不可逆電穿孔聯(lián)合免疫治療對不可切除胰腺癌有效性和安全性的Meta分析

摘要：目的系統(tǒng)評價不可逆電穿孔（IRE）聯(lián)合免疫治療對于不可切除胰腺癌患者的安全性和有效性。方法本研究根據(jù)PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42024531984。檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫從建庫至2024年2月發(fā)表的關(guān)于IRE聯(lián)合免疫治療不可切除胰腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)。按照設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，評估文獻(xiàn)質(zhì)量。采用Review Manager 5.3和Stata 17.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入6篇研究，其中3篇前瞻性研究，2篇回顧性研究，1篇隨機(jī)對照試驗。共計376例不可切除胰腺癌患者，其中IRE治療組222例，IRE聯(lián)合免疫治療組154例。Meta分析結(jié)果顯示，IRE聯(lián)合免疫治療相較于IRE治療組，能夠明顯提高患者的無進(jìn)展生存期（HR=0.82，95%CI：0.72～0.92，P=0.001），延長總生存期（HR=0.86，95%CI：0.80～0.93，P=0.000 1），以及增加患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞計數(shù)（MD=217.93，95%CI：192.87～242.99，Plt;0.000 01），提高患者機(jī)體免疫功能。但是在降低患者不良事件發(fā)生率（OR=1.43，95%CI：0.76～2.72，P=0.27）及提高患者疾病客觀緩解率（OR=1.49，95%CI：0.87～2.56，P=0.15）方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論IRE聯(lián)合免疫治療安全有效，可以明顯提高不可切除胰腺癌患者總生存期與無進(jìn)展生存期，增強(qiáng)患者免疫功能。

關(guān)鍵詞：胰腺腫瘤；消融技術(shù)；免疫抑制法；Meta分析

Efficacy and safety of irreversible electroporation combined with immunotherapy in treatment of unresectable pancreatic cancer：A Meta-analysis

YE Jian1，YANG Junfeng1，DU Liwen1，LIU Jiansheng2.（1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China；2.Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，China）

Corresponding author：LIU Jiansheng，147542533@qq.com（ORCID：0000-0002-6038-2560）

Abstract：Objective To systematically review the safety and efficacy of irreversible electroporation（IRE）combined with immunotherapy in patients with unresectable pancreatic cancer.Methods This study was conducted according to the PRISMA guideline，with a PROSPERO registration unmber of CRD42024531984.Datebases including PubMed，Embase the Cochrane Library，Web of Science，CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched for related articles on IRE combined with immunotherapy for unresectable pancreatic cancer published up to February 2024.The articles were screened and related data were extracted according to the established inclusion and exclusion criteria，and the quality of the articles was assessed.Review Manager 5.3 and Stata 17.0 software were used to perform the meta-analysis.Results Six studies were finally included，with three prospective studies，two retrospective studies，and one randomized controlled trial.There were 376 patients with unresectable pancreatic cancer in total，among whom there were 222 patients in the IRE group and 154 patients in the IRE+immunotherapy group.The meta-analysis showed that compared with IRE alone，IRE combined with immunotherapy significantly prolonged progression-free survival（hazard ratio［HR］=0.82，95%confidence interval［CI］：0.72—0.92，P=0.001）and overall survival（HR=0.86，95%CI：0.80—0.93，P=0.000 1），increased T lymphocyte count in the patients（mean difference=217.93，95%CI：192.87—242.99，Plt;0.000 01），and improved the immune function of patients.However，there were no significant differences between the two groups in reducing the incidence rate of adverse events（odds ratio［OR］=1.43，95%CI：0.76—2.72，P=0.27）and improving the objective remission rate of patients（OR=1.49，95%CI：0.87—2.56，P=0.15）.Conclusion IRE combined with immunotherapy is safe and effective in patients with unresectable pancreatic cancer and can significantly improve overall survival and progression-free survival and enhance immune function，with little effect on objective remission rate and the incidence rate of adverse events.

Key words：Pancreatic Neoplasms；Ablation Techniquesl；Immunosuppression；Meta-Analysis

胰腺癌是消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，在疾病進(jìn)展之前沒有任何癥狀，是具有早期轉(zhuǎn)移和侵襲性的癌癥，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往處于晚期，喪失手術(shù)切除機(jī)會且預(yù)后差，5年生存率僅為7.2%［1］，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）基于影像學(xué)檢查結(jié)果，觀察胰腺腫瘤發(fā)生部位及其與周圍重要血管的關(guān)系、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，將其分為可切除、交界可切除和不可切除3種類型，其中不可切除胰腺癌包括局部進(jìn)展期胰腺癌和合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌［2］。不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）又稱“納米刀”，是一種能有效消融腫瘤的新型非熱消融技術(shù)，與傳統(tǒng)的消融治療方法原理不同，其具有無熱副損傷、無電離輻射、無管道神經(jīng)損傷，能將胰腺腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叩脑试S狀態(tài)等優(yōu)點(diǎn)［3-5］，因此，尤其適用于無法行根治性手術(shù)切除的胰腺癌患者［6］。而胰腺癌對免疫療法的不敏感可歸因于低突變負(fù)擔(dān)，以及具有纖維化、缺氧和免疫抑制特征的密集、難以接近的腫瘤微環(huán)境，使腫瘤在免疫上“寒冷”［7］。IRE可將此環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)楦诿庖叩臓顟B(tài)，引起免疫系統(tǒng)的全身激活［8-9］。對T淋巴細(xì)胞的激活可能會誘導(dǎo)持久的抗腫瘤T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，這種全身性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)足夠強(qiáng)大時可能導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的消退，這一過程被稱為“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”［10］。本文通過對相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，綜合評估IRE聯(lián)合免疫治療對不可切除胰腺癌患者的有效性和安全性，為臨床工作提供證據(jù)。

1資料與方法

1.1規(guī)程與注冊本研究根據(jù)PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42024531984。

1.2文獻(xiàn)檢索采用主題詞和自由詞結(jié)合的方法檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方及維普等數(shù)據(jù)庫從建庫至2024年2月發(fā)表的關(guān)于IRE聯(lián)合免疫治療對不可切除胰腺癌的安全性及有效性分析的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞有“pancreatic neoplasm、pancreatic cancer、irreversible electroporation、IRE、Nano knife、immunotherapy”。中文檢索詞有“胰腺癌、胰腺腫瘤、不可逆電穿孔、納米刀、免疫治療”，并對納入的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索策略。最后通過Endnote X9進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和閱讀。

1.3文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象：經(jīng)影像學(xué)及綜合評估證實為不可切除胰腺癌患者，所有患者均行IRE消融治療；（2）干預(yù)措施：對照組僅行IRE治療，試驗組行IRE聯(lián)合免疫治療；（3）評估指標(biāo)：中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）、不良事件發(fā)生率、客觀緩解率（objective response rate，ORR）、T淋巴細(xì)胞計數(shù)等臨床指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未設(shè)置對照組的文獻(xiàn)；（2）無上述相關(guān)指標(biāo)的文獻(xiàn)；（3）綜述、會議、摘要、動物實驗、指南及其他不相關(guān)文獻(xiàn)；（4）無法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價首先，2名研究者通過檢索策略檢索后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，確定最終納入研究的文獻(xiàn)，第3名研究者對爭議性文章進(jìn)行評判，若出現(xiàn)意見不一致，則通過3名研究者共同討論后決定是否納入本次研究。對最終納入的文章進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表年限、國籍、樣本數(shù)量、治療方案、研究類型及PFS、OS、ORR、T淋巴細(xì)胞計數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對觀察性研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，滿分為9分，≥6分為高質(zhì)量研究，lt;6分為低質(zhì)量研究［11］。采用Jadad量表對隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，滿分7分，≥4分為高質(zhì)量研究，lt;4分為低質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及相關(guān)敏感性分析，使用Stata 17.0進(jìn)行Begg檢驗評價發(fā)表偏倚，異質(zhì)性檢驗方法采用Q檢驗和I2檢驗，設(shè)定值為P=0和I2=50%，當(dāng)納入文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性（Pgt;0.1且I2lt;50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若納入文獻(xiàn)之間異質(zhì)性較大（P≤0.1或I2gt;50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對于異質(zhì)性明顯的結(jié)局指標(biāo)，通過逐篇刪除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，從而確定納入研究的異質(zhì)性來源。主要結(jié)局指標(biāo)如PFS、OS等統(tǒng)計分析方法為倒方差法，使用HR和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。二分類變量ORR、不良事件發(fā)生率等數(shù)據(jù)類型使用OR和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。連續(xù)型變量T淋巴細(xì)胞計數(shù)使用MD和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本特征最終納入6篇文獻(xiàn)［12-17］，流程圖見圖1。6項研究累計樣本量為376例，其中IRE組222例，IRE聯(lián)合免疫治療組154例。6篇文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1療效評價共5篇文獻(xiàn)［12，14-17］比較了IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組OS的差異，其中Lin等［12］將不可切除胰腺癌分為Ⅲ期和Ⅳ期分開描述患者OS差異情況，得到樣本總量共計336例。各文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性差異（P=0.10，I2=46%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組OS的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.86，95%CI：0.80～0.93，P=0.000 1）（圖2），提示IRE聯(lián)合免疫治療可延長不可切除胰腺癌的OS。

共4篇文獻(xiàn)［12，14，16-17］比較了IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組PFS的差異，得到樣本總量共計244例。各文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性差異（P=0.12，I2=49%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組OS的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.82，95%CI：0.72～0.92，P=0.001）（圖3），提示IRE聯(lián)合免疫治療可延長不可切除胰腺癌的PFS。

共4篇文獻(xiàn)［12-13，15，17］比較了IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組疾病ORR的差異，得到樣本總量共計229例。各文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性差異（P=0.42，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組ORR的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.49，95%CI：0.87～2.56，P=0.15）（圖4），提示IRE聯(lián)合免疫治療不能有效提高不可切除胰腺癌患者的ORR。

2.2.2安全性評價共3篇文獻(xiàn)［12-13，15］比較了IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組T淋巴細(xì)胞計數(shù)的差異，得到樣本總量共計199例，其中Lin等［12］合并了Ⅲ期和Ⅳ期的亞組數(shù)據(jù)，提取樣本量為67例。各文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性差異（P=0.80，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組T淋巴細(xì)胞計數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=217.93，95%CI：192.87～242.99，Plt;0.000 01）（圖5），提示IRE聯(lián)合免疫治療可提高不可切除胰腺癌患者的T淋巴細(xì)胞水平，加強(qiáng)患者的免疫功能。

共3篇文獻(xiàn)［14-15，17］比較了IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組不良事件發(fā)生率的差異，得到樣本總量共計180例。各文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性差異（P=0.43，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IRE組和IRE聯(lián)合免疫治療組不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.43，95%CI：0.76～2.72，P=0.27）（圖6），提示IRE聯(lián)合免疫治療不能有效降低治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率。

2.3敏感性分析因文獻(xiàn)數(shù)量較少，且有前瞻性研究、隨機(jī)對照試驗混合，在排除隨機(jī)對照試驗后對其余文獻(xiàn)重新估計合并效應(yīng)量，結(jié)果提示：OS（HR=0.87，95%CI：0.81～0.94，P=0.000 6）；FPS（HR=0.85，95%CI：0.74～0.96，P=0.01）；不良事件發(fā)生率（OR=1.76，95%CI：0.77～4.01，P=0.18）。合并結(jié)果沒有發(fā)生方向的改變，說明該類文獻(xiàn)對結(jié)果的影響不顯著，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

2.4發(fā)表偏倚檢驗計算得出OS、PFS、ORR、T淋巴細(xì)胞計數(shù)、不良事件發(fā)生率的P值分別為0.060、0.089、1.000、0.296、1.000，表明各結(jié)局指標(biāo)在各研究之間無發(fā)表偏倚。

3討論

不可切除胰腺癌患者目前的主要轉(zhuǎn)化治療方案仍然以化療（如吉西他濱）為主，以期尋求手術(shù)切除的概率，但胰腺癌自身的腫瘤免疫微環(huán)境會影響胰腺癌化療的敏感性，因此積極尋找更有效的治療方法來提高患者生存期和疾病控制率仍然是一個重要的臨床挑戰(zhàn)。

IRE作為一種非熱消融技術(shù)，利用高頻雙極電脈沖破壞癌癥細(xì)胞膜的穩(wěn)定并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡［4-5，18］，在許多實性腫瘤，如肝癌［19］、前列腺癌［20-21］、乳腺癌中［22］都展現(xiàn)出了其有效性和安全性。而在胰腺癌中，大部分研究者只研究了關(guān)于局部進(jìn)展期胰腺癌的OS及PFS，如Kizy等［23］的研究表明IRE治療局部進(jìn)展期胰腺癌（Ⅲ期）患者OS為19.5個月，進(jìn)展時間為7.1個月。而本研究中Lin等［12］首次詳細(xì)報告了IRE可提高Ⅳ期胰腺癌患者的中位PFS和OS，分別為5.0個月和9.1個月，表明IRE可以提高不可切除胰腺癌患者的生存期。因IRE可以減少胰腺腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制能力，同時允許腫瘤特異性效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，從而預(yù)防甚至治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腫瘤。抗腫瘤免疫反應(yīng)的增強(qiáng)可能使消融療法成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療選擇［5，24］。就臨床益處而言，單純免疫治療在胰腺癌中的療效是有限的［25-26］，胰腺癌對于免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫療法也沒有反應(yīng)，而將免疫檢查點(diǎn)阻斷療法與IRE破壞性免疫調(diào)節(jié)相結(jié)合，可以克服局部晚期不可切除胰腺癌患者對免疫療法的耐藥性［27］。因此，IRE中加入免疫增強(qiáng)療法可以產(chǎn)生協(xié)同作用，并可能產(chǎn)生臨床顯著的治療效果。

近年來，對于IRE的其他聯(lián)合治療主要基于IRE聯(lián)合新輔助化療，因為IRE不僅能殺死腫瘤細(xì)胞，還能促進(jìn)吉西他濱進(jìn)入胰腺導(dǎo)管腺癌［28］，顯示出良好的治療效果，如He等［29］研究顯示，IRE聯(lián)合化療組的2年OS率和PFS率明顯高于單獨(dú)化療組（57.9%vs 18.1%，Plt;0.001；31.4%vs 7.1%，Plt;0.001）。此外，趙寶銀等［30］的Meta分析中也表明與單純化療相比，IRE聯(lián)合新輔助化療可顯著提高患者總生存時間。然而，化療的毒性反應(yīng)卻嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。隨著免疫療法在治療惡性腫瘤中越來越受歡迎，胰腺癌的免疫治療也迅速發(fā)展，相繼出現(xiàn)了免疫檢查抑制劑、過繼細(xì)胞治療、腫瘤疫苗和聯(lián)合免疫治療等方法。由此產(chǎn)生的IRE聯(lián)合免疫治療也顯示出一定的創(chuàng)新性。

本研究納入的文獻(xiàn)將免疫療法與IRE相結(jié)合，俗稱“電免疫療法”［31］，其聯(lián)合免疫治療的方式主要以IRE聯(lián)合過繼細(xì)胞免疫治療（包括NK細(xì)胞、γδ2 T淋巴細(xì)胞等），以及IRE聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括抗PD-1抗體、PD-1抑制劑）等免疫治療方式為主。在這些納入的研究中，Lin等［12-14］和Pan［15］等對IRE聯(lián)合免疫治療的研究占50%，其主要的免疫治療方式為過繼細(xì)胞治療，以NK細(xì)胞為主。新近研究［32-33］表明NK細(xì)胞對惡性腫瘤有明顯療效，可以與基質(zhì)細(xì)胞相互作用對胰腺癌腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響，以促進(jìn)胰腺癌的治療，為聯(lián)合治療方向提供了良好思路。

本文在對患者的OS、PFS兩個主要結(jié)局指標(biāo)的研究中，除了Pan等［15］的研究表明IRE組和IRE-NK組的OS沒有統(tǒng)計學(xué)差異（11.8±4.6個月vs 12.4±5.2個月，P=0.559）外，其余研究中IRE聯(lián)合免疫治療組均存在明顯的提升。其中He等［16］研究表明，與IRE組相比，IRE聯(lián)合toripalimab單抗組顯示出更長的OS（44.33個月vs 23.37個月，P=0.010）和PFS（27.5個月vs 10.6個月，P=0.036），遠(yuǎn)高于Lin等［12］報道的結(jié)果。而對于不良事件發(fā)生率的統(tǒng)計，Lin等［12］認(rèn)為，所有患者的不良事件僅限于1級和2級，其中主要以發(fā)熱（31.6%）為最常見的表現(xiàn)。其他研究［13-17］也表明無嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，積極予以對癥和支持處理后可獲得改善。

本研究亦存在一些不足：（1）Meta分析樣本量較少，隨訪內(nèi)容不夠全面；（2）納入的文獻(xiàn)篇數(shù)lt;10篇，沒有進(jìn)行Egger偏倚檢驗，這可能導(dǎo)致一些潛在的發(fā)表偏倚；（3）Lin等［12-14］的研究占納入文獻(xiàn)的50%，可能會產(chǎn)生相應(yīng)的樣本偏差和研究人員的技術(shù)偏差。因此，需要更多隨機(jī)對照試驗及臨床研究來評估聯(lián)合治療在不可切除胰腺癌中的有效性及安全性。

綜上所述，IRE聯(lián)合免疫治療對不可切除胰腺癌的治療安全有效，與單純IRE治療相比，可明顯提高不可切除胰腺癌患者OS、PFS，增強(qiáng)患者免疫功能，無嚴(yán)重的不良事件風(fēng)險，在ORR上也無明顯差異。未來需要更多臨床試驗來提供可靠證據(jù)，以促進(jìn)臨床治療的開展。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：葉艦負(fù)責(zé)研究設(shè)計，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計學(xué)分析和論文撰寫；楊峻峰、杜麗文負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計學(xué)分析；劉建生負(fù)責(zé)研究設(shè)計，論文指導(dǎo)和論文修改。

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收稿日期：2024-03-07；錄用日期：2024-04-16

本文編輯：王瑩

引證本文：YE J， YANG JF， DU LW， et al. Efficacy and safety of irreversible electroporation combined with immunotherapy in treatment of unresectable pancreatic cancer： A Metaanalysis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2277-2282.

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