《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》編制說明

孫程潔，現(xiàn)任上海藥品審評核查中心生物藥品部藥品審評員／檢查員，主要從事生物制品有關(guān)的現(xiàn)場檢查和技術(shù)評審等工作。曾參與由國家藥監(jiān)局組織編寫的《藥品GMP指南》（無菌分冊）單抗部分、細(xì)胞治療部分的審稿工作，參與多項(xiàng)細(xì)胞與基因治療相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)課題研究，并發(fā)表多篇學(xué)術(shù)研究論文。

2023年5月，由上海藥品審評核查中心聯(lián)合江蘇省藥品監(jiān)督管理局審核查驗(yàn)中心，與上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心、上海藥明生基醫(yī)藥科技有限公司共同編制的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（ T/SHPPA019-2023）在全國團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺(tái)發(fā)布。此標(biāo)準(zhǔn)填補(bǔ)了國內(nèi)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品體外基因修飾系統(tǒng)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的空白，為進(jìn)一步完善細(xì)胞治療產(chǎn)品的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系奠定了基礎(chǔ)。

1編制背景

在細(xì)胞治療產(chǎn)品中，質(zhì)粒是生產(chǎn)用關(guān)鍵材料，但目前國內(nèi)外尚無針對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒（非直接接觸）生產(chǎn)過程質(zhì)量管理的相關(guān)正式法規(guī)。該類質(zhì)粒雖不直接作用于細(xì)胞，但因其攜帶遺傳信息，被用于將目的基因轉(zhuǎn)染到基因修飾載體中（如慢病毒載體），進(jìn)一步生產(chǎn)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，是構(gòu)成細(xì)胞治療產(chǎn)品基因修飾系統(tǒng)的重要組成部分。免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品體外基因修飾系統(tǒng)用質(zhì)粒并不為單一質(zhì)粒元件，往往采用三質(zhì)粒或四質(zhì)粒系統(tǒng)，其制備過程以及質(zhì)量控制等方面直接影響到最終產(chǎn)品的安全性和有效性，其生產(chǎn)質(zhì)量的重要性不容忽視。2022年10月31日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》，細(xì)化和完善了細(xì)胞治療產(chǎn)品商業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求，但文中未對此類質(zhì)粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求進(jìn)行明確，且此類關(guān)鍵原材料尚未納入GMP管理范疇。

經(jīng)前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，質(zhì)粒作為CAR-T類細(xì)胞治療產(chǎn)品慢病毒載體的生產(chǎn)用關(guān)鍵原材料，業(yè)內(nèi)一般存在2種管理模式：一種為細(xì)胞治療企業(yè)自行生產(chǎn)；另一種為外購方式，并作為細(xì)胞治療產(chǎn)品關(guān)鍵原材料管理。細(xì)胞治療產(chǎn)品上市許可持有人、細(xì)胞治療產(chǎn)品受托生產(chǎn)企業(yè)與質(zhì)粒的供應(yīng)商簽訂相應(yīng)的質(zhì)量協(xié)議，由細(xì)胞治療產(chǎn)品上市許可持有人或細(xì)胞治療產(chǎn)品受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行質(zhì)粒的采購、入場檢驗(yàn)及放行。但調(diào)研時(shí)發(fā)現(xiàn)，若將慢病毒載體作為細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用原材料進(jìn)行管理，而質(zhì)粒作為病毒載體的生產(chǎn)用關(guān)鍵原材料，細(xì)胞治療產(chǎn)品上市許可持有人一般僅在對病毒載體供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)的環(huán)節(jié)對其所用的質(zhì)粒進(jìn)行管理。但無論采用何種模式，相關(guān)的法規(guī)仍為空白，其生產(chǎn)及質(zhì)量管理要求均不明確。

因此，上海藥品審評核查中心聯(lián)合江蘇省藥品監(jiān)督管理局審核查驗(yàn)中心、上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心，并召集多家業(yè)內(nèi)企業(yè)（地域覆蓋上海、江蘇、北京、天津，共計(jì)12家），選擇在免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品中非直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)用質(zhì)粒作為研究對象，以團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的形式，綜合了監(jiān)管機(jī)構(gòu)、細(xì)胞治療產(chǎn)品申請人，上市許可持有人、質(zhì)粒生產(chǎn)服務(wù)方等多方意見，探索制定其生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的管理要求.

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標(biāo)準(zhǔn)參考了國內(nèi)外如FDA、EMA、PIC/S相關(guān)法規(guī)和指南等技術(shù)要求，全面制定了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品體外基因修飾系統(tǒng)生產(chǎn)用質(zhì)粒相應(yīng)的規(guī)范和要求。

技術(shù)內(nèi)容主要涵蓋基本要求部分及技術(shù)要求部分。免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求（即總體原則），包含質(zhì)粒作為體外基因修飾系統(tǒng)的生產(chǎn)用起始關(guān)鍵物料其自早期研發(fā)至商業(yè)化生產(chǎn)階段適用GMP的程度、質(zhì)粒生產(chǎn)及質(zhì)量控制中需重點(diǎn)考慮的關(guān)注點(diǎn)、多個(gè)質(zhì)粒瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染工藝生產(chǎn)體外基因修飾載體情形的特點(diǎn)及要求、以及持有人的主體責(zé)任等的總體原則。技術(shù)要求部分，包含機(jī)構(gòu)與人員、廠房和設(shè)備、生產(chǎn)管理、物料管理、細(xì)菌種子批、工藝控制、質(zhì)量控制、包裝與貯存、運(yùn)輸?shù)?個(gè)方面。其中生產(chǎn)管理章節(jié)還具體制定了分批原則、工藝驗(yàn)證、污染和交叉污染、混淆和差錯(cuò)方面的相關(guān)要求；工藝控制章節(jié)，按照工藝流程，從質(zhì)粒上游工藝的種子擴(kuò)增及發(fā)酵、菌體收獲、菌體裂解到下游工藝的層析、超濾／滲濾、除菌過濾及最后的灌裝步驟，對各關(guān)鍵工藝步驟和工藝控制點(diǎn)的要求進(jìn)行了整體梳理。

3標(biāo)準(zhǔn)亮點(diǎn)

3.1體現(xiàn)了科學(xué)監(jiān)管、風(fēng)險(xiǎn)管理的理念

本標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)科學(xué)監(jiān)管、風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，參考了國內(nèi)外法規(guī)和指南等技術(shù)要求，確定了此類質(zhì)粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理適用的GMP程度，并從9個(gè)方面對須重點(diǎn)考慮的環(huán)節(jié)進(jìn)行了全面梳理，確保標(biāo)準(zhǔn)可有效實(shí)施。

3.2填補(bǔ)了細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)領(lǐng)域空白

細(xì)胞治療產(chǎn)品總體仍處于商業(yè)化的早期和快速發(fā)展階段，生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)積累較少，GMP規(guī)?；a(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)尚在不斷積累，各領(lǐng)域科學(xué)和技術(shù)的快速更新迭代又進(jìn)一步增加了監(jiān)管難度，且國內(nèi)外對此類產(chǎn)品的GMP監(jiān)管思路也有所不同。尤其在國內(nèi)外不斷重視細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用關(guān)鍵原材料的背景下，本標(biāo)準(zhǔn)的推出，填補(bǔ)了細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)領(lǐng)域空白，可輔助各方明確對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品體外基因修飾系統(tǒng)廣泛使用的質(zhì)粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求，統(tǒng)一行業(yè)規(guī)范，進(jìn)一步保證產(chǎn)品質(zhì)量。

3.3實(shí)現(xiàn)了監(jiān)管協(xié)同

世界衛(wèi)生組織2022年相繼發(fā)布了《關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管融合的考慮》和《制定細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品全球監(jiān)管框架方法》，并對此類產(chǎn)品的監(jiān)管提出了建議，以促進(jìn)全球監(jiān)管趨同。為了給業(yè)界和監(jiān)管部門提供實(shí)操參考，作為國內(nèi)已上市或正在上市審評階段的CAR-T產(chǎn)品所屬地的省級監(jiān)管機(jī)構(gòu)，上海藥品審評核查中心提出并聯(lián)合江蘇省藥品監(jiān)督管理局審核查驗(yàn)中心，以團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)形式發(fā)布《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》，發(fā)揮先行作用，助力細(xì)胞治療產(chǎn)品的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系的完善。

4實(shí)施意義

本標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后作為首部關(guān)于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品體外基因修飾系統(tǒng)用質(zhì)粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，通過填補(bǔ)監(jiān)管空白的方式充分研究此類關(guān)鍵原材料的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求，是對細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品原材料生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要探索。其實(shí)施意義在于：一是推進(jìn)這一領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)研究，有利于更加規(guī)范各家企業(yè)針對此類關(guān)鍵原材料的管理要求，強(qiáng)化責(zé)任意識，提升企業(yè)自我監(jiān)督能力，確保產(chǎn)品生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可控。二是旨在在上海和江蘇地區(qū)形成監(jiān)管共識，實(shí)現(xiàn)上海和江蘇示范先行，為業(yè)界和監(jiān)管部門提供實(shí)操參考，為全國其他地區(qū)監(jiān)管提供可復(fù)制、可推廣的經(jīng)驗(yàn)，更好地促進(jìn)細(xì)胞和基因治療行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

本標(biāo)準(zhǔn)自發(fā)布實(shí)施以來，其推動(dòng)和帶動(dòng)作用已初步顯現(xiàn)。不僅頭部細(xì)胞治療生產(chǎn)企業(yè)均已加入首批承諾實(shí)施執(zhí)行單位，且收到部分企業(yè)反饋表示，有未加入團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行單位的相關(guān)單位也采用了本標(biāo)準(zhǔn)作為指導(dǎo)其選擇受托方生產(chǎn)質(zhì)粒的標(biāo)準(zhǔn)。