干擾素的研究進(jìn)展及其在禽類(lèi)中的應(yīng)用

摘 要：干擾素是機(jī)體重要的免疫分子，主要體現(xiàn)在抗病毒及免疫調(diào)節(jié)方面。人類(lèi)使用干擾素已歷經(jīng)大量臨床驗(yàn)證，但禽類(lèi)干擾素的使用受制于各種因素尚未普及，同時(shí)禽類(lèi)養(yǎng)殖業(yè)仍需能解決傳染性疾病的有效手段。隨著生物技術(shù)的革新，干擾素的研究愈發(fā)深入，未來(lái)必將成為養(yǎng)殖業(yè)的重要防控技術(shù)。

關(guān)鍵詞：干擾素；抗病毒；免疫調(diào)節(jié)

中圖分類(lèi)號(hào)：S852.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-1085（2024）07-0071-04

干擾素（IFN）是機(jī)體受到病毒或其他病原刺激后產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性的多效性細(xì)胞因子，是免疫反應(yīng)的中心協(xié)調(diào)劑[1]。IFN本質(zhì)上是一種糖蛋白，根據(jù)不同的特征分為I型、II型和III型。I型、III型干擾素主要作用體現(xiàn)在抗病毒方面，這也是干擾素發(fā)現(xiàn)以來(lái)最為主要的作用；除此之外，I型干擾素能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在免疫系統(tǒng)中具有多種重要作用。Ⅱ型干擾素主要由淋巴細(xì)胞表達(dá)，能夠促進(jìn)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的活性，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒的能力，還能在一定程度上調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞活性，可作為免疫治療反應(yīng)的一個(gè)紐帶。

1 "干擾素的分類(lèi)

在3種類(lèi)型的干擾素中，I型干擾素的成員最多，有20多種，包括13種IFN-α以及IFN-β、IFN-δ、IFN-ε等，幾乎所有的有核細(xì)胞在受到病毒攻擊后都可產(chǎn)生，且可作用于幾乎所有臨近細(xì)胞上的受體，開(kāi)啟旁分泌信號(hào)，刺激細(xì)胞分泌抗病毒、抗增殖及細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)信號(hào)作用[2]。IFN-α是臨床上治療抗病毒藥物的主要成分。II型干擾素成員只有IFN-γ一種，作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)干擾素，常作為免疫反應(yīng)的重要檢測(cè)指標(biāo)。IFN-γ主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等，部分抗原遞呈細(xì)胞也可產(chǎn)生IFN-γ，主要由白介素刺激，通過(guò)激活JAK/STAT信號(hào)通路啟動(dòng)表達(dá)，分泌作用于其他有核細(xì)胞，主要起到免疫調(diào)節(jié)及腫瘤調(diào)節(jié)作用，還能起到部分抗病毒作用[3-4]。III型干擾素包括IFN-λ的四種亞型，主要由DC細(xì)胞和上皮細(xì)胞表達(dá)，刺激肺、腸道及肝臟上皮細(xì)胞，產(chǎn)生與黏膜免疫相關(guān)的一系列效應(yīng)，同時(shí)也發(fā)揮著與I型干擾素相似的抗病毒反應(yīng)[5]。

2 "干擾素的臨床應(yīng)用

眾所周知，生物制品輔助機(jī)體在抵抗病毒、預(yù)防疾病等方面發(fā)揮著重要作用，延長(zhǎng)了人類(lèi)的平均壽命，而重組生物制品則大大簡(jiǎn)化了生物制品的生產(chǎn)，顯著提高了生物制品的使用效率。20世紀(jì)80年代末，美國(guó)FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）率先批準(zhǔn)了第一款人重組干擾素IFN-α產(chǎn)品上市，隨后IFN-β和IFN-γ也相繼上市。因其序列短且不復(fù)雜，大多數(shù)重組干擾素都是由大腸桿菌作為表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，為提高其半衰期，常用PEG修飾，使其在機(jī)體中更穩(wěn)定長(zhǎng)效，臨床上也取得了顯著效果[6]。至今，20余種干擾素在美國(guó)及歐盟上市，預(yù)計(jì)到2025年，全球干擾素市場(chǎng)將從2020年的74.6億美元增長(zhǎng)到87.4億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率3.5%[7]。目前干擾素的雞尾酒療法和新型干擾素的臨床試驗(yàn)正在火熱進(jìn)行中，以用于乙肝、丙肝等慢性疾病的輔助性治療。

我國(guó)在20世紀(jì)80年代就表達(dá)出IFNα-1b[8]，該重組干擾素產(chǎn)品是在90年代獲批的一類(lèi)新藥，并獲得國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。IFNα-1b是我國(guó)人體白細(xì)胞經(jīng)病毒刺激后產(chǎn)生的主要干擾素亞型，且具有廣譜的生物活性，其副反應(yīng)相比其他亞型更低，因此可用于兒童[9]。自此，我國(guó)干擾素研究日益深入，已批準(zhǔn)90余個(gè)干擾素產(chǎn)品，涵蓋了α、γ以及PEG修飾的長(zhǎng)效干擾素等豐富的產(chǎn)品線，且囊括了包括注射液、栓劑、噴劑等多種劑型，使國(guó)內(nèi)的干擾素產(chǎn)品不再依賴(lài)國(guó)外進(jìn)口，常用的幾款藥物均已納入國(guó)家醫(yī)保目錄，應(yīng)用更加廣泛。

我國(guó)干擾素產(chǎn)品的適應(yīng)癥研究更加普及，目前獲批的適應(yīng)癥高達(dá)幾十種，主要包括抗病毒療法及抗腫瘤輔助治療，在帶狀皰疹等皮膚科疾病中也可作為主要治療方案[10]。兒童的手足口病及病毒性肺炎，干擾素可充分發(fā)揮其抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，尤其對(duì)乙肝、丙肝等慢性疾病，干擾素的調(diào)節(jié)作用使其成為首選藥物[11]。更為重要的是，由于干擾素能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，因此廣泛應(yīng)用于抗腫瘤一線治療，淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等多種臨床治療方案證實(shí)干擾素有助于延長(zhǎng)病人生存期。在新冠疫情期間，干擾素的應(yīng)用再次掀起了高潮，多版治療方案明確建議使用干擾素作為抗擊新冠病毒感染的第一道防線。

3 "干擾素在禽類(lèi)中的應(yīng)用

禽干擾素是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的干擾素[12]，但由于其具有高度的種屬特異性，禽干擾素并不像人類(lèi)干擾素在臨床使用上普及，但禽類(lèi)干擾素因其具有強(qiáng)大的抗病毒效力，備受研究者的關(guān)注。

我國(guó)養(yǎng)殖禽業(yè)蓬勃發(fā)展，但病毒性疾病仍然對(duì)產(chǎn)業(yè)造成重大沖擊，每年可能發(fā)生的新城疫、禽流感、雞傳染性支氣管炎、雞傳染性法氏囊病等傳染性疾病的防控困擾著大小養(yǎng)殖企業(yè)/戶(hù)。現(xiàn)階段的防控藥物對(duì)于養(yǎng)殖者來(lái)說(shuō)，存在著成本高、效果差等缺點(diǎn)。禽干擾素具有廣譜的抗病毒機(jī)制，能夠?qū)η蓊?lèi)病毒病，尤其是發(fā)病迅速的傳染病起到很好的治療作用。出現(xiàn)疑似癥狀后，精確診斷前即可用藥，避免了使用其他藥物不當(dāng)而耽誤治療的后果。除此之外，干擾素還具有免疫調(diào)節(jié)活性，與其他藥物或疫苗聯(lián)合使用可提高預(yù)防及治療效果，起到輔助作用。

與人類(lèi)干擾素相似，禽類(lèi)干擾素也分為3種類(lèi)型，其中I型干擾素主要為IFN-α和IFN-β，II型為IFN-γ，III型為IFN-λ。其中I型最初在雞胚絨毛尿囊膜中發(fā)現(xiàn)，是禽類(lèi)干擾素中抗病毒能力最強(qiáng)的亞型，機(jī)體受到病毒感染后，IFN-α和IFN-β均大量表達(dá)，保護(hù)周?chē)锤腥炯?xì)胞抵抗病毒侵入，并發(fā)揮后續(xù)的一系列免疫效應(yīng)。將大腸桿菌表達(dá)的雞重組IFN-α用于治療雞H9N2禽流感的感染，結(jié)果證明干擾素在病毒感染后可起到治療作用，同時(shí)在病毒感染前使用也可起到一定的預(yù)防效果[13]。Anjum等[14]通過(guò)體內(nèi)外試驗(yàn)證明，IFN-α可以幫助禽類(lèi)抵抗多種病毒攻擊，包括新城疫病毒、雞傳染性法氏囊病毒等。IFN-β的抗病毒能力稍弱，但重組的IFN-β也可抑制水皰口炎病毒及雞傳染性法氏囊病毒的復(fù)制及感染[15]。

禽類(lèi)的II型干擾素在功能上與人類(lèi)的相近，除起到部分輔助性抗病毒作用外，主要發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫方面的作用。當(dāng)受到外界病原刺激后，由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)一系列細(xì)胞因子的表達(dá)，協(xié)同調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)禽類(lèi)的生長(zhǎng)亦有調(diào)控作用[16]。研究證實(shí)IFN-γ具有雙向的調(diào)節(jié)作用，低劑量時(shí)可促進(jìn)免疫功能，而過(guò)劑量則導(dǎo)致免疫功能異常，因此在臨床應(yīng)用時(shí)需要嚴(yán)格把控劑量，避免使用不當(dāng)引起副作用[17]。

禽類(lèi)中，III型干擾素僅有IFN-λ一種亞型，具有I型干擾素相近的抗病毒活性及與II型干擾素相近的免疫調(diào)節(jié)活性，即能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)分子，又可產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子[18]。人們對(duì)禽類(lèi)IFN-λ研究較少，其應(yīng)用功能相比I型及II型并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

4 "討論與展望

干擾素的研究已歷經(jīng)近70年，人類(lèi)已經(jīng)通過(guò)大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，干擾素在抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)方面均具有顯著效果。隨著基因工程、分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的迅速發(fā)展，基因工程重組干擾素將被廣泛表達(dá)并不斷優(yōu)化，使其兼具功能性及穩(wěn)定性。

近年來(lái)禽干擾素的研究不斷深入，但在實(shí)際應(yīng)用上仍存在不足，主要原因在于干擾素受個(gè)體差異影響大，且給藥方式及劑量方面的研究尚未完善，與其他疫苗或治療性藥物聯(lián)用的策略仍需探索?，F(xiàn)有的結(jié)果已經(jīng)證實(shí)禽干擾素在預(yù)防及治療新城疫、禽流感、雞傳染性法氏囊等多種傳染病方面均具有廣闊的應(yīng)用前景，還可作為疫苗佐劑聯(lián)合使用。后續(xù)的研究應(yīng)立足于干擾素不同使用方法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、科學(xué)聯(lián)合使用方案的制定以及干擾素自身生產(chǎn)的效率及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方向。緊隨我國(guó)家禽科學(xué)養(yǎng)殖的要求，干擾素產(chǎn)品必將成為禽疫病防控的重要手段。

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