肝活檢在非酒精性脂肪性肝病診斷和臨床試驗中的價值

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）構(gòu)成一系列以不同程度的肝細胞損傷、脂肪積聚、炎癥和纖維化為特征的組織學病變。目前，肝活檢被認為是評估肝脂肪變性、炎癥程度和纖維化的“金標準”，同時也是NAFLD精準分級的基石。本文就肝活檢在NAFLD相關(guān)臨床診斷、分期及臨床試驗中的應用價值作一綜述。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；活組織檢查，針吸；診斷；臨床試驗

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82170620）

Value of liver biopsy in the diagnosis and clinical trial of non-alcoholic fatty liver disease

GE Qichao，LU Lungen.（Department of Gastroenterology，Shanghai General Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200080，China）

Corresponding author：LULungen，lungenlu1965@163.com（ORCID：0000-0002-1533-4068）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）constitutes a series of histological lesions characterized by varying degrees of hepatocyte damage，fat accumulation，inflammation，and fibrosis.Currently，liver biopsy is considered the“gold standard”for evaluating the degree of hepatic steatosis，inflammation，and fibrosis，and it also serves as the cornerstone for accurate grading of NAFLD.This article reviews the value and application of liver biopsy in the clinical diagnosis，staging，and clinical trials of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease；Biopsy，Needle；Diagnosis；Clinical Trial

Research funding：General Project of National Natural Science Foundation of China（82170620）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）目前在世界上廣泛流行，全世界約有25%的人口受該疾病影響［1-2］。NAFLD并不是一種單一疾病，而是涵蓋了從單純肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NASH相關(guān)肝纖維化及到終末期肝硬化的廣泛疾病譜的統(tǒng)稱。NAFLD與中樞性肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖、肝功能持續(xù)異常等代謝紊亂密切相關(guān)，因此這類疾病又被稱為代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）［3-5］。目前，NAFLD診斷仍然是排他性的，主要通過影像學或組織學證實肝脂肪變性，以及排除包括飲酒在內(nèi)的導致肝損傷的其他病因。以往認為20%～30%的單純肝脂肪變性或非酒精性脂肪肝（NAFL）患者會進展為NASH，只有2%～5%會發(fā)展為肝硬化和終末期肝病，但實際上該疾病會以非線性方式進展［6］。因此精準識別NAFLD組織病理學變化及判斷其進展階段對于患者的治療和管理至關(guān)重要。肝活檢在臨床中的應用已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，其目的主要是根據(jù)肝臟的組織形態(tài)學特征來建立診斷。肝活檢常常輔以影像學、實驗室檢查等，從而實現(xiàn)對NAFLD患者精準診斷和分級。本文總結(jié)了肝活檢在NAFLD中的臨床診斷和監(jiān)測價值，以及在臨床試驗中的相關(guān)應用。

1 NAFLD的臨床和病理特征

通常而言，NAFLD病變包括脂肪變性、NASH、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝衰竭，而NASH相關(guān)肝纖維化是NAFLD患者肝臟相關(guān)性死亡最主要的預測因素［7-8］。相較于單純肝脂肪變性，NASH患者中發(fā)生肝纖維化甚至肝硬化的比例更高，然而現(xiàn)有的影像學技術(shù)及實驗室檢查等無創(chuàng)篩查均無法準確評估NASH的病變程度，組織學評估和肝活檢仍然是診斷NASH的金標準。

1.1 NAFLD高危人群篩查由于NAFLD是一類由代謝異常導致的疾病，因此在確定高危人群時常常需要綜合考慮其他系統(tǒng)的健康狀況，尤其是心臟系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常。NAFLD及NASH/肝硬化的高危人群包括：（1）肝生化指標異常者（持續(xù)升高6個月，并排除其他導致肝損傷的原因）；（2）有心臟或代謝性疾病史：糖尿病、肥胖、高血壓及垂體功能減退；（3）異常的肝臟影像學特征：經(jīng)腹超聲顯示回聲增強、腹部CT顯示脂肪變性、腹部磁共振檢查顯示脂肪變性。此外，年齡gt;50歲也被認為是高危因素［6］。《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》［9］建議對合并代謝綜合征、2型糖尿病、血清氨基轉(zhuǎn)移酶和/或CK-18持續(xù)增高的NAFLD患者行肝活檢以明確診斷。在將肝組織學或影像學彌漫性脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需要除外酒精性肝病、基因3型HCV感染、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定肝病，并除外藥物、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、乳糜瀉、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等導致脂肪肝的特殊情況［10］。

1.2 NAFLD的組織病理學特征由于脂肪肝可以由多種病因?qū)е?，且NAFLD患者比正常人群更易發(fā)生藥物與中毒性肝損傷，各種原因的慢加急性肝衰竭可以發(fā)生在NASH背景上，因此肝活檢有利于對存在的肝損傷病因進行主次分析。與非酒精性單純性脂肪肝相比，NASH患者中肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生率明顯增高。因此，NASH的早期診斷及干預至關(guān)重要。但是，現(xiàn)有的影像學技術(shù)和實驗室檢查等無創(chuàng)方法均不能準確診斷NASH。肝活檢仍是NAFLD/NASH明確診斷的“金標準”［11-12］。

NAFLD的組織病理學特征一般包括：（1）小葉炎癥：輕度或早期NAFLD患者的肝活檢顯示病變主要為點灶狀炎癥，大多聚集在肝小葉第三區(qū)［13］，而正常的肝臟結(jié)構(gòu)并未消失，此時的免疫細胞主要為淋巴細胞和巨噬細胞。隨著疾病的進展，正常的肝臟結(jié)構(gòu)開始扭曲，出現(xiàn)大量的中性粒細胞浸潤。當肝臟的纖維化程度較嚴重時，還會伴隨門靜脈炎癥［13］。（2）脂肪變性：肝細胞內(nèi)出現(xiàn)甘油三酯沉積是脂肪變性的典型特征。肝細胞的胞質(zhì)中出現(xiàn)液泡狀的脂滴，通常以大泡狀為主，也會存在微泡狀或混合型脂滴。（3）氣球樣變伴或不伴Mallory小體：正常肝細胞通過8和18型角蛋白絲形成的骨架保持多面體的形狀。肝細胞骨架受損導致肝細胞腫脹變形，而胞漿變淡，呈顆粒狀或細絲狀。受損的角蛋白絲和其他細胞成分可形成Mallory-Denk小體，這是一種不規(guī)則的嗜酸性胞質(zhì)包涵體，但并不存在于每個氣球樣變的肝細胞中。（4）纖維化：用Masson染色或其他結(jié)締組織染色檢測。在早期階段，纖維組織在小葉中心區(qū)域形成一種致密的膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生膠原蛋白的肝星狀細胞優(yōu)先位于該區(qū)域。肝纖維化具有典型的細胞周-竇周模式，圍繞肝細胞板并包圍肝竇，類似于充血性肝病的纖維化模式，但沒有靜脈充血的特征。隨著疾病的進展和嚴重程度的增加，細胞外纖維化和門靜脈-門靜脈周圍纖維化增加，門管區(qū)擴大，最終形成連接小葉和血管化間隔的橋接纖維化，這種被纖維瘢痕包圍的實質(zhì)結(jié)節(jié)是肝硬化的典型特征。

2肝活檢在NAFLD組織學評分與分級中的作用

NAFLD的概念及組織學特征是在酒精性肝病的基礎(chǔ)上總結(jié)出來的，主要包括：脂肪變性（單純脂肪變性）或NAFL；NASH；肝硬化，伴或不伴活動性脂肪性肝炎。美國NASH臨床研究協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（CRN）的病理小組委員會開發(fā)了組織學評分系統(tǒng)——NAS評分。該評分系統(tǒng)是基于9名病理學家對32例患者肝活檢的回顧性研究，并使用Kappa統(tǒng)計和Logistic回歸分析對數(shù)據(jù)進行分析。NAS評分系統(tǒng)包括與NASH診斷最相關(guān)的3項指征（脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變），分為0～8分，在3類指征中得到1分或更高即可診斷為NASH［14-15］。同時該評分系統(tǒng)也對纖維化程度（S）進行了評估，只在匯管區(qū)或中央靜脈周圍有纖維化，則評為S1；匯管區(qū)和中央靜脈周圍同時存在纖維化，則評為S2；存在橋接纖維化，則評為S3；假小葉形成，則評為S4。2005年發(fā)布的初版NAS評分系統(tǒng)中觀察者間的一致性接近完美（κ=0.81），脂肪變性程度的一致性也相當顯著（κ=0.79），但氣球樣變（κ=0.56）和小葉炎癥（κ=0.45）的觀察者間一致性僅為中等。然而，這是NAFLD第一個評分系統(tǒng)，且已成為臨床試驗中評估肝活檢樣本最常用的方法［16］。經(jīng)過隨后的臨床實踐和試驗，NAS評分和NAFLD診斷策略得到了進一步的完善和確立（表1）［17-18］。

另一個NASH的半定量分級及分期系統(tǒng)是歐洲脂肪肝協(xié)作組提出的SAF評分。這是一種涵蓋了脂肪變性、炎癥、纖維化的評分系統(tǒng)，可以使用脂肪肝抑制進展算法對肥胖導致的肝損傷進行分類。在SAF評分系統(tǒng)中，肝細胞脂肪變0～3分，肝細胞氣球樣變0～2分，炎癥0～2分，纖維化0～4分。纖維化評分方面，歐洲SAF評分與美國NAS評分一樣。纖維化程度F1時則進一步細分為FⅠa、Ⅰb和Ⅰc級，將上述評分相加，則得SAF評分。SAF評分系統(tǒng)中只要組織學表現(xiàn)同時存在脂肪變性、肝小葉炎癥、氣球樣變性，即可歸為NASH。相較于NAS評分，有研究［19-20］表明SAF評分具有較高的病理診斷的一致性，可以更有效地區(qū)分不同階段NAFLD的病變程度和生物學特征。

除了組織活檢，近年來多種非侵入性影像學手段以及血清標志物模型也有助于提高肝纖維化的診斷精度。FIB-4和NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score，NFS）是使用最廣泛的算法，其受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.85和0.8［21-22］。實時組織彈性成像能夠獲得組織彈性特征及組織彌散圖像，通過組織彌散定量軟件獲得組織彌散定量參數(shù)，可反映肝纖維化和肝硬化程度。瞬時彈性成像技術(shù)和剪切波彈性成像是一種利用剪切波在肝臟中傳播速度來衡量肝硬度的新型超聲彈性成像技術(shù)，可為判斷肝纖維化程度提供一種無創(chuàng)性影像學檢測方式［23-25］。基于FibroScan的振動控制瞬時彈性成像使用脈沖回波超聲測量通過肝實質(zhì)剪切波的速度，以獲得作為肝纖維化標志的肝硬度測量值。肝硬度測量值lt;8 kPa可以大概率排除晚期纖維化，有助于確定哪些患者需要行肝活檢［26］。但是至今仍無公認的閾值用于確診肝硬化［27］。聲脈沖輻射力成像技術(shù)是基于超聲的彈性成像方法，能夠定量評估組織硬度。與振動控制瞬時彈性成像類似，聲脈沖輻射力成像技術(shù)對晚期肝纖維化具有良好的診斷效能，平均AUC為0.84～0.87，對肝硬化診斷的平均AUC為0.91～0.94［28］。然而，此類影像學無創(chuàng)纖維化診斷手段的普遍缺陷在于缺乏明確的閾值對肝纖維化程度進行分級，并且質(zhì)量評估研究仍然較少。也有研究［29］表明FibroScan-AST評分可較準確評估那些伴或不伴代謝危險因素的NAFLD患者是否存在高危NASH，但選擇合適的閾值及分界值仍然是個挑戰(zhàn)。

3肝活檢在NAFLD臨床試驗中的應用

3.1肝活檢作為受試者基線評估標準隨著NAFLD藥物開發(fā)和臨床試驗的迅速發(fā)展，脂肪變性、炎癥、損傷和纖維化標志物的無創(chuàng)檢測也在迅速發(fā)展。評價藥物治療NAFLD的安全性和有效性的研究通常為隨機雙盲安慰劑對照試驗，在經(jīng)過納入和排除標準篩選后，符合入組條件的患者通常需要在隨機化實驗之前提供肝活檢結(jié)果作為基線評估。所有臨床試驗的組織學納入標準必須是明確的，目前大多數(shù)臨床試驗入組的受試者須具有明確的NASH診斷，并具有NASH CRN定義的完整診斷特征（NAS值為4或更高）［13，30］。肝活檢的病理學評估可以由一位至多位高年資的病理學家進行，以盡可能地保證觀察者間的一致性。肝硬化前期和肝硬化階段通常會被納入獨立但平行的試驗，對于肝硬化前纖維化的NASH治療試驗，活檢必須是CRN 2期或3期，但不是肝硬化階段。對于NASH肝硬化的治療試驗，活檢組織必須有纖維性間隔包圍的結(jié)節(jié)，但肝硬化可以是早期（或不完全）。晚期肝硬化患者也可以被納入，但是其肝臟的高失代償風險會增加失訪概率。

3.2肝活檢作為治療終點的療效衡量標準在臨床試驗中，肝活檢也可以通過比較組織學改善作為療效的衡量標準。在隨機對照試驗中，療效通常是通過治療組與隨機分配的安慰劑對照組的比較來確定的。如果治療組在患者感覺、功能或生存方面比安慰劑有更好的臨床結(jié)果，則被認為是有效的。替代結(jié)果則是肝活檢或其他實驗室檢測指標的改善，前提是它們被證明與良好的臨床結(jié)果密切相關(guān)。使用肝活檢作為結(jié)果需要一個合適的基線活檢和一個或多個隨訪活檢，以確定研究中的治療干預是否產(chǎn)生組織學益處。NAS評分是最常用的評估組織學變化的工具。在治療慢性病毒性肝炎的試驗中，通常將組織學改善定義為組織學活性指數(shù)下降2個點，且纖維化期沒有惡化。在NASH試驗中，NAS下降2分同時纖維化無進展同樣也可以作為替代結(jié)果［31］。然而，NAS的減少而纖維化沒有增加還可以使用更復雜的定義。例如，在PIVENS試驗［32］中，組織學改善被定義為氣球樣變評分下降1分或1分以上，同時NAS下降2分或NAS≤3分伴無纖維化進展。在一些早期的NASH試驗［33-34］中，“NASH消退”被定義為炎癥0～1分，氣球樣變0分，脂肪變性不增加且纖維化不惡化或纖維化改善至少1級，并以此作為潛在的治療終點。此外，隨著人們逐漸認識到纖維化在NAFLD自然病史中的重要性，“纖維化改善”被定義為NASH CRN評分中一個或多個階段的評分下降，并被引入作為臨床試驗的潛在終點。

對于肝硬化階段的NASH，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指南［30］建議僅以臨床結(jié)果作為終點，并建議在隨機化試驗前行肝活檢以確保NASH的正確診斷，并在基線時確認肝硬化。但目前沒有足夠的證據(jù)支持使用組織學改善或其他實驗室檢測作為預測臨床獲益的替代終點，即使是肝硬化向肝硬化前橋接纖維化的回歸也不能作為替代終點。對于肝硬化前期伴有中度或橋接性纖維化的NASH患者（NASH CRN 2和3期），F(xiàn)DA指南建議在充分考慮到安全性、臨床需求和加速上市需求等方面之后，相關(guān)臨床試驗可以選擇合適的替代終點。FDA提出了3個可選擇的替代終點：（1）脂肪性肝炎緩解，無纖維化惡化；（2）纖維化改善，NAS三種指標中的任何一種脂肪性肝炎標準均無惡化；（3）以上兩項均滿足。

4總結(jié)與展望

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，NAFLD發(fā)病率逐步增加，人們對此類疾病的認知和重視度也在逐漸提高。NAFLD的精準診斷和分期對疾病的管理至關(guān)重要，而肝活檢在其中有著不可替代的地位。在NAFLD相關(guān)臨床試驗中，肝活檢可以作為基線評估手段，以確定入組患者的具體診斷和初始情況。在治療NASH相關(guān)的臨床研究中，肝活檢可以用于評估組織學改善情況以確定試驗療法的效果。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：葛啟超負責收集資料，擬定思路，撰寫論文；陸倫根負責課題設(shè)計，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-03-05；錄用日期：2024-04-19

本文編輯：朱晶

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