腸道微生物組與注意缺陷與多動障礙關(guān)系的研究進展

【摘要】 注意缺陷與多動障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）是一種常見的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征為注意力不集中和（或）沖動和多動。目前ADHD病因尚不明確，臨床普遍認為是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。腸道微生物組通過微生物群-腸-腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）與其宿主之間形成雙向交流，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行調(diào)控，導致ADHD乃至其他神經(jīng)精神疾病的發(fā)生。了解腸道微生物組與ADHD間的關(guān)系，可能為ADHD的治療提供新的思路和方法。

【關(guān)鍵詞】 腸道微生物組；注意缺陷與多動障礙；微生物群-腸-腦軸

文章編號：1672-1721（2024）24-0001-04 " " 文獻標志碼：A " " 中國圖書分類號：R749.94

腸道內(nèi)微生物超過數(shù)千種，由細菌、古生菌、病毒和真菌組成，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形桿菌門、放線菌門、疣微菌和梭菌門。腸道微生物組具有至關(guān)重要的作用，它們參與體內(nèi)代謝和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，對腦發(fā)育、免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)均有重要影響。這種影響發(fā)生在兒童生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，并且不能逆轉(zhuǎn)[1]。ADHD是一種常見的神經(jīng)精神疾病，其特征為注意力不集中和（或）沖動和多動。全球兒童ADHD發(fā)病率較高，為7.2%，我國兒童ADHD患病率為6.26%[2]。目前ADHD的發(fā)病機制尚不明確，可能與單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)多巴胺和去甲腎上腺素異常有關(guān)。藥物可抑制轉(zhuǎn)運蛋白對多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，在改善注意缺陷與多動癥狀方面非常有效[3]。

腸道微生物組與其宿主之間的關(guān)系是雙向的，腸道菌群可以通過多種途徑向大腦發(fā)出信號，這種雙向途徑被稱為MGBA[4]。MGBA涉及兒童的多種神經(jīng)精神疾病。人類可以通過改變飲食、健康和生活方式等調(diào)節(jié)定居于消化道的微生物組成和數(shù)量，如飲食方式、生活習慣和食品加工都可影響腸道微生物。文章綜述腸道微生物組與ADHD間的關(guān)系以及微生物組在兒童ADHD中的治療潛力。

1 微生物群-腸-腦軸溝通的機制

腸道微生物組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向關(guān)系，即所謂的MGBA，涉及兒童的多種神經(jīng)精神疾病。在兒童神經(jīng)精神疾病研究中，大多數(shù)研究集中在自閉癥患兒，而MGBA在ADHD中所起作用的證據(jù)仍然很少且不統(tǒng)一[5]。在ADHD中主要有3條途徑參與MGBA溝通，即神經(jīng)途徑、內(nèi)分泌途徑及免疫途徑。

1.1 神經(jīng)途徑

腸神經(jīng)系統(tǒng)主要通過副交感神經(jīng)與大腦進行交流，部分通過交感神經(jīng)脊髓通路進行交流。有研究顯示，ADHD患兒的副交感神經(jīng)活動不足，交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍[6]。MUSSER E D等[7]研究報道，與健康對照者相比，ADHD患兒覺醒后副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動明顯不足，而交感神經(jīng)活動在組間沒有顯著差異。

腸道微生物組可以通過影響神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的代謝途徑影響神經(jīng)遞質(zhì)的生成。多巴胺（dopamine，DA）的產(chǎn)生在ADHD的病理發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，而腸道微生物組可影響DA的產(chǎn)生。AARTS E等[8]研究指出，放線菌門的雙歧桿菌屬可影響體內(nèi)DA的水平，而ADHD患兒腸道雙歧桿菌水平增加。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是在ADHD病理生理中起重要作用的兒茶酚胺之一，在MGBA中也有重要作用。盡管仍不清楚微生物組可多大程度影響5-HT的合成，但是已經(jīng)確定某些細菌菌株如鏈球菌屬、腸球菌屬和埃希氏菌屬能產(chǎn)生5-HT。產(chǎn)氣莢膜梭菌通過調(diào)控色氨酸羥化酶-1的表達來調(diào)節(jié)5-HT的合成，色氨酸羥化酶-1是5-HT合成中的限速酶。BANERJEE E等[9]研究表明，5-HT可能對多動癥兒童的多動和沖動癥狀有影響。ADHD患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT的水平較低[10]。研究顯示，正常小鼠血漿的5-HT水平明顯高于無菌小鼠，而后者通過腸道細菌重建后可恢復血漿5-HT水平[11]。這是一個重要發(fā)現(xiàn)，因為某些治療ADHD的藥物會增加5-HT的水平。

1.2 內(nèi)分泌途徑

腸道微生物在下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的發(fā)育和功能中起重要作用，HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌傳遞和應激反應系統(tǒng)的關(guān)鍵。無菌小鼠中，應激條件下HPA軸的反應明顯增強，且HPA軸對負反饋信號的反應減弱，而雙歧桿菌可抑制無菌小鼠的HPA軸對應激事件的反應[12]。這提示腸道菌群可通過影響HPA軸參與ADHD的發(fā)病過程。目前研究證實ADHD患兒存在HPA軸低反應性，應激后血清低皮質(zhì)醇水平對ADHD診斷價值的靈敏度可達89.3%，特異度為69%[13-14]。糖皮質(zhì)激素受體可通過調(diào)節(jié)單胺氧化酶活性影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，與ADHD核心癥狀的改善密切相關(guān)，這可能解釋了HPA軸功能異常造成ADHD表現(xiàn)的部分原因[15]。

BLOMQVIST M等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與其他ADHD患兒相比，混合型多動癥（多動和沖動水平高）兒童的應激唾液皮質(zhì)醇水平較低。相比之下，注意力不集中型的成人多動癥患者的皮質(zhì)醇水平高于合并型的皮質(zhì)醇水平[17]。這些報道表明了皮質(zhì)醇水平改變和不同類型的多動癥之間的關(guān)聯(lián)。但是，結(jié)果的異質(zhì)性可以通過對不同目標群體壓力的混雜因素來解釋。因此，只有使用相同壓力源的病例來研究相似且大樣本患者群體，才能得出更可靠的結(jié)論。

1.3 免疫途徑

人的免疫系統(tǒng)和腸道菌群存在相互作用，腸道微生物組可調(diào)節(jié)免疫細胞的分化和成熟，例如巨噬細胞和樹突狀細胞等。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的高度專門化的巨噬細胞，在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元回路的形成中起重要作用，對人類認知功能和社會行為的進一步發(fā)展具有重要意義。免疫途徑是腸道微生物通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中免疫細胞的功能和成熟，從而使小膠質(zhì)細胞發(fā)揮重要作用。無菌小鼠在小膠質(zhì)細胞活化中表現(xiàn)出缺陷，當暴露于病原細菌時會導致先天免疫反應不足。微生物組對小膠質(zhì)細胞具有巨大的影響，將微生物群引入無菌小鼠可以恢復小膠質(zhì)細胞的功能。相反，消滅特定的病原體小鼠中的各種細菌會導致小膠質(zhì)細胞成熟的速度降低[18]。神經(jīng)炎癥在ADHD的病理生理中起著重要的作用，因此必須徹底研究ADHD患者小膠質(zhì)細胞的活化和成熟，以確定其是否具有致病性。ADHD患者的氧化應激顯著增加，氧化應激可導致神經(jīng)元損傷和神經(jīng)傳遞異常，通過誘導神經(jīng)炎癥而導致ADHD癥狀的發(fā)展，而腸道菌群可調(diào)節(jié)氧化應激[19-20]。故推測部分由腸道菌群組成改變引起的炎癥和氧化應激在ADHD發(fā)病中起重要作用。OADES R D等[21]研究報道，ADHD患兒白細胞介素-16和白細胞介素-13水平升高，而這2種炎癥因子分別與沖動癥狀和注意力不集中有關(guān)。

2 影響腸道微生物及ADHD發(fā)病的因素

2.1 分娩方式

ADHD的發(fā)病風險因素與分娩方式有關(guān)，而分娩方式可影響生命早期腸道菌群的組成。順產(chǎn)的嬰兒在通過產(chǎn)道娩出時被母親陰道的微生物群定植，腸道微生物組與母親陰道微生物組相似。相反，通過剖宮產(chǎn)出生的嬰兒被其母親皮膚的微生物群定植。因此，分娩方式會影響嬰兒腸道菌群的組成。與順產(chǎn)的嬰兒相比，剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道菌群多樣性有所降低，包括雙歧桿菌屬和擬桿菌屬的水平較低，但艱難梭狀芽孢桿菌的水平會升高。乳桿菌屬與雙歧桿菌對乙酰膽堿的合成具有重要作用，能產(chǎn)生主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）。GABA與ADHD等神經(jīng)發(fā)育疾病有關(guān)。大腦GABA水平的降低與ADHD的沖動行為呈負相關(guān)[22]。CURRAN E A等[23]研究最初顯示，通過剖宮產(chǎn)出生的兒童ADHD患病率略有增加。由于存在混雜因素，這種相關(guān)性受到挑戰(zhàn)。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，兒童在急診剖宮產(chǎn)時發(fā)展為多動癥的風險顯著增加，但通過選擇性剖宮產(chǎn)時則沒有差異[24]。

2.2 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFAs）是無法被人體消化系統(tǒng)完全消化的多糖，會被微生物發(fā)酵分解。擬桿菌、假單胞菌和梭狀芽胞桿菌等細菌是產(chǎn)生SCFAs的最重要的微生物。SCFAs不僅是微生物的主要能源，而且對宿主表現(xiàn)出神經(jīng)活性和抗感染作用[25]。動物實驗顯示，微生物組可以通過產(chǎn)生SCFAs來影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的水平。BDNF對神經(jīng)發(fā)育很重要，并且對神經(jīng)元的存活具有積極作用，這意味著微生物組可以通過SCFAs對BDNF產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用間接影響神經(jīng)功能。BDNF水平降低的無菌小鼠的工作記憶會出現(xiàn)問題[26]。與健康對照組相比，患有ADHD的成年人的BDNF水平較低[27]。AKAY A P等[28]測試了鹽酸哌甲酯對50例未接受過藥物治療的多動癥男孩的BDNF水平的影響，在鹽酸哌甲酯治療8周后檢測到患兒血清中BDNF水平顯著增加，ADHD癥狀得到改善。這些研究顯示，SCFAs最有可能通過影響B(tài)DNF的產(chǎn)生間接影響ADHD的發(fā)展，而腸道菌群可影響SCFAs的產(chǎn)生。

2.3 多不飽和脂肪酸

既往發(fā)現(xiàn)，ADHD患者癥狀與omega-3多不飽和脂肪酸水平相關(guān)。一項研究檢查了51例ADHD和22例非ADHD患兒血清中omega-3的水平，ADHD患兒血清中的omega-3水平顯著降低，且omega-3水平與ADHD患兒行為癥狀相關(guān)[29]。系統(tǒng)評價顯示，在所有分析的隨機對照試驗中，補充omega-3可改善ADHD患者臨床癥狀[30]。在微生物水平上，隨機對照實驗表明，攝入omega-3似乎不會影響參與者微生物群的α或β多樣性。omega-3可以增加雙歧桿菌和乳桿菌屬的水平，對SCFAs的產(chǎn)生和維持抗感染環(huán)境都很重要[30]。omega-3還可影響B(tài)DNF水平，omega-3與BDNF水平呈正相關(guān)[31]。盡管收集的數(shù)據(jù)顯示關(guān)于補充omega-3作為ADHD治療措施的效果尚無定論，但攝入omega-3的間接作用及對微生物組的影響可能是決定性因素。此外，母乳喂養(yǎng)與ADHD的發(fā)生風險呈負相關(guān)，而配方奶喂養(yǎng)會增加ADHD的發(fā)生風險。母乳含有豐富的長鏈脂肪酸，被認為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和ADHD的發(fā)展有保護作用[32]。

3 腸道微生物組在ADHD中的治療作用

鑒于MGBA參與ADHD的發(fā)生，將腸道微生物組作為ADHD的潛在治療靶點可能是合理的。迄今為止，乳酸菌和雙歧桿菌屬是研究最多的菌株。P？魧RTTY A等[33]通過向嬰兒隨機接種鼠李糖乳桿菌菌株，研究益生菌使用對兒童ADHD發(fā)展的影響，在學齡兒童中使用安慰劑的兒童被診斷出ADHD，而益生菌組中沒有兒童診斷ADHD。鼠李糖乳桿菌的積極作用可能是與細胞的緊密連接形成強大的腸道屏障，與免疫球蛋白A和黏蛋白的產(chǎn)生密切相關(guān)，降低了腸道屏障受損后免疫系統(tǒng)激活所致的一系列神經(jīng)行為表現(xiàn)的風險。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，早期腸道微生物組與10歲時的多動癥有關(guān)。具體而言，患有多動癥的兒童在6個月時具有不同的細菌組成，其特征是乳酸菌相對缺乏，包括腸球菌科和乳酸桿菌[34]。這提示未來在嬰幼兒早期補充乳酸菌與ADHD發(fā)病關(guān)系的研究中可能有益。在一項雙盲隨機安慰劑對照試驗中，SKOTT E等[35]旨在調(diào)查合生元對患有多動癥的兒童和成人群體的多動癥核心癥狀和日常功能的影響。合生元是一種結(jié)合益生元和益生菌的產(chǎn)品，其中益生元成分有利于益生菌菌株生長[36]。研究表明，服用合生元組和安慰劑組的ADHD患者癥狀評分無顯著性差異[35]。該研究的局限性在于入組患者在基線水平時服用了其他益生菌，可能使結(jié)果受到干擾。一項針對2 467例極低出生體質(zhì)量嬰兒隨訪至5～6歲的觀察性研究顯示，益生菌治療與研究人群的認知發(fā)育之間沒有關(guān)聯(lián)，但母乳喂養(yǎng)至少3個月與注意力不集中/多動的得分較低有關(guān)。其中，益生菌配方由雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌組成，從出生的第1天至第3天和第14天至第35天，每天給藥1次[37]。該研究不足之處在于母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時間是在幼兒五六歲時父母通過問卷報告的，可能存在回憶偏差，且在參與者從新生兒期到五六歲的這一段時間內(nèi)，可能存在其他影響認知發(fā)育的生物、心理等因素未納入研究?？偟膩碚f，上述研究提供了一些證據(jù)，表明腸道微生物組在多動癥患者中的治療作用，但正如CERD？譫 T等[38]所指出的，在劑量、菌株類型、干預期、微生物組組成分析、神經(jīng)系統(tǒng)評估方法、潛在混雜因素的識別、研究設計和樣本量方面，研究之間仍存在相當大的差異。出于標準化目的，未來的研究需要確定益生菌的最有效劑量和組合，觀察ADHD癥狀和相關(guān)合并癥的臨床意義的最短干預期。

4 小結(jié)

文章綜述了腸道微生物組與ADHD的關(guān)系及與癥狀的可能關(guān)聯(lián)以及益生菌在兒童ADHD患者中的治療作用，討論了與ADHD相關(guān)的幾種發(fā)病因素，以及這些因素與改變的微生物成分之間的關(guān)系。腸道微生物組通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑與宿主保持雙向關(guān)系，構(gòu)成MGBA。MGBA改變是兒科人群中出現(xiàn)各種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的原因之一。在患有ADHD的兒童中，MGBA參與神經(jīng)炎癥和氧化應激的病理生理機制，這些機制會導致ADHD的核心癥狀。此外，腸道微生物組的變化也可能構(gòu)成目前正在研究的新的替代療法（如omega-3多不飽和脂肪酸）療效的基礎(chǔ)。因此，腸道微生物組可能是患有ADHD兒童的潛在治療靶點。

為了確定微生物組在ADHD中所起的作用，還需要進一步研究，在未來的研究中要側(cè)重于方案設計。為了尋找決定性生物標志物和ADHD的治療方法，需要使用大樣本、良好研究設計方案的臨床研究來探討ADHD患者的微生物組成及對ADHD的影響機制，且需明確兒科人群中標準化益生菌的補充，包括補充的成分、劑量和時間等。

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（編輯：徐亞麗）