巨噬細胞在原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)生發(fā)展中的作用

通信作者：邰文琳，taiwenlin2685@163.com（ORCID：0000-0002-8278-929X）

摘要：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種持續(xù)的炎癥性自身免疫性肝病，以肝內(nèi)小膽管炎癥損傷和膽汁淤積為主要特征。目前，PBC的確切發(fā)病機制尚不清楚，但一致認為PBC是多種因素協(xié)同作用的結果。而在與PBC相關的免疫和炎癥級聯(lián)反應中，巨噬細胞作為必不可少的免疫細胞出現(xiàn)，積極參與對膽管上皮細胞的損傷。本文介紹了巨噬細胞在PBC中的來源定位及異質(zhì)性變化，綜述了巨噬細胞在PBC發(fā)病機制中的潛在作用。

關鍵詞：原發(fā)性膽汁性膽管炎；單核細胞；巨噬細胞；病理過程

基金項目：國家自然科學基金（82060385）；昆明醫(yī)科大學2024年研究生創(chuàng)新基金（2024S091）

Role of macrophages in the development and progression of primary biliary cholangitis

DENG Zongqi，TAI Wenlin.（Department of Clinical Laboratory，The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China）

Corresponding author：TAI Wenlin，taiwenlin2685@163.com（ORCID：0000-0002-8278-929X）

Abstract：Primary biliary cholangitis（PBC）is a persistent inflammatory autoimmune liver disease characterized by inflammatory injury and cholestasis in the small intrahepatic bile ducts.At present，the exact pathogenesis of PBC remains unknown，but a consensus has been reached on the fact that PBC is the result of the synergistic effect of various factors.In the cascade of immune and inflammatory reactions associated with PBC，macrophages appear as essential immune cells and actively participate in the damage to bile duct epithelial cells.This article introduces the origin and heterogeneity of macrophages in PBC and reviews the potential role of macrophages in the pathogenesis of PBC.

Key words：Primary Biliary Cholangitis；Monocyte；Macrophage；Pathologic Processes

Research funding：National Natural Science Foundation of China（82060385）；Innovation Fund for Graduate Students of Kunming Medical University in 2024（2024S091）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種少見的自身免疫性肝病，其特征是免疫驅(qū)動的肝內(nèi)小膽管破壞，涉及免疫細胞浸潤和膽汁淤積，導致炎癥、纖維化和肝衰竭，甚至進展為肝癌［1］。根據(jù)近年來流行病學統(tǒng)計，PBC患者數(shù)量在歐洲、北美和亞太地區(qū)不斷上升，尤以澳大利亞和中國患病率上升最為顯著［2］。然而PBC發(fā)病機制尚未完全明確，受到免疫、遺傳、環(huán)境觸發(fā)因素和表觀遺傳學改變的影響，但目前免疫遺傳是主要研究的方向［3］。在單細胞測序分析中發(fā)現(xiàn)與PBC相關的遺傳信號在幾種免疫細胞群中富集，包括樹突狀細胞（DC）、T淋巴細胞和巨噬細胞等。但基于遺傳風險評分研究發(fā)現(xiàn)，風險基因主要富集在非炎癥性巨噬細胞和炎性單核/巨噬細胞。單核細胞和巨噬細胞是自身免疫性疾病中主要參與的先天免疫細胞，是抵御外來抗原的第一道防線。PBC的初始階段觀察到強烈的免疫反應，其特征是多克隆IgM抗體水平升高，同時自然殺傷（NK）細胞、單核細胞和巨噬細胞的反應性增強。該階段典型的組織病理學特征是內(nèi)部形成非干酪樣上皮樣肉芽腫門靜脈束，這些肉芽腫由巨噬細胞簇組成［4-5］。晚期PBC的肝組織中也發(fā)現(xiàn)肝組織特異性巨噬細胞——Kupffer細胞增多，且相比于其他肝病，Kupffer細胞密度僅在門靜脈周圍區(qū)域顯著增加。巨噬細胞是異質(zhì)性細胞，受微環(huán)境和肝臟疾病不同階段變化的影響，可以有多種表型和功能，并響應細胞因子和生物信號而經(jīng)歷各種形式的激活［6］。本文將探討和總結巨噬細胞參與PBC發(fā)生發(fā)展的研究進展。

1 PBC巨噬細胞的來源及定位

巨噬細胞在維持肝臟穩(wěn)態(tài)以及各種肝病的發(fā)病機制中發(fā)揮著核心作用，是一個極具吸引力的治療干預目標。由于肝巨噬細胞不同的來源及亞型，使其在肝臟中具有不同表型和功能。肝巨噬細胞由肝臟駐留的Kupffer細胞和多種浸潤性巨噬細胞組成。Kupffer細胞起源于胚胎發(fā)生過程中植入肝組織中的卵黃囊衍生的祖細胞。生理情況下，Kupffer細胞維持肝臟穩(wěn)態(tài)，但當肝臟病變時，Kupffer細胞會響應各種信號分子而分化為不同表型［7］。在炎癥或免疫相關過程中從血流遷移到特定組織或器官的巨噬細胞則稱為浸潤性巨噬細胞，其包括三類：單核細胞來源的巨噬細胞（monocyte derived macrophages，MoMF）、腹膜來源和脾來源的巨噬細胞。值得注意的是，MoMF是浸潤性巨噬細胞的主要亞群，在Kupffer細胞和造血干細胞激活后募集，在肝臟病理學中具有重要地位。另外，在肝損傷時，腹膜腔中自我更新的巨噬細胞也會積聚在包膜下肝組織中。而脾臟巨噬細胞也會在肝損傷期間被募集到肝臟并具有免疫調(diào)節(jié)作用［8］。

在PBC外周血檢測中［9］，作為組織巨噬細胞前體的外周血單核細胞CD14highCD16+和CD14lowCD16+顯著增高。CD16+亞群被視為促炎性單核細胞，其明顯增加是PBC獨特的細胞免疫表型，且CD14lowCD16+增高與PBC肝損傷指標和血清C反應蛋白（CRP）呈正相關。而在PBC患者肝組織中［10］，免疫組化結果的半定量分析顯示，PBC患者CD14和Toll樣受體4（TLR4）的表達顯著增加，且晚期（Ⅲ期：進行性肝纖維化期、Ⅳ期：肝硬化期）表達量高于早期（Ⅰ期：膽管炎期、Ⅱ期：匯管區(qū)周圍炎期）。TLR4是Toll樣受體家族成員，主要在髓系來源的免疫細胞中表達，其中包括單核細胞、巨噬細胞和DC。因此，TLR4在PBC肝組織中主要定位于受損的小葉間膽管和門靜脈周圍的肝細胞。此外，定量分析表明，PBC患者肝組織中活化的CD68+巨噬細胞也顯著增加，并浸潤在肝內(nèi)膽管周圍［11］。總之，以上研究結果提示單核細胞和巨噬細胞參與PBC的發(fā)生和發(fā)展。

2巨噬細胞在PBC發(fā)病中的異質(zhì)性

巨噬細胞是先天免疫中重要的免疫細胞，具有異質(zhì)性和極化性。在病理狀態(tài)下，巨噬細胞會被募集到病變部位，并在微環(huán)境中各種因素的刺激下極化為各種表型，從而發(fā)揮不同作用和功能，但主要是M1型（經(jīng)典活化巨噬細胞）和M2型（交替活化巨噬細胞）。目前普遍認為M1是促炎性巨噬細胞，由脂多糖（LPS）和干擾素γ（IFN-γ）誘導，分泌大量促炎因子，如白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），介導組織損傷［12］。相反，M2是抗炎性巨噬細胞，由IL-4和IL-13激活，產(chǎn)生抗炎因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、精氨酸酶1（arginase1，Arg1），維持組織穩(wěn)態(tài)和下調(diào)炎癥［8］。了解巨噬細胞在PBC中的作用關鍵在于識別巨噬細胞亞群的表型和功能。用流式細胞術檢測PBC外周血單核細胞發(fā)現(xiàn)［13］，單核細胞極化動態(tài)發(fā)生，在PBC患者早期階段主要向M1極化，而晚期主要向M2極化。另一項研究［14］也表明，PBC患者巨噬細胞向M1分化，分泌大量的細胞因子和趨化因子，且晚期M2型巨噬細胞明顯減少。此外，在PBC小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)［15］，雖然M1型Kupffer細胞占大多數(shù)，但Kupffer細胞的極化可被梭狀芽孢桿菌代謝物對甲酚硫酸鹽治療逆轉(zhuǎn)。在肝病研究中，巨噬細胞的異質(zhì)性使其具有促進炎癥或抑制炎癥的雙重作用。因此，基于巨噬細胞功能的研究可以為PBC治療提供新思路。

3巨噬細胞參與PBC的發(fā)病機制

3.1巨噬細胞活化巨噬細胞是必不可少的效應細胞，能夠響應細胞因子和各種生物信號而經(jīng)歷各種形式的激活。巨噬細胞激活可能導致膽管上皮細胞（biliary epithelial cell，BEC）的直接損傷，這可能是由于巨噬細胞活化分泌高水平的TNF-α或TNF相關凋亡誘導配體（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），兩者都屬于TNF細胞因子家族，通過含有細胞質(zhì)死亡結構域的受體發(fā)出信號，從而誘導BEC損傷［16］。另一項研究表明，PBC晚期血清IL-2和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）水平升高，巨噬細胞活化，肝細胞進一步損傷。GM-CSF是淋巴細胞和炎癥細胞侵入組織的門戶，通過與異二聚體受體結合，GM-CSF激活Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子5（JAK2/STAT5）信號通路，以及絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MAPK/ERK）通路并啟動下游反應，從而激活巨噬細胞，導致大量組織損傷［17］。因此，巨噬細胞是可以通過多種方式參與PBC的損傷進展。

由于肝巨噬細胞活化在慢性肝損傷（包括炎癥和纖維化）的發(fā)病機制中發(fā)揮核心作用，因此，針對巨噬細胞活化標志物的研究十分重要。據(jù)報道［18］，早期PBC患者的巨噬細胞活化標志物可溶性CD163（soluble CD163，sCD163）和甘露糖受體（mannose receptor，sMR）水平升高，在LPS刺激下釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。并且sCD163和sMR隨著ALP的增加而增加，是PBC患者肝相關性死亡或肝移植的預后標志物。另外，在PBC患者中觀察到腸道細菌譜的改變和腸道通透性升高，活化的巨噬細胞在TLR作用后將sCD163排出到腸肝循環(huán)中，從而促進免疫反應并提高循環(huán)內(nèi)毒素水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，巨噬細胞活化還參與了腸肝循環(huán)軸中的炎癥過程［19］。

另一方面，膽汁酸也被證明是肝臟巨噬細胞的激活信號。熊去氧膽酸（UDCA）治療目前是PBC的一線療法［20］。UDCA是一種親水性膽汁酸，可以減少膽汁對肝細胞的毒性。TNF-α轉(zhuǎn)化酶又稱解整合素和金屬蛋白酶17（ADAM17），其負責巨噬細胞中sCD163和TNF-α的脫落，而UDCA可抑制ADAM17調(diào)控巨噬細胞中TNF-α的脫落［21-22］。這些研究表明UDCA具有抗炎作用，部分是通過抑制巨噬細胞活化介導的。另外，Bossen等［23］研究發(fā)現(xiàn)sCD163與PBC疾病嚴重程度相關聯(lián)，UDCA治療6個月后，sCD163和TNF-α水平降低，并且UDCA不完全反應者的sCD163水平高于反應者。因此，未來可以根據(jù)巨噬細胞的激活信號來精準描述巨噬細胞群，協(xié)調(diào)肝臟損傷的反應，這將是新的治療切入點。

3.2巨噬細胞抗原呈遞、免疫互作巨噬細胞是一種多功能細胞，還可以充當專業(yè)的抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC）。APC是一類能表達主要組織相容性復合體Ⅱ類分子和共刺激分子，具有強大抗原呈遞能力的免疫細胞，其包括巨噬細胞、DC和B淋巴細胞。而單核細胞是DC的重要前體，Ly-6C單核細胞的表型更類似于DC，并且Ly-6C單核細胞在體外具有DC的行為［24］。在2-辛炔酸-牛血清白蛋白（2-octynoic acid-bovine serum albumin，2OA-BSA）誘導的PBC模型小鼠研究［11］中發(fā)現(xiàn)，單核細胞和MoMF是PBC小鼠肝臟單核吞噬細胞系統(tǒng)的主要亞群，該研究還證明了Ly-6Chi單核細胞向肝臟的浸潤對PBC的發(fā)病機制至關重要，抑制這些細胞的募集可以改善疾病的各個方面。PBC是一種器官特異性自身免疫性疾病，靶向損傷肝內(nèi)BEC，其特點是存在抗線粒體抗體（AMA）與2-含氧酸脫氫酶復合物（特別是丙酮酸脫氫酶復合體E2亞基（pyruvate dehydrogenase complex E2 subunit，PDC-E2）成分發(fā)生反應。超過90%的PBC患者體內(nèi)存在抗PDC-E2反應的識別［25］。這對于理解PBC發(fā)病機制至關重要。PDC-E2在細胞凋亡過程中產(chǎn)生新的或隱藏的表位，通過DC的交叉呈遞激活T淋巴細胞，觸發(fā)免疫反應并引起免疫耐受性的崩潰。通常將DC分為髓樣DC（mDC）和漿細胞樣DC（pDC）。mDC與單核細胞/巨噬細胞譜系在個體遺傳學上相關，并且具有捕獲抗原的強活性。朗格漢斯細胞（Langerhans cell，LC）被歸類為mDC亞群，并且越來越多的證據(jù)表明其譜系起源于巨噬細胞。而在PBC受損膽管周圍或內(nèi)部發(fā)現(xiàn)LC聚集，并且LC的數(shù)量與BEC中巨噬細胞炎癥蛋白3α（macrophage inflammatory protein 3 alpha，MIP-3α）的表達程度呈顯著的正相關［26-27］。MIP-3α又名CCL20，是在上皮中表達的主要趨化因子，在吸引和調(diào)節(jié)免疫細胞方面發(fā)揮重要作用，其可以將LC募集到黏膜表面并活化巨噬細胞。

此外，巨噬細胞與膽管細胞和其他免疫細胞相互作用的能力使其成為膽管病變進展中的重要角色。Guillot等［28］研究表明，在PBC肝臟活躍的導管細胞積聚區(qū)域表現(xiàn)出離子鈣結合適配分子1（ionic calcium binding adaptor 1，IBA1）陽性巨噬細胞的顯著積聚，IBA1陽性巨噬細胞起源于MoMF。IBA1是巨噬細胞存活所必需的，也是促炎過程的關鍵分子，其發(fā)揮誘導靶向性肝門區(qū)局部炎癥和BEC直接損傷的作用。另外，有趣的是，AMA本身不具有致病性，但與來自PBC患者的MoMF和BEC的凋亡小體一起孵育時會產(chǎn)生大量IL-6和TNFα等促炎細胞因子［29］。另一項研究［30］則發(fā)現(xiàn)，在2OA-BSA誘導的PBC小鼠模型中提取分離NK細胞和Kupffer細胞共培養(yǎng)時，Kupffer細胞會產(chǎn)生NK細胞活化配體核糖核酸出口1并分泌炎癥因子，從而激活NK細胞，引發(fā)BEC改變和應激，誘導細胞凋亡和線粒體功能障礙，最終導致PBC免疫激活特征?？傊诓煌臈l件下，肝巨噬細胞會與肝臟中多種細胞相互作用。在正常生理條件下，肝巨噬細胞維持組織穩(wěn)態(tài)，而在損傷或疾病條件下，響應不同生物信號的異質(zhì)性巨噬細胞與肝細胞、膽管細胞和其他免疫細胞的串擾會導致組織損傷加劇。

3.3巨噬細胞吞噬凋亡的BEC巨噬細胞對凋亡細胞的高效吞噬作用是炎癥過程中的重要調(diào)控過程。CD16+單核細胞可以浸潤到肝臟中，然后分化為巨噬細胞，參與肝損傷過程。在PBC患者中檢測到CD16+單核細胞數(shù)量上調(diào)，并且其表達水平與吞噬效率呈負相關［31］。巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬功能受損似乎是PBC患者的共同特征，并可能增強肝臟內(nèi)的促炎反應。在健康對照組中，巨噬細胞快速有效地清除凋亡物質(zhì)，細胞成分不增加。而PBC患者的凋亡細胞清除受損導致未修飾的線粒體抗原暴露和繼發(fā)性壞死物質(zhì)積累，從而引發(fā)炎癥和自身免疫反應。PBC中凋亡BEC的清除率低可能是其發(fā)病機制的一個核心問題。

3.4巨噬細胞促進纖維化研究［32-33］發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞來源的肝組織蛋白酶S（cathepsin S，CTSS）可以將沉積的膠原切割成活性肽，促進肝星狀細胞活化和肝纖維化發(fā)生。在PBC患者中發(fā)現(xiàn)血清總CTSS增高且與ALP和GGT有相關性。IL-1b和TNF-α在mRNA和蛋白質(zhì)水平上可以促進CTSS的表達，但CTSS耗竭可以降低IL-1b和TNF-α的轉(zhuǎn)錄水平，并且CTSS的藥理學抑制可以改善小鼠模型中的肝纖維化進展，這為研究肝巨噬細胞對抗肝纖維化和炎癥提供了新思路。但目前，巨噬細胞調(diào)控肝纖維化的確切機制尚未完全清楚，需要更多的實驗研究來闡明巨噬細胞對PBC纖維化的影響。

4小結與展望

綜上所述，巨噬細胞參與PBC的發(fā)病和進展是值得注意的，其在早期活化使得大量炎癥因子釋放、抗原呈遞、免疫互作（圖1），到后期的肝組織纖維化也發(fā)揮了多種效應功能。然而，由于巨噬細胞是一類異質(zhì)性的細胞群，其起源、表型和功能具有復雜性和可變性，這對理解其在PBC中的免疫機制提出了挑戰(zhàn)。因此，深入研究巨噬細胞在肝臟微環(huán)境中的作用及其分子機制，對于開發(fā)新的PBC臨床干預措施具有重要意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：鄧宗柒負責收集資料及文章撰寫；邰文琳負責文章修改及定稿。

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收稿日期：2024-01-09；錄用日期：2024-03-07

本文編輯：劉曉紅

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