)，并通過持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放、凋亡調(diào)節(jié)相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)、ROS產(chǎn)生等機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。NAFLD病程進(jìn)展中多種細(xì)胞死亡模式（如細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡等）相互影響，無法確定其主要死亡模式［22］。

自噬是一種由溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞分解代謝過程，可以幫助細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境并促進(jìn)生存，但超過一定閾值會導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而細(xì)胞死亡的程度會隨著自噬的阻斷而增加［23］。ERS相關(guān)信號傳導(dǎo)與自噬通量的阻斷是平行的，自噬可以通過抑制Caspase的活化來阻斷凋亡，凋亡相關(guān)蛋白還可以降解自噬相關(guān)蛋白（如mTOR、Beclin-1、Atg蛋白）而阻斷自噬［24］。硬脂酰輔酶A去飽和酶1的過表達(dá)導(dǎo)致AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）活性降低和脂肪自噬減少，肝細(xì)胞中的脂質(zhì)沉積增加，而用硬脂酰輔酶A去飽和酶1抑制劑處理的小鼠則恰好相反，可以表現(xiàn)出肝脂滴積累和肝脂肪變性的顯著降低，以及AMPK活性增強(qiáng)和脂肪吞噬的增加［25］。

細(xì)胞凋亡是Caspase依賴性細(xì)胞主動死亡的程序性過程，由UPR過度激活自噬或溶酶體功能異常所導(dǎo)致。凋亡細(xì)胞啟動分裂形成凋亡小體，繼而被巨噬細(xì)胞降解，這種非裂解途徑對周圍細(xì)胞的影響最?。?6］。ERS引起的肝細(xì)胞凋亡主要與JNK和CHOP途徑相關(guān)［27］。CHOP作為一種促凋亡轉(zhuǎn)錄因子，可以參與由ERS調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)促凋亡相關(guān)Bcl-2源拮抗殺傷蛋白（Bcl-2 homologous antagonist killer，Bak）和Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達(dá)［28］。實(shí)驗(yàn)［29］發(fā)現(xiàn)與HFD組相比，運(yùn)動治療組大鼠的血脂水平有所改善，Caspase-3和JNK水平也顯著降低，而中等強(qiáng)度運(yùn)動組IRE1α、ATF4、eIF2α表達(dá)減少，抑制肝細(xì)胞凋亡的作用更明顯，這可能與ERS信號通路中IRE1α/JNK和eIF2α/CHOP的調(diào)節(jié)有關(guān)。ERS相關(guān)JNK激活，除了通過調(diào)控Bcl-2家族外，還能調(diào)控p53上調(diào)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑以促進(jìn)Bax的激活，導(dǎo)致促凋亡介質(zhì)的活化［30］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+含量是細(xì)胞對凋亡應(yīng)激敏感性的關(guān)鍵因素，脂質(zhì)持續(xù)性積累使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體流出增加，導(dǎo)致線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu)域表達(dá)水平的變化，使線粒體腫脹及外膜通透，激活組織蛋白酶，進(jìn)一步增加細(xì)胞對死亡敏感性，影響細(xì)胞色素C釋放和與細(xì)胞凋亡相關(guān)下游通路的激活［7，31］。

鐵死亡作為一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，與細(xì)胞凋亡及自噬不同，是鐵依賴性的，其特征是鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累，使細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［32］。砷可以介導(dǎo)ERS誘導(dǎo)鐵死亡，并引發(fā)NASH，是通過上調(diào)?；o酶A合成酶長鏈家族成員4和5-羥基二十碳四烯酸實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)而導(dǎo)致GPX4的下調(diào)，這一過程依賴于絲裂蛋白2和IRE1α的協(xié)同作用［33］。研究［34］發(fā)現(xiàn)ERS信號可能是鐵死亡的上游信號，對于油酸和脂多糖處理的HepG2細(xì)胞，ERS抑制劑GSK處理后ERS相關(guān)信號（ATF6、CHOP、ACSL4）和鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）都明顯下調(diào)。相反，用鐵死亡抑制劑FER-1處理后，并沒有下調(diào)ERS相關(guān)信號表達(dá)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ERS相關(guān)信號可能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵代謝。

3.4纖維化慢性肝病以持續(xù)性的炎癥及肝損傷為特點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積，肝小葉永久性取代肝實(shí)質(zhì)，通過使肝星狀細(xì)胞（HSC）與其他細(xì)胞的活化，以及細(xì)胞之間的相互作用而導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞增多和纖維組織增生［35］，病理表現(xiàn)為肝組織的再生性結(jié)節(jié)。肝纖維化會嚴(yán)重影響肝功能，導(dǎo)致肝硬化、肝癌的發(fā)病率及后期病死率的升高。

研究［36］發(fā)現(xiàn)HSC纖維化反應(yīng)中的ERS與OS相關(guān)聯(lián)，用H2O2處理HSC細(xì)胞誘導(dǎo)OS會激活ERS及NRF2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)，阻斷HSC中IRE1通路會以p38/MAPK依賴的方式顯著減少HSC活化和自噬活性，從而減少纖維化反應(yīng)。小鼠NAFLD能被去亞甲基四氫小檗堿明顯緩解，通過下調(diào)CYP2E1和ATF4的表達(dá)，減輕了OS和ERS，并且還能改善膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠肝纖維化，抑制相關(guān)指標(biāo)TGF-β1、α-SMA和COL1A1的表達(dá)［37］。研究經(jīng)過患者疾病特異性表達(dá)定量性狀位點(diǎn)篩選，確定了在基因型基礎(chǔ)上對NAFLD進(jìn)展起特異作用的丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶2（alanine-glyoxylate aminotransferase 2，AGXT2），而動物實(shí)驗(yàn)敲除AGXT2會通過增加ERS誘導(dǎo)棕櫚酸酯過載的肝細(xì)胞死亡，并加劇NAFLD小鼠的肝纖維化，過表達(dá)AGXT2則會減輕肝纖維化和脂肪變性［38］。

4 NAFLD的靶向治療

NAFLD的治療方法主要包括生活飲食干預(yù)、胰島素增敏劑、降脂藥、抗氧化藥、減肥藥及手術(shù)治療等，其臨床效果都不盡確切且有多種副作用，隨著NAFLD發(fā)病率的逐年升高，安全有效的NAFLD治療藥物需求增加。由于ERS通過UPR對NAFLD的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生多方面的影響，靶向ERS可能會為NAFLD的治療提供新視角。

由于肥胖、2型糖尿病與NAFLD的代謝特點(diǎn)，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的藥物也會對NAFLD產(chǎn)生積極的治療影響。研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈——一種鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，能顯著減少ERS相關(guān)基因（GRP78、IRE1α、XBP1、CHOP、ATF4）及脂肪生成基因（脂肪酸合成酶、SREBP1、PPAR）等表達(dá)，通過增強(qiáng)自噬減少細(xì)胞凋亡，緩解NAFLD的病程進(jìn)展［39-40］。胰高血糖素樣肽-1類似物——利拉魯肽，能增加胰島素敏感性，降低ERS相關(guān)mRNA及蛋白表達(dá)（GRP78、IRE1α、PERK和ATF6），透射電鏡下觀察到脂滴的積累及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)張減弱［41］。另一項(xiàng)臨床研究［42］也發(fā)現(xiàn)NASH患者以利拉魯肽治療26周后檢查肝脂肪含量及血清肝酶顯著降低，肝纖維化程度無進(jìn)展。

4-苯基丁酸與TUDCA，作為UPR抑制劑，能保護(hù)肝臟免受ERS損傷，減輕UPR中IRE1α及PERK兩種途徑介導(dǎo)的炎癥、細(xì)胞凋亡與線粒體功能障礙［43-44］。塞隆塞替布，一種凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1的選擇性抑制劑，可以促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化，是連接IRE1α與p38及JNK下游磷酸化的信號因子。一項(xiàng)多中心Ⅱ期試驗(yàn)［45］評估了塞隆塞替布24周的治療效果，約有37%的NASH和中重度肝纖維化患者的肝纖維化程度減輕，其肝硬度、膠原含量、肝小葉炎癥緩解，細(xì)胞凋亡和壞死生物標(biāo)志物改善。

5小結(jié)與展望

目前NAFLD已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的高發(fā)慢性肝病，其后續(xù)的病理階段面臨著嚴(yán)峻的臨床挑戰(zhàn)，雖然已經(jīng)有廣泛的研究基礎(chǔ)，但因其發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，安全有效的治療方法仍需探索。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不僅是平衡代謝、應(yīng)對刺激的重要細(xì)胞器，多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)ERS及其下游通路在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，不僅是前期肝脂肪變性、IR以及炎癥反應(yīng)恢復(fù)的關(guān)鍵，更是終末階段驅(qū)動肝細(xì)胞死亡及肝纖維化的重要靶點(diǎn)。因此，從恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷及UPR功能著手治療NAFLD依然具有重要的意義，可以為臨床治療提供更佳的思路，需要更進(jìn)一步地研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李岫滟負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；曾玲負(fù)

責(zé)歸納文獻(xiàn)，分析資料；雷娜、宋虹霏負(fù)責(zé)擬定思路，修改論文；王東、穆杰負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫并最后定稿。

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收稿日期：2024-01-26；錄用日期：2024-04-08

本文編輯：王瑩

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