全球消除HBV母嬰傳播的進展與挑戰(zhàn)

摘要：目前，全球89.8%的國家和地區(qū)有孕產(chǎn)婦乙型肝炎檢測的政策。2022年，全球乙型肝炎疫苗出生接種率、第3劑接種率分別為45%、85%，約3%高病毒載量孕產(chǎn)婦接受了抗病毒治療，5歲及以下兒童乙型肝炎表面抗原流行率約為0.7%。全球各國乙型肝炎母嬰傳播取得階段性進展，但進展差異較大，且面臨諸多挑戰(zhàn)。全球各地乙型肝炎流行情況、疫苗接種情況、抗病毒藥物獲取情況不同，此外，實驗室檢測能力不足、感染孕產(chǎn)婦難以持續(xù)獲得治療干預等因素均對消除HBV母嬰傳播造成了阻礙。

關鍵詞：乙型肝炎病毒；傳染性疾病傳播，垂直；疾病消除

Advances and challenges in eliminating mother-to-child transmission of hepatitis B virus worldwide

ZHENG Hongqiao1，WANG Ailing2.（1.Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China；2.National Center for Women and Children’s Health，NHC，PRC，Beijing 100081，China）

Corresponding author：Wang Ailing，ailing@chinawch.org.cn（ORCID：0000-0003-4801-6186）

Abstract：At present，there are policies for hepatitis B testing in 89.8%of countries and regions around the world.In 2022，the global hepatitis B vaccine birth dose coverage reached 45%，while the third-dose coverage reached 85%.Approximately 3%of pregnant women with high viral loads have received antiviral therapy，and the prevalence rate of HBsAg is about 0.7%among children aged≤5 years.While significant progress has been made in various countries towards eliminating mother-to-child transmission of hepatitis B virus（HBV），there are still large gaps across countries and numerous challenges.There are differences in the prevalence of hepatitis B，vaccination，and access to antiviral drugs across the globe，and in addition，the factors such as insufficient laboratory testing capacity and difficulties in ensuring sustained access to treatment among pregnant and parturient women with HBV infection pose obstacles to eliminating the mother-to-child transmission of HBV.

Key words：Hepatitis B Virus；Infectious Disease Transmission，Vertical；Disease Eradication

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2022年全球約2.54億人患有乙型肝炎（以下簡稱乙肝），每年新增感染病例約120萬例［1］。HBV母嬰傳播是乙肝新發(fā)感染的主要來源，全球90%的HBV感染是由于母嬰傳播，主要發(fā)生在HBV患病率高且資源有限的國家［2］。2022年，全球5歲及以下兒童乙肝表面抗原（HBsAg）流行率約為0.7%，相當于560萬名兒童感染HBV［3］。若嬰幼兒感染HBV，發(fā)展成慢性乙肝的風險高達約95%，而成人感染HBV導致慢性乙肝的病例不到5%［1］。因此，消除HBV母嬰傳播成為全球乙肝防控策略中的重中之重。近年來，全球在消除HBV母嬰傳播方面取得了顯著進展，但同時也面臨諸多挑戰(zhàn)。

1全球HBV母嬰傳播流行與進展

1.1 HBV感染在孕產(chǎn)婦和兒童中的流行現(xiàn)狀全球范圍內(nèi)，不同國家和地區(qū)的孕產(chǎn)婦與兒童HBV感染情況各異，其中一些地區(qū)的HBsAg流行率較高。現(xiàn)有數(shù)據(jù)［4］顯示，喀麥隆孕產(chǎn)婦的HBsAg流行率高達7.85%，埃塞俄比亞孕產(chǎn)婦的HBsAg流行率則為6.1%［5］。2013—2020年中國大陸孕產(chǎn)婦的HBsAg總體流行率為6.27%（95%CI：6.26%～6.28%）［6］，這意味著每年平均約有90萬HBsAg陽性孕產(chǎn)婦分娩。在加納，孕產(chǎn)婦血清HBsAg粗流行率為6.14%（95%CI：5.97%～6.31%），5歲以下兒童的HBsAg流行率為1.87%（95%CI：1.07%～3.27%）［7］。柬埔寨的篩查數(shù)據(jù)［8］也顯示，孕產(chǎn)婦HBsAg流行率為4.28%，母嬰傳播率為2.86%。值得注意的是，泰國孕產(chǎn)婦的HBV感染率從2003年的6.11%顯著下降到2022年的3.15%［9］。而在英格蘭，僅有0.4%的孕產(chǎn)婦患有乙肝［10］。

1.2國際消除HBV母嬰傳播的策略國際組織在消除HBV母嬰傳播方面展現(xiàn)出高度的重視和堅定的努力。2017年，泛美衛(wèi)生組織發(fā)布了《EMTCT plus：消除艾滋病、梅毒、乙肝和美洲錐蟲病母嬰傳播框架》［11］。隨后，西太平洋區(qū)域委員會于2018年也發(fā)布了《亞洲及太平洋地區(qū)消除艾滋病、乙肝和梅毒母嬰傳播區(qū)域框架（2018—2030年）》［12］。2020年，WHO推出了第一版《預防HBV母嬰傳播：孕期抗病毒預防指南》［13］。至2021年，《關于認證標準和程序的全球指南：消除艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播》［14］問世，標志著艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播的消除已成為針對這些疾病的關鍵共同干預措施。早在2010年，中國就在全球率先提出整合的預防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播策略，2015年實現(xiàn)了全國全覆蓋的服務。2019年，蒙古國將HBV納入國家母嬰傳播指導方針中。柬埔寨和越南已制定了消除艾滋病、梅毒和有關感染的國家行動計劃，菲律賓和巴布亞新幾內(nèi)亞正在制定國家框架［13］。然而，截止2024年7月，仍有一些國家尚未制定孕產(chǎn)婦乙肝篩查策略，如玻利維亞、尼日爾、博茨瓦納、莫桑比克、斯里蘭卡、緬甸等國家［15］。

目前，國際社會普遍認為，對初次接受孕產(chǎn)期保健的孕產(chǎn)婦進行HBV感染血清學標志物檢測，HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進行HBV DNA定量檢測，根據(jù)孕產(chǎn)婦情況進行抗病毒治療；以及對HBsAg陽性孕產(chǎn)婦所生兒童接種乙肝疫苗（HepB）和注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG），在接種最后一劑次HepB后進行血清學檢測（postvaccination serological testing，PVST）及隨訪［13，16］，可有效預防HBV母嬰傳播。

1.3消除HBV母嬰傳播效果情況

1.3.1孕產(chǎn)婦乙肝檢測情況據(jù)報告［15］，全球有89.8%（106/118）的國家制定了孕產(chǎn)婦HBV篩查策略，55個國家在產(chǎn)前保健機構開展了孕產(chǎn)婦HBsAg檢測，35個國家對HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進行了HBeAg或HBV DNA檢測。這表明，大部分國家已經(jīng)認識到孕產(chǎn)婦乙肝檢測的重要性，并將其納入到國家公共衛(wèi)生政策之中，以進一步減少乙肝母嬰傳播的風險，保護母嬰健康。但在實際執(zhí)行層面，尤其是產(chǎn)前保健環(huán)節(jié)，仍有很大的提升空間。例如，目前尼日利亞孕產(chǎn)婦產(chǎn)前HBV篩查覆蓋率僅為7.2%（20萬/280萬）［17］。

1.3.2 HepB和HBIG的應用情況WHO推薦對HBV感染孕產(chǎn)婦所生嬰兒進行至少3劑HepB普遍接種，并強調及時接種出生劑量乙肝疫苗（HepB-BD），即在出生后盡快（最好24 h內(nèi)）接種。研究［18］表明，完成HepB接種可為超過95%的兒童提供免疫保護和預防感染，與單獨接種HepB相比，嬰兒聯(lián)合接種HepB和HBIG可顯著降低傳播風險，風險比為0.52（95%CI：0.30～0.91）［19］。主、被動聯(lián)合免疫（及時接種HepB和HBIG）阻斷HBV母嬰傳播成功率（97.16%）顯著高于單純用HepB阻斷的成功率（93.01%）［20］。此外，預防效果與HBIG劑量無相關性，聯(lián)合應用HepB和單劑量100 IU HBIG可達到理想的預防母嬰傳播效果［21］。

2018年全球第3劑HepB接種覆蓋率為84%，HepB-BD接種覆蓋率為42%，但非洲地區(qū)僅為4%［13，22］。2022年，全球45%的新生兒在24 h內(nèi)接種了HepB-BD［23］，非洲地區(qū)的接種率僅為18%，而西太平洋地區(qū)則達到了80%［24］。研究者［3］根據(jù)模型預測，2022年全球有85%的嬰兒在1歲完成了3劑HepB的接種，14%的嬰兒在接種3劑疫苗的同時接種了HBIG。整體來看，全球HepB-BD接種覆蓋率有所提高，但不同地區(qū)之間存在顯著差異。

1.3.3抗病毒藥物的應用據(jù)估計全球約3%高HBV病毒載量的母親接受了抗病毒治療［3］，對HBV感染孕產(chǎn)婦進行藥物干預可以顯著減少HBV母嬰傳播。用藥組HBV感染孕產(chǎn)婦所生嬰兒在7月齡時檢測到的HBsAg、HBeAg及HBV DNA均為陰性；相比之下，未接受藥物干預的孕產(chǎn)婦所生嬰兒在7月齡時的HBsAg、HBeAg及HBV DNA的流行率均較高，HBV母嬰傳播率高達20%［25］。

替諾福韋（TDF）和替比夫定（LdT）都是預防HBV母嬰傳播的有效藥物，但產(chǎn)前暴露于LdT可能會影響嬰兒的神經(jīng)發(fā)育［26］，而TDF在降低病毒載量和可能的肝臟安全性方面具有優(yōu)勢，且嬰兒體質量、身高和頭圍均符合國家身體發(fā)育標準［27-29］。因此，WHO為進一步減少母嬰傳播，推薦對于HBV DNA≥2×105 IU/mL或HBeAg陽性的孕產(chǎn)婦從孕中期開始服用抗病毒藥物治療，可以提高母嬰阻斷效果［30］。我國最新乙肝防治指南則推薦HBV DNA≥2×105 IU/mL的孕婦在孕24～28周啟動抗病毒治療以阻斷母嬰傳播［31］，孕產(chǎn)婦于分娩當日或分娩后停藥均不會明顯增加產(chǎn)后肝功能異常的風險［32］。

1.3.4 PVST情況WHO建議嬰兒完成PVST，用于確定疫苗接種效果、嬰兒HBV暴露情況。在中國某些地區(qū)，嬰兒完成PVST的比例并不理想，約有20%（994/4 988）的嬰兒未能完成這一檢測，其完成率受到多種因素的影響，包括父母的態(tài)度和選擇、技術操作問題及嬰兒的流動性等［29］。

1.3.5消除HBV母嬰傳播效果情況據(jù)估計，2022年全球5歲及以下兒童HBsAg流行率約為0.7%，而2020年的流行率為0.94%［3，33］，說明全球乙肝控制工作已取得實質性進展。中國自2010年在全球率先提出整合的預防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播策略，在各級政府和專業(yè)機構的高度重視與共同努力下，預防HBV母嬰傳播工作取得了顯著成就，2014年血清學調查結果顯示，5歲以下兒童HBsAg流行率已降至0.32%［34］。另外，以國家綜合預防母嬰傳播項目為基礎的全國多中心真實世界實施研究——“SHIELD”項目顯示，中國總體HBV母嬰傳播率為0.23%（39/16 908，95%CI：0.16%～0.32%）［35］。

1.4我國預防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播項目進展2010年，我國將預防艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播納入國家重大公共衛(wèi)生服務項目，2015年擴展到全國。為孕產(chǎn)婦免費提供艾滋病、梅毒和乙肝篩查，近5年來孕產(chǎn)婦艾滋病、梅毒和乙肝檢測率均在95%以上；同時我國免費為發(fā)現(xiàn)的感染孕產(chǎn)婦及所生兒童提供預防母嬰傳播綜合干預服務，在2017年，幾乎所有（99.7%）HBV感染孕產(chǎn)婦所生嬰兒在出生時接種了HepB-BD和HBIG［36］。國家衛(wèi)健委印發(fā)了《消除艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播行動計劃（2022—2025年）》，拉開了我國從預防母嬰傳播到消除母嬰傳播的序幕。為此，國家衛(wèi)健委成立了消除母嬰傳播評估專家組，舉辦了消除母嬰傳播培訓班及工作推進會，并開發(fā)制作標準化培訓課程、開展消除母嬰傳播現(xiàn)場評估。2023年，北京、江蘇、湖南、廣東、云南五?。ㄊ校┮淹ㄟ^國家級消除評估認證，接下來我國將進一步加快和擴大消除及認證工作，爭取早日通過WHO消除艾滋病、梅毒和HBV母嬰傳播的認證。

2消除HBV母嬰傳播的認證與挑戰(zhàn)

WHO于2021年提出消除HBV母嬰傳播的認證標準，將HBV降低到一個不再構成公共衛(wèi)生問題的較低程度，明確了消除HBV母嬰傳播的結果指標和過程指標：5歲及以下兒童HBsAg流行率≤0.1%或HBV母嬰傳播率≤2%（及時接種HepB-BD的國家），HepB第3劑接種率≥90%，HepB-BD接種率≥90%，若是還未實現(xiàn)全面及時接種HepB-BD的國家，除滿足第3劑HepB和HepB-BD接種率≥90%外，還需HBsAg檢測覆蓋率≥90%，符合條件的HBsAg陽性孕產(chǎn)婦接受抗病毒治療率≥90%［14］。到目前為止，通過WHO認證的消除艾滋病和/或梅毒的國家/地區(qū)有19個，另外，非洲納米比亞正處于消除HIV和HBV母嬰傳播進程中［24］，博茨瓦納則處于消除HBV母嬰傳播進程中，目前還沒有國家/地區(qū)通過WHO消除HBV母嬰傳播的認證。

由于消除HBV母嬰傳播涉及從孕期檢測、用藥到分娩及產(chǎn)后免疫接種、血清學檢測等多個環(huán)節(jié)管理，數(shù)量龐大的目標人群將會對精細化管理及防控措施的落實帶來諸多挑戰(zhàn)。據(jù)估計，2023年仍有41個國家未達到此前制定的2020年目標——5歲及以下兒童HBsAg流行率≤1%［37］。

2.1地區(qū)差異顯著

全球各地區(qū)HBV流行情況不同，在預防和控制HBV母嬰傳播方面仍面臨著不同的挑戰(zhàn)和機遇，部分地區(qū)HepB、HepB-BD接種覆蓋率低，疫苗甚至不可及，部分地區(qū)TDF價格較高，致使需治療的孕產(chǎn)婦無法獲得TDF治療。如果不能保障充足的資源條件支持，那么孕產(chǎn)婦及嬰兒無法持續(xù)獲得及時的消除HBV母嬰傳播服務。

2.1.1各地HBV流行情況、疫苗覆蓋情況不同非洲地區(qū)HBV感染流行率高，但育齡婦女中HBeAg流行率低于東南亞地區(qū)，嬰兒疫苗接種覆蓋率不理想，HepB-BD覆蓋率低，體外診斷基礎設施和HBIG等供應有限。美洲地區(qū)HBV感染流行率較低，但在土著居民中流行率較高；盡管大部分國家和地區(qū)已進行HepB-BD接種，但仍需積累圍產(chǎn)期預防的經(jīng)驗。東地中海地區(qū)HBV感染處于中等流行程度，孕產(chǎn)婦HBeAg感染率較低，第3劑HepB接種率較高，但HepB-BD接種率較低。歐洲地區(qū)大多數(shù)國家的HBV感染流行程度處于中低水平，但在南高加索、中亞、東歐和中歐地區(qū)的部分國家HBV感染率較高，部分國家未實施HepB免疫接種［13，37］。

東南亞地區(qū)各國HBV感染流行情況各不相同，一些國家流行率中等或低，而有些國家流行率較高，土著居民的HBV感染率也較高；盡管第3劑HepB覆蓋率較高，但HepB-BD覆蓋率處于中等水平，且部分HBsAg低流行率國家沒有及時接種HepB-BD的免疫計劃。西太平洋地區(qū)慢性HBV感染率較高，但一些國家已實現(xiàn)了低HBsAg流行率的目標；HepB-BD和第3劑HepB的覆蓋率總體較高，研究［38］表明，1992—2019年，中國實施的HepB免疫及母嬰阻斷策略有效保護了約5 000萬人免于慢性HBV感染，并顯著減少早死病例。但西太平洋地區(qū)一些國家在實現(xiàn)高覆蓋率方面仍面臨挑戰(zhàn)，且由于人口眾多，母嬰傳播感染仍占圍產(chǎn)期感染的很大一部分。各國需要不斷加強疫苗接種工作，提高醫(yī)療資源的可及性，并加強圍產(chǎn)期預防經(jīng)驗的積累和實踐［13，37］。

2.1.2各地TDF價格不同在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，如果HBIG難以獲取或價格高昂，除了及時為新生兒接種HepB外，使用TDF預防治療，也能降低母嬰傳播的風險，從而減少健康不公平現(xiàn)象［13］。在2023年，大多數(shù)病毒性肝炎防治國家已將TDF納入其國家病毒性肝炎治療指南和基本藥物清單；然而，在初級衛(wèi)生保健中能使用TDF的國家卻只有45%［24］，也就意味著半數(shù)以上國家符合治療條件的孕產(chǎn)婦不能得到及時的抗病毒治療。此外，全球TDF基準價格為每月2.4美元，但在26個國家中，只有7個國家的價格達到或低于基準價格。各國報告的每月治療最低價格從中國和印度的30片1.22美元到俄羅斯的30片34.20美元不等。這種較大的價格差異可能導致一些國家的孕產(chǎn)婦由于藥品價格過高而無法獲得必要的TDF治療。

2.2服務利用障礙當前感染孕產(chǎn)婦及暴露兒童的隨訪管理存在薄弱點，拒絕隨訪和失訪人員仍占據(jù)一定比例［39］；在某些HBV感染流行地區(qū)，預防HBV母嬰傳播措施利用不足，存在5%～10%的病例免疫預防失敗，是消除HBV母嬰傳播的障礙之一［40］。這表明感染孕產(chǎn)婦對隨訪的重要性認識不足，需要加強消除母嬰傳播措施的推廣和落實。另外，女性受教育程度與持續(xù)接受醫(yī)療服務有關，一些育齡婦女和/或乙肝孕產(chǎn)婦對乙肝相關知識了解有限，致使其不能及時就醫(yī)、接受相關檢測和抗病毒治療［41］。部分地區(qū)在疾病防治宣傳教育、感染孕產(chǎn)婦的干預服務、健康管理關懷救助等方面的工作難以真正做到高質量服務。在感染率比較低的地區(qū)，由于需要進行大量的檢測，只發(fā)現(xiàn)極少數(shù)是陽性病例，所以維持高質量服務存在挑戰(zhàn)［39］，尤其涉及到實驗室檢測等方面。2.3檢測能力不足在對HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進行HBV DNA檢測以確定其是否符合抗病毒治療存在較大挑戰(zhàn)，尤其是在撒哈拉以南非洲地區(qū)，對陽性孕產(chǎn)婦提供HBV DNA檢測能力有限。為此，有研究［42］評估了HBeAg檢測在識別高HBV DNA（≥2×105 IU/mL）孕產(chǎn)婦中的性能，結果顯示，HBeAg識別高HBV DNA水平的總體靈敏度和特異度分別為88.2%和92.6%。這意味著HBeAg檢測能夠較為準確地預測哪些孕產(chǎn)婦具有較高的HBV DNA水平，從而識別高暴露孕產(chǎn)婦。在資源受限的情況下，建議將HBeAg檢測作為HBV DNA檢測的替代方法，以確定抗病毒預防資格［43］。如果無法進行HBV DNA檢測，2024年WHO指南提供了一種選擇，即對所有HBsAg陽性孕產(chǎn)婦進行抗病毒預防［30］。

研究［39］發(fā)現(xiàn)基層助產(chǎn)機構對乙肝的檢測能力、檢測結果解讀、檢測效率參差不齊，檢測試劑供應、儲備和運送等環(huán)節(jié)缺少規(guī)范與保障，部分基層助產(chǎn)機構檢測服務流程與孕產(chǎn)婦檢測要求的“準確、便捷、快速”不匹配。2015年，全球HIV感染者中的HBV感染率估計為7.6%，270萬人同時感染HBV和HIV［44］。這進一步強調了提升檢測能力、加強檢測和監(jiān)測體系的重要性，以便更有效地應對包括乙肝在內(nèi)的多重感染挑戰(zhàn)。

2.4難以實現(xiàn)消除的目標值對于HBV流行率較高的國家可能難以實現(xiàn)消除認證的目標值，顯然，即便其在預防HBV母嬰傳播方面取得了較大進展，但是實現(xiàn)消除的目標值還需要一定時間。另一方面，全國范圍內(nèi)5歲及以下兒童HBsAg流行率的流行病學調查由于人群龐大、資源有限等原因難以落實，即使WHO指出年齡可以放寬限制。WHO在2021年6月—2022年5月期間，對部分國家開展了消除認證的試點工作。雖然格魯吉亞、盧旺達和泰國3個國家在2022年已實現(xiàn)5歲及以下兒童HBsAg流行率≤0.1%這一標，但該指標的調查人群年齡不一致。具體而言，盧旺達是在10～14歲兒童中進行，格魯吉亞則調查了5～17歲兒童，泰國是在2014年對6個月～5歲的兒童進行了HBV血清調查，作為國家擴大免疫方案成功的證據(jù)之一［45］。此外，通過全國調查來衡量5歲及以下兒童HBsAg流行率這一影響指標的成本可能會阻礙監(jiān)測和實現(xiàn)消除HBV母嬰傳播的進展。

為此，WHO提出了“消除路徑”（path to elimination，PTE）計劃［37］，適用于盡管取得顯著進展但仍無法達到消除目標值的高負擔國家，這些國家5歲及以下兒童HBsAg流行率≥1%或普通人群感染率超過5%。對于HBV負擔較重國家，PTE計劃認可其實施HepB接種干預措施方面所取得的重大成就，同時也肯定了這些國家在產(chǎn)前HBV檢測及對符合條件的孕產(chǎn)婦進行抗病毒預防方面所取得的一定進展。PTE的每一級都代表著消除進展的一個里程碑，而消除認證是最終目標。

3小結

在全球消除HBV母嬰傳播的征途中，各國制定并采取了相應針對性的策略和措施，切實維護母嬰安全、促進母嬰健康，極大地推動了消除HBV母嬰傳播目標的實現(xiàn)。然而，在取得這些成就的同時，也面臨著上述諸多挑戰(zhàn)，全球消除HBV母嬰傳播的道路仍然漫長且充滿艱辛。展望未來，需要繼續(xù)加強國際合作，共同應對這些挑戰(zhàn)。通過加強政策制定與實施、優(yōu)化資源配置、提高檢測能力、提高公眾認知與消除歧視、消除服務利用障礙、加大科研投入與成果轉化以及加強國際合作與交流，對疾病負擔較重、服務覆蓋面和質量存在較大差距的地方開展精準防控，有望在未來實現(xiàn)消除HBV母嬰傳播的目標。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：鄭洪巧負責文章撰寫；王愛玲負責擬定寫作思路，指導文章撰寫，修改論文并最后定稿。

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收稿日期：2024-09-13；錄用日期：2024-10-11

本文編輯：王瑩

引證本文：ZHENG HQ， WANG AL. Advances and challenges in eliminating mother-to-child transmission of hepatitis B virus worldwide[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2152-2157.

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