卵巢癌化療耐藥預(yù)測模型的建立及效果評價

摘要：目的 探討卵巢癌患者術(shù)后化療發(fā)生耐藥的影響因素，構(gòu)建預(yù)測模型并評價模型效能。方法 收集經(jīng)腫瘤細胞減滅術(shù)及化療的407例卵巢癌患者的臨床資料，至隨訪終點根據(jù)是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組363例和未復(fù)發(fā)組44例，其中復(fù)發(fā)組根據(jù)化療耐藥將其分為耐藥組59例和敏感組304例。使用單因素分析和Lasso回歸篩選變量，建立Logistic模型，用R軟件建立列線圖并進行評價。結(jié)果 與未復(fù)發(fā)組比較，復(fù)發(fā)組年齡偏低，低分化比例及FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例較高（P＜0.05）。與敏感組比較，耐藥組淋巴結(jié)增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例、腫瘤組織免疫組化重組蛋白Ki-67（Ki-67）、蛋白53（P53）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及腎母細胞瘤基因1（WT-1）陽性率較高，手術(shù)前后糖類抗原125（CA125）變化率、化療前后羅馬指數(shù)（絕經(jīng)前）變化率及免疫組化蛋白16（P16）陽性率較低（P＜0.05）。以Lasso回歸篩選出的8個自變量進行Logistic回歸，結(jié)果顯示：術(shù)前全腹增強CT有淋巴結(jié)增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期、免疫組化WT1、VEGF陽性，P16陰性是卵巢癌患者發(fā)生化療耐藥的獨立危險因素。據(jù)此建立的列線圖模型受試者工作特征曲線下面積為0.837（0.783～0.880），Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果示模型擬合優(yōu)度較好，校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線提示模型有較高的校準(zhǔn)度及臨床使用度。結(jié)論 根據(jù)臨床數(shù)據(jù)成功構(gòu)建了卵巢癌化療耐藥Logistic模型，據(jù)此建立的列線圖預(yù)測模型可有效評估卵巢癌患者發(fā)生化療耐藥的風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：卵巢腫瘤；化放療；抗藥性，腫瘤；Logistic模型；列線圖

中圖分類號：R737.31 文獻標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240546

Construction and validation of chemotherapy resistance prediction model for ovarian cancer

YU Ping1，2， ZHOU Min2， SU Dan1，2△

1 North Sichuan Medical College， Nanchong 637100， China； 2 Department of Gynecology and Obstetrics， Sichuan Academy of Medical Sciences and Sichuan Provincial People’sHospital

△Corresponding Author E-mail： 303483765@qq.com

Abstract： Objective To investigate the influencing factors on the occurrence of chemo-resistance after postoperative chemotherapy in ovarian cancer patients， and construct a prediction model and evaluate the model efficacy. Methods The clinical data of 407 ovarian cancer patients who underwent tumor cytoreduction and chemotherapy were collected. At the endpoint of follow-up， patients were divided into the recurrence group （n=363） and the non-recurrence group （n=44）. Patients in the recurrence group were re-divided into the resistant group （n=59） and the sensitive group （n=304） according to the chemotherapy resistance. Variables were screened using univariate analysis and Lasso regression. Logistic model was established. R software was used to build a nomogram and evaluate it. Results Compared with the non-recurrence group， the age of the recurrence group was lower， and the proportion of low differentiation and the proportion of FIGO stage Ⅲ-Ⅳwere higher （P＜0.05）. Compared with the sensitive group， in the resistant group， lymph node enlargement， non-serous pathological type， the proportion of FIGO stage Ⅲ-Ⅳ， positive rate of immunohistochemical recombinant proteins Ki-67， protein 53 （P53）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and nephroblastoma gene 1 （WT-1） were higher. The change rate of glycan antigen 125 （CA125） before and after surgery， the change rates of Rome index （ROMA） （premenopausal） before and after chemotherapy and the positive rate of immunohistochemical protein 16 （P16） were lower （P＜0.05）. The eight variables screened by Lasso regression were used as independent variables for Logistic regression. Results showed that there were enlarged lymph nodes in preoperative CT imaging， the pathological type was non-serous， the FIGO stages were Ⅲ-Ⅳ， and immunohistochemistry results of WT1 and VEGF were positive. P16 negative was an independent risk factor for chemo-resistance in ovarian cancer patients. Accordingly， the area under the receiver operating characteristic curve of the nomogram model established was 0.837 （0.783-0.880）， and the result of Hosmer-Lemeshow test indicated a good model fit. The calibration curve and the clinical decision curve （DCA） suggested a high calibration and clinical use of the model. Conclusion We have successfully constructed a Logistic model of chemotherapy resistance in ovarian cancer based on clinical data， and the nomogram prediction model can effectively assess the risk of chemo-resistance in ovarian cancer.

Key words： ovarian neoplasms; chemoradiotherapy; drug resistance， neoplasm; Logistic models; nomograms

目前，卵巢癌為病死率最高的女性生殖系統(tǒng)疾病。卵巢癌臨床治療以手術(shù)輔助化療為主，但存在易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移及易耐藥的缺點，患者5年生存率為35%～38%［1］。通常情況下，對含鉑藥物化療耐藥是影響卵巢癌治療成效和預(yù)后的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，細胞凋亡途徑抑制、多藥耐藥基因（multidrug resistance gene，MDR）、非編碼RNA、免疫逃逸、腫瘤微環(huán)境等多種因素均可能與卵巢癌患者化療耐藥有關(guān)［2］。研究顯示，部分傳統(tǒng)中草藥的有效成分，如黃酮類化合物對改善卵巢癌耐藥有獨特效果［3］。列線圖可用于預(yù)測腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。趙玲等［4］研究發(fā)現(xiàn)，基于術(shù)前計算機斷層掃描（CT）、血清人附睪蛋白4（HE4）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）及年齡構(gòu)建的列線圖模型對晚期上皮性卵巢癌減滅術(shù)結(jié)局，尤其是卵巢癌不滿意減滅術(shù)有較高的預(yù)測價值。目前，有關(guān)卵巢癌患者化療耐藥相關(guān)的預(yù)測模型研究較少。本研究旨在分析影響卵巢癌化療耐藥的相關(guān)因子，構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型并繪制列線圖，為臨床研究提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 納入2011年1月—2023年12月于四川省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科首次行腫瘤細胞減滅術(shù)及化療的407例患者并作為研究對象，年齡20～73歲，平均（52.3±10.0）歲，均接受以鉑類為主或紫杉醇聯(lián)合鉑類的一線化學(xué)治療，卵巢癌和耐藥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌指南（3.2022版，所有對象均參照此標(biāo)準(zhǔn)重新核定）中卵巢癌耐藥判定規(guī)則?；熌退幹富熃Y(jié)束后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)；化療敏感指化療結(jié)束后6個月及以上的復(fù)發(fā)［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；原發(fā)性卵巢癌患者；初次治療行腫瘤細胞減滅手術(shù)，手術(shù)達到R0；術(shù)后接受化療并嚴(yán)格隨訪；從最后1次含鉑化療開始至進展期的時間間隔至少6個月；預(yù)計生存期gt;3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：新輔助化療行中間細胞減滅術(shù)；患其他惡性腫瘤；妊娠期、哺乳期；有嚴(yán)重肝功或腎功障礙。本研究已獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)（倫理號：SCSRMYY2022427）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集患者一般資料，包括患者發(fā)病年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、手術(shù)時長、術(shù)中出血量。

1.2.2 實驗室檢查 記錄手術(shù)前后血紅蛋白（Hb）水平，計算Hb變化量；手術(shù)及化療前后血清腫瘤標(biāo)志物，包括甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原（CA）125、CA199、癌胚抗原（CEA）、人附睪蛋白4（HE4）、絕經(jīng)前或絕經(jīng)后羅馬指數(shù)（ROMA）并計算變化率，腫瘤標(biāo)志物變化率=（前測值-后測值）/前測值×100%。

1.2.3 影像學(xué)資料 收集術(shù)前全腹增強CT結(jié)果，如腫瘤最長徑，有無腹腔積液、淋巴結(jié)增大及大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。

1.2.4 病理資料 收集卵巢癌患者的病理類型、組織學(xué)分級、FIGO分期及免疫組化指標(biāo)，包括尾型同源框轉(zhuǎn)錄因子2（CDX2）、肌酸激酶（CK）、CK7、CK20、雌激素受體（ER）、重組蛋白Ki-67（Ki-67）、配對盒基因8抗原（PAX-8）、孕激素受體（PR）、蛋白16（P16）、P53、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、絨毛蛋白（Villin）及腎母細胞瘤基因1（WT-1）。

1.2.5 化療相關(guān)臨床指標(biāo)及不良反應(yīng) 比較2組卵巢癌患者的療程?；煵涣挤磻?yīng)參照文獻［6］評估，包括嚴(yán)重骨髓抑制、嚴(yán)重肝腎功能損害、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)。

1.3 隨訪 至2023年12月31日研究終點，隨訪到復(fù)發(fā)患者（復(fù)發(fā)組）363例，未復(fù)發(fā)患者（未復(fù)發(fā)組）44例。復(fù)發(fā)指患者手術(shù)和化療后獲得臨床緩解，患者又出現(xiàn)下列情況中任意2項［7］：查體發(fā)現(xiàn)包塊；CA125和（或）HE4水平增高；MRI、CT或PET-CT等檢查發(fā)現(xiàn)包塊；出現(xiàn)胸腔和（或）腹腔積液；不明原因的腸梗阻。復(fù)發(fā)組依文獻［5］細分為耐藥組59例和敏感組304例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較用χ2檢驗，等級計數(shù)資料組間比較用Wilcoxon秩和檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料用[[x] ±s]表示，2組間比較使用獨立樣本t檢驗，偏態(tài)分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較用Mann-Whitney檢驗。據(jù)手術(shù)前后CA125變化率、化療前后ROAM（絕經(jīng)前）變化率和化療耐藥結(jié)果繪制受試者工作特征（ROC）曲線，根據(jù)最大約登指數(shù)確定最佳截斷值。采用最小絕對收縮和選擇算子（Lasso）回歸對耐藥組和敏感組間單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進行歸一化處理并篩選變量。二元Logistic回歸進行多因素分析。用R4.2.3軟件的“rms”制作列線圖，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估預(yù)測模型的區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線評估校準(zhǔn)度，采用臨床決策曲線（DCA）評估列線圖預(yù)測模型的實際效用。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組一般資料比較 與未復(fù)發(fā)組比較，復(fù)發(fā)組年齡較低、組織學(xué)低分化比例及FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例較高（P＜0.05），2組的BMI、病理類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 耐藥組和敏感組間臨床資料比較

2.2.1 一般資料 與敏感組比較，耐藥組淋巴結(jié)增大比例較高，手術(shù)前后CA125變化率較低（P＜0.05）。2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.2.2 病理資料 與敏感組比較，耐藥組病理類型為非漿液性占比、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期占比，免疫組化Ki-67、WT-1、VEGF、P53陽性率增高，P16陽性率降低（P＜0.05），2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.2.3 化療相關(guān)臨床指標(biāo)及不良反應(yīng)比較 與敏感組比較，耐藥組化療前后ROMA（絕經(jīng)前）變化率較?。≒＜0.05），2組其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

2.3 手術(shù)前后CA125變化率和化療前后ROMA（絕經(jīng)前）變化率對鉑耐藥的預(yù)測價值 根據(jù)最大約登指數(shù)確定最佳截斷值：手術(shù)前后CA125變化率為79.73%，化療前后ROMA（絕經(jīng)前）變化率為35.88%。2指標(biāo)的AUC分別為0.789（95%CI：0.718～0.860）和0.717（95%CI：0.641～0.789），敏感度分別為68%和79%，特異度分別為80%和67%。見圖1。

2.4 Lasso回歸篩選變量 以術(shù)前全腹增強CT淋巴結(jié)增大（是=1，否=0）、病理類型（漿液性=1，非漿液性=0）、FIGO分期（Ⅲ—Ⅳ期=1，Ⅰ—Ⅱ期=0），Ki-67、WT1、VEGF、P16、P53（陽性=1，陰性=0），手術(shù)前后CA125變化率（＜79.73%=1，≥79.73%=0），化療前后ROMA（絕經(jīng)前）變化率（＜35.88%=1，≥35.88%=0）為自變量，以卵巢癌化療耐藥（是=1，否=0）為因變量行Lasso回歸，得到8個有臨床意義的變量，分別為術(shù)前全腹增強CT淋巴結(jié)增大、病理類型、FIGO分期、Ki-67、P16、P53、WT1、VEGF，見圖2。

2.5 列線圖模型構(gòu)建 以是否發(fā)生卵巢癌化療耐藥（是=1，否=0）為因變量，以Lasso回歸篩選出的8個變量為自變量（賦值同2.4）進行Logistic回歸。結(jié)果顯示，術(shù)前全腹增強CT有淋巴結(jié)增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期及WT1陽性、VEGF陽性、P16陰性表達是卵巢癌化療耐藥的獨立危險因素，見表5。根據(jù)二元Logistic回歸模型結(jié)果構(gòu)建化療耐藥的列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，影響總分較多的指標(biāo)為非漿液性和FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期，見圖3。

2.6 列線圖模型評價 Hosmer-Lemeshoe擬合優(yōu)度檢驗顯示，化療耐藥的Logistic回歸模型擬合較好（χ2=8.471，P=0.389）。預(yù)后模型的AUC為0.837（95%CI：0.783～0.880），模型的辨別能力很好，見圖4。通過自抽樣法進行1 000次內(nèi)部隨機抽樣，模型校準(zhǔn)曲線顯示模型的表觀曲線與校正曲線擬合較好，DCA曲線顯示模型對臨床使用具有凈效益和良好的臨床實用性，見圖5。

3 討論

卵巢癌是病死率最高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤。盡管大多數(shù)卵巢癌患者對以順鉑為基礎(chǔ)的化療敏感，但仍有部分患者在化療結(jié)束后短期內(nèi)即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且目前尚無治療復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌的特效藥物［8］。因此，在卵巢癌治療初期，對患者進行個體化化療耐藥風(fēng)險評估及預(yù)后分析尤為重要。

Luvero等［9］研究顯示，80%的卵巢癌患者在18個月內(nèi)復(fù)發(fā)。多達70%FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期卵巢癌患者會在3年內(nèi)復(fù)發(fā)［7］。復(fù)發(fā)患者組織學(xué)低分化比例及FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例較高，表明FIGO分期和組織學(xué)分化程度與卵巢癌復(fù)發(fā)關(guān)系密切。通常情況下，卵巢癌最主要的風(fēng)險因素是高齡，最常發(fā)生于絕經(jīng)后的婦女。Ma等［10］發(fā)現(xiàn)，黏液上皮性卵巢癌≥50歲患者發(fā)病率高于＜50歲。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組平均年齡均大于50歲且復(fù)發(fā)組年齡較低，考慮原因可能是年齡偏大的患者體質(zhì)較差，不能耐受初次腫瘤細胞減滅術(shù)，多采用中間細胞減滅術(shù)或姑息療法，因此這部分患者被排除，最終納入本研究的年齡偏大患者病情較輕，復(fù)發(fā)反而較晚。Said等［11］研究顯示，與漿液性卵巢癌患者相比，透明細胞和黏液細胞性患者有更高的早期復(fù)發(fā)率。朱艷紅等［12］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組間漿液性或非漿液性卵巢癌比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究亦發(fā)現(xiàn)，不同病理類型對卵巢癌復(fù)發(fā)的影響無差異，考慮原因可能為卵巢癌患者就診時多合并腹水或腹腔轉(zhuǎn)移，不論哪種類型都可能有術(shù)后殘留，從而復(fù)發(fā)的比例相近。

Heitz等［13］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是卵巢癌轉(zhuǎn)移的主要方式之一，也是影響總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的獨立預(yù)測因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可通過Notch3信號通路影響化療耐藥［14］。透明細胞和黏液細胞性患者較漿液性卵巢癌患者更易耐藥［15］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，術(shù)前全腹增強CT示有淋巴結(jié)增大是卵巢癌患者發(fā)生化療耐藥的獨立危險因素之一，非漿液性卵巢癌較漿液性更易耐藥。Said等［11］研究顯示，低分化的卵巢癌患者往往較高分化者更易耐藥。然而，本文發(fā)現(xiàn)分化程度與化療耐藥無關(guān)，考慮原因為近年來臨床對于發(fā)病率最高的漿液性卵巢癌僅用高級別（即低分化）和低級別（即高分化）進行分類，而其他類型仍進行高、中、低分化的分類。本研究多為數(shù)年前記錄的病歷，仍采用高、中、低分化描述，因此不同分化程度間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，F(xiàn)IGO分期與卵巢癌鉑耐藥之間的關(guān)系尚無定論。Fu等［16］研究認(rèn)為，F(xiàn)IGO分期與鉑耐藥無明顯相關(guān)性；而蔣琴等［17］研究顯示，F(xiàn)IGO分期與鉑耐藥有關(guān)。免疫組化指標(biāo)Ki-67、WT1、VEGF、P53均已證實可促進腫瘤生長、轉(zhuǎn)移或浸潤，其表達增高提示卵巢癌病情嚴(yán)重且預(yù)后差［18］。P16作為抑癌基因在多種腫瘤中表達降低［19］。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期Ⅲ—Ⅳ期比例越高，越易發(fā)生化療耐藥，F(xiàn)IGO分期是化療耐藥的危險因素，與敏感組比較，耐藥組免疫組化Ki-67、WT1、VEGF、P53陽性率增高，P16陽性率降低，表明這些免疫組化指標(biāo)也可用于預(yù)測化療耐藥。

Colloca等［20］研究認(rèn)為，單純用單一變量檢測值作為預(yù)測模型臨界值具有一定局限性，可通過建立多種動力學(xué)參數(shù)解決。目前，有關(guān)CA125的變化率和化療后的半衰期研究較多。CA125及HE4水平越高提示卵巢癌病灶越大、越廣泛，手術(shù)發(fā)生不滿意減瘤的概率越大［21－22］。減瘤手術(shù)是否滿意是公認(rèn)的上皮性卵巢癌獨立預(yù)后因素［23］。Parashkevova等［24］用HE4預(yù)測不滿意減瘤術(shù)的AUC為0.711，敏感度及特異度分別為74.6%及64.7%。本研究結(jié)果顯示，2組間手術(shù)前后CA125變化率及化療前后ROAM（絕經(jīng)前）變化率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，根據(jù)上述兩個指標(biāo)和化療耐藥結(jié)局建立的ROC曲線的AUC分別為0.789及0.717，與Parashkevova等［24］的結(jié)果相似，由此建立的截斷參數(shù)可作為多變量分析的重要參考。本文通過單因素分析和Lasso回歸篩選出卵巢癌化療耐藥的預(yù)測因子，同時引入了免疫組化指標(biāo)加入預(yù)測模型，提升了模型預(yù)測效能，據(jù)卵巢癌化療耐藥Logistic回歸模型構(gòu)建的列線圖擬合度較高；ROC曲線證明該模型的辨別能力很好，校正曲線與理想預(yù)測曲線基本接近，DCA曲線亦證實了模型對臨床具有凈效益和良好的臨床實用性。

綜上所述，基于術(shù)前全腹增強CT有淋巴結(jié)增大、病理類型為非漿液性、FIGO分期Ⅲ—Ⅳ期、免疫組化Ki-67、P53、WT1、VEGF陽性等變量構(gòu)建的Logistic回歸模型可較為準(zhǔn)確地預(yù)測卵巢癌患者發(fā)生化療耐藥的風(fēng)險，具有較高的臨床應(yīng)用價值，然而本研究為單中心研究，且樣本量較小，缺乏外部驗證，可能會降低預(yù)測模型的普適性和推廣性，今后還需樣本量更大的多中心資料進一步驗證。

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（2024-05-07收稿 2024-07-26修回）

（本文編輯 陸榮展）