308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合JAK抑制劑治療中重度斑禿的療效觀察

[摘要]目的：探討308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合Janus激酶（Janus kinases， JAKs）抑制劑枸櫞酸托法替布治療中重度斑禿的療效和安全性。方法：選擇2020年9月-2022年7月于荊門市人民醫(yī)院皮膚科就診的58例中重度斑禿（脫發(fā)面積≥25%）患者，隨機(jī)分為對照組（n=26）和治療組（n=32），兩組均予以枸櫞酸托法替布口服，治療組予以308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合治療，療程均為12周。觀察兩組臨床療效，對比治療前后毛發(fā)鏡檢測結(jié)果和外周血IFN-γ、TNF-α及IL-10的水平，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時(shí)進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，比較復(fù)發(fā)率。結(jié)果：治療組有效率90.63%高于對照組的65.38%（P＜0.05）。治療后，兩組毛發(fā)密度、毛囊密度、毛發(fā)直徑均較前升高，毳毛率較前下降（P＜0.05），且治療組的變化幅度均高于對照組（P＜0.05）。治療后，兩組IFN-γ、TNF-α水平下降，IL-10水平上升（P＜0.05），且治療組IFN-γ、TNF-α水平低于對照組，IL-10水平高于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個(gè)月隨訪，治療組復(fù)發(fā)率9.68%，對照組復(fù)發(fā)率34.78%（P＜0.05）。結(jié)論：308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合JAK抑制劑治療中重度斑禿的療效優(yōu)于單獨(dú)使用JAK抑制劑，且復(fù)發(fā)率更低，具有良好的療效和較高的安全性。

[關(guān)鍵詞]斑禿；308 nm準(zhǔn)分子光；JAK抑制劑；托法替布；毛發(fā)鏡

[中圖分類號]R758.71" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2024）11-0022-05

Clinical Observation on 308 nm Excimer Light Combined with JAK Inhibitors in the Treatment of Moderate to Severe Alopecia Areata

LIU Mengting， YANG Peipei， YANG Junhan， HUANG Xieping， XU Ganglin

（ Department of Dermatology， Jingmen People's Hospital， Jingmen 448000， Hubei， China ）

Abstract： Objective" To evaluate the efficacy and safety of Janus kinase （JAK） inhibitors combined with 308-nm excimer lamp in the treatment of moderate to severe alopecia areata. Methods" Fifty-eight cases of moderate to severe alopecia areata （at least 25% scalp hair loss） who attended the Department of Dermatology of Jingmen People's Hospital from September 2020 to July 2022 were selected and randomly divided into the control group （n=26） and treatment group （n=32）. Both groups were treated with 5 mg tofacitinib twice daily for 12 weeks. The treatment group was treated with 308 nm excimer light twice a week additionally. The therapeutic effects on these two groups were observed. The trichoscopy results， levels of peripheral blood interferon-γ （IFN-γ）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， and interleukin 10 （IL-10） before and after treatment were compared. The occurrence of side effects during treatment was recorded. Subsequently， a 6-month follow-up was conducted in order to compare the recurrence rates. Results" After the 12-weeks treatment， the total response rates of the treatment group and the control group were 90.63% and 65.38%. The comparison between the two groups were significantly different （P＜0.05）. After treatment， the hair density， hair follicle density， and hair diameters were improved， meanwhile， the vellus hair rate was reduced for both groups. The change is significant （P＜0.05）. The enhancement of the treatment group was higher than the control group （P＜0.05）. After treatment， IFN-γ and TNF-α in the treatment group were lower than those in the control group， and IL-10 in the treatment group was higher than that in the control group （P＜0.05）. The incidences of the adverse reactions in the two groups during treatment were 6.25% and 3.85% respectively （P＞0.05）， and no severe adverse effects were observed. After the 6- months follow-up， the recurrence rates were 9.68% and 34.78% in the treatment and control groups （P＜0.05）. Conclusion" The 308 nm excimer light combined with JAK inhibitors is superior to JAK inhibitors alone in the treatment of moderate to severe alopecia areata. The former has a lower recurrence as well as the milder adverse reactions.

Key words： alopecia areata; 308 nm excimer light; JAK inhibitors; tofacitinib; trichoscopy

斑禿是一種常見的炎癥性疾病，以非瘢痕性脫發(fā)為特征，國外研究顯示人群的終生患病率約為2%[1]。斑禿可發(fā)展為嚴(yán)重的亞型，如全禿或普禿，往往給患者帶來嚴(yán)重的心理損害。斑禿的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，涉及免疫、遺傳和環(huán)境等多種因素[2]。根據(jù)最近對斑禿發(fā)病機(jī)制的研究，JAK/STAT信號通路被認(rèn)為是斑禿脫發(fā)的驅(qū)動因素，它可以通過激活CD8+T細(xì)胞攻擊毛囊來干擾毛發(fā)的生長周期。因此，JAK抑制劑可能是治療斑禿的可靠療法[3]。雖然目前斑禿的治療方法很多，但存在療效欠佳、復(fù)發(fā)率高等問題，尤其是中重度斑禿的治療仍是一大難點(diǎn)，近年來人們正在積極研究新的治療方案，其中JAK抑制劑被認(rèn)為是最有希望的治療策略[2-3]，但已有多個(gè)案例報(bào)道發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑停藥后容易復(fù)發(fā)[4-5]。目前國內(nèi)外尚無308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合JAK抑制劑治療斑禿的臨床報(bào)道，為探討兩者聯(lián)合治療中重度斑禿的可行性，現(xiàn)對58例中重度斑禿患者展開隨機(jī)對照研究，報(bào)道如下。

1" 資料和方法

1.1 一般資料：選取荊門市人民醫(yī)院皮膚科2020年9月-2022年7月就診的58例中重度斑禿患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合斑禿診斷標(biāo)準(zhǔn)并已臨床確診；中重度斑禿患者（脫發(fā)面積≥25%）[6]；近1個(gè)月未系統(tǒng)性或局部使用藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：假性斑禿與瘢痕性脫發(fā)；治療區(qū)域有其他皮膚??；嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾患者；有自身免疫性疾病和其他紫外線可誘發(fā)加重的疾病者；有嚴(yán)重感染者；有活動性惡性腫瘤或惡性腫瘤史者；人類免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎、丙型肝炎和結(jié)核病患者；孕婦或哺乳期女性；有精神疾病等無法配合完成治療者；對紫外線、枸櫞酸托法替布過敏者。按照就診順序隨機(jī)分配為對照組（n=26）和治療組（n=32），兩組的性別、年齡、病程及脫發(fā)嚴(yán)重程度工具（Severity of alopecia tool，SALT）評分相比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。本研究經(jīng)荊門市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過?；颊呒凹覍僦橥獠⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 方法：兩組均予以枸櫞酸托法替布（湖南科倫制藥有限公司）口服，5毫克/次，2次/天，持續(xù)12周。治療組在此基礎(chǔ)上予以308 nm準(zhǔn)分子光治療儀（深圳普門科技有限公司，粵械注準(zhǔn)20162260940，型號carnation-58）對斑禿皮損進(jìn)行照射治療，治療前測定最小紅斑量，根據(jù)最小紅斑量確定首次照射劑量，一般首次照射劑量100～200 mJ/cm2，首次照射后根據(jù)皮膚是否發(fā)生紅斑、水皰或灼痛等不良反應(yīng)調(diào)整下次照射劑量，如紅斑持續(xù)時(shí)間短于24 h，下一次照射劑量增加25～50 mJ/cm2；如紅斑持續(xù)24～48 h可維持原照射劑量；如紅斑持續(xù)時(shí)間超過48 h，需將照射劑量降低25～50 mJ/cm2；如照射后皮損部位出現(xiàn)水皰、瘙癢、脫屑等癥狀，需延遲至所有癥狀基本消退后再治療，并將照射劑量降低100 mJ/cm2。每周治療2次，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 毛發(fā)生長情況評估：觀察患者脫發(fā)的改善情況做出療效分級。痊愈：新發(fā)覆蓋全部脫發(fā)部位，毛發(fā)顏色、密度與正常頭發(fā)相同，拉發(fā)試驗(yàn)陰性。顯效：脫發(fā)區(qū)新發(fā)生長面積＞50%，大量毳毛被粗毛代替，拉發(fā)試驗(yàn)陰性。好轉(zhuǎn)：脫發(fā)區(qū)新發(fā)生長面積10%～50%，新發(fā)密度可低于正常，生長較慢，拉發(fā)試驗(yàn)陰性或者陽性。無效：脫發(fā)區(qū)新發(fā)生長面積＜10%、無新發(fā)生長甚至繼續(xù)脫發(fā)，拉發(fā)試驗(yàn)陽性?？傆行?（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.3.2 皮膚鏡及毛發(fā)鏡檢查：分別在患者治療前和治療12周后進(jìn)行皮膚鏡檢查，觀察皮膚鏡下脫發(fā)區(qū)改變情況，同時(shí)使用毛發(fā)鏡系統(tǒng)檢測對比治療前后的毛發(fā)密度、毛囊密度、毳毛率及毛發(fā)直徑。

1.3.3 細(xì)胞因子測定：各選取對照組和治療組15例患者在治療前和治療12周后采集外周血，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定IFN-γ、TNF-α和IL-10水平。試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司。

1.3.4 不良反應(yīng)監(jiān)測：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間臨床不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)學(xué)檢查異常發(fā)生情況；治療前完善血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、腫瘤指標(biāo)、肝炎全套、結(jié)核菌素γ干擾素釋放試驗(yàn)、PPD試驗(yàn)等排除JAK抑制劑相關(guān)使用禁忌，治療12周后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。

1.3.5 復(fù)發(fā)率觀察：治療結(jié)束6個(gè)月后，隨訪統(tǒng)計(jì)對治療有反應(yīng)者出現(xiàn)新的斑塊狀脫發(fā)的例數(shù)[8]。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/（總例數(shù)-無效例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，組內(nèi)均采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1 臨床療效：治療組和對照組的總有效率分別為90.63%和65.38%，治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。兩組典型病例見圖1～2。

2.2 皮膚鏡及毛發(fā)鏡檢查結(jié)果：治療前，皮膚鏡下可見黃點(diǎn)征、短毳毛、斷發(fā)、黑點(diǎn)征、毛發(fā)尖端變細(xì)、感嘆號樣發(fā)。治療12周后可見短毳毛及毛發(fā)變多、毛干變粗，而黃點(diǎn)征、斷發(fā)、黑點(diǎn)征、毛發(fā)尖端變細(xì)、感嘆號樣發(fā)則較前改善。兩組典型皮膚鏡圖片見圖3～4。治療前，使用毛發(fā)鏡檢測兩組的毛發(fā)密度、毛囊密度、毳毛率、毛發(fā)直徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組的毛發(fā)密度、毛囊密度、毛發(fā)直徑均較前升高，毳毛率較前下降（P＜0.05）。治療組的毛發(fā)密度、毛囊密度、毛發(fā)直徑均高于對照組，毳毛率低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 細(xì)胞因子水平：治療前，兩組IFN-γ、TNF-α、IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后，兩組IFN-γ、TNF-α水平下降，IL-10水平上升（P＜0.05）。且治療組IFN-γ、TNF-α低于對照組，IL-10高于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率：治療組治療過程中有2例出現(xiàn)頭皮照射部位紅斑、脫屑、瘙癢，經(jīng)減少照射劑量后均好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)治療。對照組治療過程中有1例受試者出現(xiàn)服藥后惡心不適，囑其餐后服藥后癥狀緩解。所有受試者均未出現(xiàn)感染癥狀，且治療前后實(shí)驗(yàn)學(xué)檢查均未見明顯異常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后 6個(gè)月對治療有反應(yīng)者進(jìn)行隨訪，治療組復(fù)發(fā)3例，對照組復(fù)發(fā)8例，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

3" 討論

斑禿是一種常見的T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性、炎癥性、非瘢痕性脫發(fā)，目前認(rèn)為其是由遺傳與環(huán)境因素共同作用所致的自身免疫性疾病。這種損容性疾病可增加患者罹患心理和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。雖然已經(jīng)提出了許多治療方式，但中重度斑禿的療效仍不理想。

Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus Kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription，JAK/STAT）通路可以激活很多免疫相關(guān)細(xì)胞因子的信號傳遞，其中IL-2、IL-10、IFN-γ等依賴于JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞因子在斑禿、特應(yīng)性皮炎等自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用，使得JAK抑制劑成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)[9]。CD8+NKG2D+T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（Interferon，IFN）-γ是導(dǎo)致斑禿發(fā)病的關(guān)鍵因素，IFN-γ可以通過JAK/STAT通路進(jìn)入毛囊細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞核表達(dá)IL-15、ULBP3、MHCⅠ增加，導(dǎo)致毛囊上皮細(xì)胞的免疫赦免機(jī)制崩潰[10]。JAK抑制劑能夠清除毛囊周圍的CD8+T淋巴細(xì)胞，抑制T淋巴細(xì)胞增殖分化，下調(diào)IFN-γ和IL-15這兩種關(guān)鍵細(xì)胞因子來恢復(fù)毛囊的免疫功能。有學(xué)者認(rèn)為JAK抑制劑還可能直接作用于毛囊細(xì)胞，激活休止期毛囊重新進(jìn)入生長期[11]。Dai Z等[12]研究發(fā)現(xiàn)選擇性抑制JAK1和JAK3能顯著誘導(dǎo)毛發(fā)再生，并減少斑禿相關(guān)的炎癥，同時(shí)避免了抑制JAK2相關(guān)的潛在副作用。與其他JAK亞型不同，JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)，對免疫功能至關(guān)重要，Laux J等[13]發(fā)現(xiàn)JAK3抑制劑能夠有效提高IL-10/TNF-α比值，因此可能是自身免疫治療的理想藥物。本研究使用的枸櫞酸托法替布是一種口服的JAK1/3抑制劑，已有多項(xiàng)研究報(bào)告證實(shí)了其治療中重度斑禿的有效性[14-17]，但停藥后復(fù)發(fā)的案例也并不罕見[15，17]。因此JAK抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間、維持劑量以及其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用等還有待進(jìn)一步的研究與探討。

Liu LY等[18]提出使用JAK抑制劑托法替布治療白癜風(fēng)的同時(shí)接受光療可能有助于復(fù)色。鑒于白癜風(fēng)與斑禿均為CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，本研究采用308 nm 準(zhǔn)分子光聯(lián)合JAK抑制劑治療中重度斑禿患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的總有效率高于單用JAK抑制劑治療。皮膚鏡是斑禿診斷與病情活動性評估的重要工具[6]，本研究對所有受試者進(jìn)行了治療前后的皮膚鏡檢測，結(jié)果提示治療后的黃點(diǎn)征、斷發(fā)、黑點(diǎn)征、感嘆號樣發(fā)、毛發(fā)尖端變細(xì)較前改善，短毳毛及毛發(fā)變多、毛干變粗。柳佳等[19]提出皮膚鏡下黃點(diǎn)征、黑點(diǎn)征、毛發(fā)尖端變細(xì)可能提示病情活動，而短毳毛增多則提示病情處于恢復(fù)期，與本研究皮膚鏡下表現(xiàn)一致。為了進(jìn)一步量化對比兩組受試者脫發(fā)的改善程度，本研究采用毛發(fā)鏡檢測系統(tǒng)對受試者進(jìn)行了治療前后的檢測，結(jié)果顯示治療組的毛發(fā)密度、毛囊密度、毛發(fā)直徑以及毳毛率的改善程度均優(yōu)于對照組，由此推測聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光能夠提高JAK抑制劑治療斑禿的療效。

308 nm準(zhǔn)分子光相較于傳統(tǒng)光療手段，其紫外線暴露更低，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于斑禿患者。其作用機(jī)制主要為通過光化學(xué)反應(yīng)特異性作用于T淋巴細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞凋亡，抑制IFN-γ、TNF-α、IL-8等炎癥因子的產(chǎn)生及朗格漢斯細(xì)胞的抗原遞呈功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)消退，從而誘導(dǎo)毛發(fā)再生[20]。多項(xiàng)研究表明308 nm準(zhǔn)分子光能夠通過調(diào)節(jié)血清Th1及Th2細(xì)胞因子水平抑制免疫反應(yīng)，使Th1/Th2恢復(fù)平衡[21-22]，說明通過308 nm準(zhǔn)分子光對皮損處的治療，在一定程度上能充分調(diào)動抑制免疫反應(yīng)的功能，使病情逐步趨于正常。本課題組前期單獨(dú)使用308 nm準(zhǔn)分子光治療斑禿的有效率為55%[23]，雖然單用308 nm準(zhǔn)分子光治療斑禿有一定的療效，但對于中重度斑禿患者很難取得所期望的療效，多需要聯(lián)合其他療法[19]。斑禿與全身Th1、Th2和Th17細(xì)胞因子的失調(diào)有關(guān)[2]，其中Th1細(xì)胞及其分泌的炎癥因子（包括IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-12等）發(fā)揮主要作用，而斑禿和特應(yīng)性皮炎的頻繁共存提示了Th2細(xì)胞因子的潛在作用[24]。研究表明，Th1細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子在斑禿患者血清中濃度升高，而Th2細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子活性降低[25]。Th2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10被認(rèn)為是免疫反應(yīng)中重要的抗炎因子，楊英等[26]研究發(fā)現(xiàn)IL-10mRNA相對表達(dá)量與SALT評分呈負(fù)相關(guān)，提示IL-10參與斑禿的發(fā)病，與疾病的嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)治療12周后，兩組Th1細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α水平下降，Th2細(xì)胞因子IL-10水平上升，且治療組的變化幅度更顯著，提示聯(lián)合治療的抗炎作用更為明顯，由此可見308 nm準(zhǔn)分子光和JAK抑制劑可通過多種作用途徑與免疫機(jī)制抑制斑禿患者過度活躍的免疫反應(yīng)，具有一定的協(xié)同作用，血清IFN-γ、TNF-α和IL-10水平可能是評估斑禿治療療效的潛在指標(biāo)。并且本研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，且均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)頭皮紅斑瘙癢者在降低光療劑量、延長治療間期后未再發(fā)生類似癥狀，1例患者空腹服藥后胃痛，改為餐后服藥并加用護(hù)胃藥物后未再出現(xiàn)胃痛不適，說明聯(lián)合治療在療效增益的同時(shí)保證了較高的安全性，但由于JAK抑制劑作用機(jī)制廣泛，因此前期對于感染、結(jié)核、腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)的篩查也必不可少。治療后6個(gè)月進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用JAK抑制劑停藥后復(fù)發(fā)率較高，聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子光能夠在一定程度上鞏固其療效、降低復(fù)發(fā)率。

綜上所述，308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合JAK抑制劑治療中重度斑禿具有良好的療效和較高的安全性，并且能夠降低單藥治療的復(fù)發(fā)率，為傳統(tǒng)治療療效欠佳的中重度斑禿患者提供了新的治療手段。血清IFN-γ、TNF-α和IL-10水平可能是評估斑禿預(yù)后的潛在標(biāo)記物，尚需要進(jìn)一步的研究來評估斑禿患者細(xì)胞因子水平在疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和預(yù)后中的作用。

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[收稿日期]2023-07-26

本文引用格式：柳夢婷，楊珮珮，楊珺涵，等.308 nm準(zhǔn)分子光聯(lián)合JAK抑制劑治療中重度斑禿的療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（11）：22-26.