疑為病毒性腦膜腦炎二代測序確診為李斯特菌腦膜腦炎1例臨床分析并文獻復(fù)習

【摘要】 目的 報道1例腦脊液二代測序確診單核細胞增生李斯特菌腦膜腦炎病例，以期為臨床提供參考。方法 回顧性分析1例臨床疑為病毒性腦膜腦炎、經(jīng)腦脊液二代測序確診為李斯特菌腦膜腦炎患者的診治過程。結(jié)果 該患者乙型流感病毒感

染后出現(xiàn)腦膜腦炎，依據(jù)臨床表現(xiàn)和臨床常用“一元論”診療思路，考慮可能為病毒性腦膜腦炎，后腦脊液二代測序確診李斯特菌感染，及時調(diào)整治療方案，患者預(yù)后良好。結(jié)論 單核細胞增生李斯特菌腦膜腦炎臨床少見，患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與病毒性腦膜腦炎、結(jié)核性腦膜腦炎等相似。傳統(tǒng)檢測方法不易獲得其病原學證據(jù)，易誤診或延誤診治。腦脊液二代測序技術(shù)可快速準確識別病原體，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的早期診治至關(guān)重要。

【關(guān)鍵詞】 單核細胞增生李斯特菌；病毒感染；腦膜腦炎；腦脊液二代測序

文章編號：1672-1721（2024）24-0009-03 " " 文獻標志碼：A " " 中國圖書分類號：R512.3

單核細胞增生李斯特菌腦膜腦炎（Listeria mono-cytogenes meningitis，LMM）是由單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細菌性腦膜腦炎。LM感染患者臨床最常表現(xiàn)為伴有發(fā)熱的腸道感染性疾病，可繼發(fā)敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等[1]。LMM臨床發(fā)病率較低，患者臨床癥狀不典型，腦脊液培養(yǎng)時間較長，陽性率較低，病原學診斷較困難，常延誤診治。近幾年，隨著二代測序技術(shù)（next-generation sequencing，NGS）在臨床中的應(yīng)用和發(fā)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原學診斷率不斷提高，為LMM的診斷提供了幫助。現(xiàn)報道1例臨床疑為病毒性腦膜腦炎、二代測序確診為LMM患者的診治經(jīng)過，以供臨床參考。

1 病例簡介

1.1 一般資料

患者，男性，36歲，主因發(fā)熱、頭痛，伴惡心、嘔吐半天，于2024年2月4日入院。患者緣于2月3日受涼后夜間出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，體溫最高38.5 ℃，伴畏寒、惡心、嘔吐，夜間嘔吐數(shù)次，嘔吐物為內(nèi)容物，無寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰，無咽干、咽痛，無腹痛、腹瀉等不適，自行口服布洛芬1粒，體溫逐漸下降，頭痛好轉(zhuǎn)。2月4日上午仍訴惡心、嘔吐，不能進食，門診化驗血常規(guī)示白細胞10.92×109/L、中性粒細胞85.51%、淋巴細胞9.62%，肝功能、C-反應(yīng)蛋白、腎功能、離子系列等未見明顯異常，門診以“急性上呼吸道感染”收入科。自患病以來，患者精神、睡眠、飲食欠佳，近2 d未解大便?；颊叻裾J結(jié)核等病史，無進食生冷食物史。入院查體，體溫37.4 ℃，精神差，急性病容，咽部稍充血，伸舌無偏斜，兩肺未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音，心率88次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及心臟雜音，腹部（-），神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，頭顱CT未見明顯異常，初步診斷為發(fā)熱、惡心、嘔吐待查，上呼吸道感染。

1.2 治療經(jīng)過

患者入院后給予抗病毒、清熱解毒及對癥支持治療。2月6日乙型流感病毒核酸檢測陽性，診斷為乙型流感病毒感染，給予帕拉米韋氯化鈉注射液0.3 g靜脈滴注，1次/d。2月7日患者退熱后仍訴明顯頭痛，神經(jīng)內(nèi)科會診，建議排查腦膜腦炎，行頭顱增強核磁示延髓右側(cè)斑片影，考慮炎癥病變，見圖1。腰椎穿刺，顱壓260 mmH2O（1 mmH2O=0.009 81 kPa），腦脊液白細胞數(shù)309個/μL、單個核77%、多個核23%，生化蛋白928 mg/L、氯化物123.8 mmol/L、腦脊液糖3.17 mmol/L，腦脊液抗酸桿菌涂片陰性，新型隱球菌涂片及一般細菌涂片陰性，考慮病毒性腦膜腦炎可能性大。2月8日請院外省級醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家會診，依據(jù)當前患者臨床表現(xiàn)及化驗結(jié)果，乙型流感病毒感染診斷明確，考慮顱內(nèi)感染為病毒所致可能性大，建議繼續(xù)脫水降顱壓、抗病毒治療，同時給予激素，以減輕炎癥反應(yīng)。請上級醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家遠程會診后，仍考慮病毒性腦膜腦炎，2月8日補充診斷為病毒性腦膜腦炎，給予阿昔洛韋650 mg，1次/8 h靜脈滴注，頭孢呋辛鈉0.75 g，1次/8 h靜脈滴注，甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈滴注，1次/d，甘露醇125 mL，1次/8 h靜脈滴注。2月11日腦脊液二代測序結(jié)果示檢出LM，更正診斷為LMM，停用阿昔洛韋、頭孢呋辛，調(diào)整治療方案，抗感染給予青霉素鈉8 000 000 U，1次/8 h，慶大霉素240 000 U，1次/d，繼續(xù)給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，逐漸減量。2月14日復(fù)查腰椎穿刺，顱壓

115 mmH2O，腦脊液白細胞數(shù)241個/μL、單個核98%、多個核2%，蛋白332 mg/L，腦脊液指標較前

好轉(zhuǎn)。2月20日停用慶大霉素、甲潑尼龍琥珀酸鈉。2月26日患者無特殊不適情況，復(fù)查腰椎穿刺顱壓為140 mmH2O，腦脊液白細胞數(shù)97個/μL、單個核76%、多個核24%，腦脊液生化大致正常。3月13日患者無特殊不適，查體未見明顯異常，復(fù)查腰椎穿刺顱壓120 mmH2O，腦脊液白細胞數(shù)25個/μL、蛋白371 mg/L，復(fù)查頭顱增強核磁提示延髓右側(cè)淡薄線樣影，考慮炎癥病變，與2024年2月7日本院片比較，病變明顯吸收好轉(zhuǎn)，見圖2。3月20日患者精神、飲食、睡眠可，無特殊不適，查體未見明顯異常，復(fù)查腰椎穿刺顱壓110 mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化均正常，出院。

1.3 臨床結(jié)果

臨床治愈，隨訪1個月，無任何不適。

2 討論

流行性感冒俗稱“流感”，是流感病毒感染引發(fā)的急性呼吸道感染，分甲、乙、丙3型。流感多在秋冬季節(jié)流行。秋冬季溫度變化大，機體免疫功能降低且外界環(huán)境迅速改變時，很容易感染流感病毒。相較于普通感冒，流感臨床癥狀更嚴重，如未及時治療，可能引起肺炎、腦膜腦炎等并發(fā)癥。據(jù)最新流行病學統(tǒng)計報告顯示，乙型流感病毒感染占比增加，患者典型的臨床表現(xiàn)為急性起病，以高熱、頭痛、肌痛和全身不適起病，伴畏寒、寒戰(zhàn)、干咳、鼻塞、流涕、咽喉痛等，常伴惡心、嘔吐等消化道癥狀。流感病毒抗原或核酸檢測是診斷流感的重要手段。該患者于流感高發(fā)季節(jié)發(fā)病，急性起病，發(fā)熱、頭痛，伴惡心、嘔吐，咽部充血，乙型流感病毒核酸檢測陽性，診斷為乙型流感病毒感染，抗病毒及對癥治療后體溫下降至正常，因熱退后仍持續(xù)頭痛，行頭顱核磁及腰椎穿刺腦脊液檢測，診斷為腦膜腦炎，請省內(nèi)、外專家會診，依據(jù)臨床診療常采納的“一元論”思路，均考慮為病毒感染所致的腦膜腦炎可能性大。

LM是革蘭陽性桿菌，廣泛存在于植物、土壤等各種環(huán)境中，常因進食被該菌污染的食物導(dǎo)致李斯

特菌病，健康人群或免疫異常人群均對LM易感。LM嗜冷，能夠在4 ℃下環(huán)境生長繁殖，故常被稱為“冰

箱殺手”[2]。據(jù)統(tǒng)計，全球每年LM感染的發(fā)生率為

3/1 000 000～6/1 000 000。20%～25%的LM感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致嚴重的LMM，病死率高達20%～30%[3]。LM感染好發(fā)于夏季，在健康成人感染者中癥狀多不明顯，通常表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心、嘔吐等消化道癥狀。LM對神經(jīng)系統(tǒng)有親和力，可通過口咽腔黏膜和組織沿顱神經(jīng)逆行進入腦干，也可穿透胃腸道黏膜屏障、血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦膜腦炎、腦干炎等[4]。KARLSSON W K等[5]對120例LMM患者的顱腦核磁進行分析發(fā)現(xiàn)，腦受累部位從高到低依次為延髓、小腦、腦橋以及第Ⅶ、Ⅴ、Ⅸ和Ⅹ腦神經(jīng)。該患者顱腦核磁示延髓斑片影，符合LMM最常受累部位。因此，臨床上如顱腦核磁提示腦干受累，應(yīng)警惕LM感染。LM感染患者癥狀多數(shù)情況下是非特異性的，缺乏較為典型的臨床特征，其最常見的體征是發(fā)熱，主要表現(xiàn)為“流感”類癥狀，如頭痛、腹瀉、肌痛等，早期癥狀容易與呼吸道及消化道疾病混淆。臨床醫(yī)生應(yīng)對具有相應(yīng)癥狀的患者加強LM感染警惕性[6]。

LMM目前臨床少見，且患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常表現(xiàn)為高熱，伴頭痛、惡心、嘔吐，部分患者有意識模糊，查體腦膜刺激征陽性，血常規(guī)提示白細胞數(shù)、中性粒細胞比例增高，紅細胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白水平升高，腰椎穿刺腦脊液壓力升高，腦脊液白細胞、蛋白水平升高，糖、氯化物水平下降，與常見細菌性腦膜腦炎、病毒性腦膜腦炎、結(jié)核性腦膜腦炎等相似，臨床鑒別困難。腦脊液細菌培養(yǎng)是LM感染診斷的“金標準”，但傳統(tǒng)方法培養(yǎng)耗時長，培養(yǎng)陽性率低，僅為40%，多數(shù)患者不能明確病原體，給臨床診治帶來極大困難[7]。

NGS是新一代高通量測序技術(shù)，以聚合酶鏈式反應(yīng)為方式，以微生物群體基因組為基礎(chǔ)，檢測樣本中存在的病毒、細菌、真菌、寄生蟲等病原體，檢測時間短，靈敏度、特異度、準確率高，不會受到抗生素治療影響，可以檢測多種感染性病原體，已廣泛應(yīng)用于臨床感染性疾病的診治，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，為LMM早期診斷提供了新的方法。2016年，YAO M等[8]首次報道了3例腦脊液培養(yǎng)陰性的腦膜腦炎患者，其腦脊液NGS檢測最終診斷為LMM。2017年，王曉娟等[9]通過腦脊液NGS檢測確診了5例LMM患者，腦脊液聚合酶鏈式反應(yīng)也為陽性，但腦脊液培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。2020年，LAN Z W等[10]報道了1例臨床表現(xiàn)疑為結(jié)核性腦膜腦炎的患者通過腦脊液NGS檢測最終確診為LMM。

LM細胞膜上至少有5種青霉素結(jié)合蛋白可與青霉素類抗菌藥物結(jié)合，結(jié)合后的青霉素類抗生素能穿透細胞膜，對細菌有較強的殺傷作用，治療效果較好。LM細胞膜上與頭孢菌素沒有結(jié)合位點，因此LM對頭孢菌素天然耐藥[11]。青霉素或氨芐西林作為治療LM感染的首選藥物，單藥治療或與氨基糖苷類聯(lián)用，二者聯(lián)合可增強體內(nèi)殺菌作用[12]?！陡腥拘约膊〉脑\斷與治療》建議LMM患者抗菌治療至少4周[13]。該病例腦脊液病原學明確診斷后給予青霉素8 000 000 U、

1 次/8 h，慶大霉素240 000 U、1次/d，慶大霉素治療2周，青霉素治療6周，患者臨床癥狀及相關(guān)檢驗檢查逐漸好轉(zhuǎn)直至正常，臨床治愈出院。

通過該病例分析有以下啟示：（1）流感高發(fā)季節(jié)，要重視流感常規(guī)核酸檢測；（2）乙型流感病毒感染常伴有消化道癥狀；（3）發(fā)熱患者熱退后仍頭痛、惡心、嘔吐，要排查顱內(nèi)感染；（4）不同部位可有不同病原體感染同時存在，臨床診療過程中常依據(jù)“一元論”思路做經(jīng)驗性判斷，存在一定風險，要最大可能進行鑒別和排查，以免耽誤診治；（5）腦脊液NGS技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為腦膜腦炎病原體檢測高效靈敏的方法；（6）LMM

臨床少見，患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診、誤診、延誤治療，頭顱核磁示腦干部位感染應(yīng)警惕LMM；

（7）LMM救治關(guān)鍵在于早期診斷、足量用藥、規(guī)范療程；（8）青壯年、免疫狀態(tài)正常的患者也可能罹患LMM。

綜上所述，LMM臨床少見，患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不易與病毒性腦膜腦炎、結(jié)核性腦膜腦炎及常見一般細菌性腦膜腦炎等區(qū)分鑒別。傳統(tǒng)實驗室檢測方法耗時長，LM陽性率低。腦脊液NGS技術(shù)有助于早期、精準診斷病原體。及時給予合理抗生素治療可避免誤診或延誤診治，改善患者預(yù)后。

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（編輯：徐亞麗）