血清外紡錘體極樣蛋白1（ESPL1）在HBV相關(guān)肝纖維化進(jìn)程中的診斷價值

通信作者：江建寧，jjianning@163.com（ORCID：0000-0001-8961-417X）

摘要：目的探討外紡錘體極樣蛋白1（ESPL1）檢測對HBV相關(guān)肝纖維化進(jìn)程的臨床診斷價值。方法選取2017年6月—2023年8月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的HBV感染者228例，采用瞬時彈性成像系統(tǒng)FibroScan檢測患者的肝硬度值（LSM），并根據(jù)LSM值分為無肝纖維化組（n=80）、輕度肝纖維化組（n=83）、進(jìn)展期肝纖維化組（n=30）和肝硬化組（n=35）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測各組血清中的ESPL1水平。采用Kruskal-Wallis H檢驗比較4組患者血清ESPL1水平的差異；Spearman相關(guān)性分析方法比較ESPL1與LSM值的相關(guān)性；運用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ESPL1對不同肝纖維化進(jìn)程的預(yù)測價值。結(jié)果肝硬化組血清ESPL1水平高于無肝纖維化組、輕度肝纖維化組（P值均lt;0.05），進(jìn)展期肝纖維化組、輕度肝纖維化組血清ESPL1水平高于無肝纖維化組（P值均lt;0.05）。相關(guān)性分析顯示：不同肝纖維化程度HBV感染者血清ESPL1與LSM值呈正相關(guān)（r=0.515，Plt;0.001）；血清ESPL1預(yù)測肝硬化和進(jìn)展期肝纖維化的曲線下面積分別為0.809和0.638，敏感度分別為87.5%和100%，特異度分別為59.7%和31.3%。結(jié)論血清ESPL1與HBV相關(guān)肝纖維化存在一定的相關(guān)性，血清ESPL水平越高可能提示肝纖維化程度越高；血清ESPL1可望成為輔助診斷肝硬化的血清標(biāo)志物之一和動態(tài)監(jiān)測HBV感染者肝纖維化進(jìn)程的重要臨床方法。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；肝纖維化；外紡錘體極樣蛋白1

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81960115，82260124，82160123）；區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點實驗室自主研究項目（GKE-ZZ202107）；廣西區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究重點實驗室自主研究項目（GKE-ZZ202218）

Diagnostic value of serum extra-spindle pole-like protein 1 in the progression of hepatitis B virus-related liver fibrosis

HUANG Long，LIANG Hongqian，REN Aoli，SU Minghua，HU Bobin，LI Qingmei，SU Tumei，YIN Qianbing，F(xiàn)ENG Yanfei，JIANG Jianning.（Department of Infectious Diseases，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Key Laboratory of High-Incidence-Tumor Prevention and Treatment，Ministry of Education，Nanning 530021，China）

Corresponding author：JIANG Jianning，jjianning@163.com（ORCID：0000-0001-8961-417X）

Abstract：Objective To investigate the clinical diagnostic value of extra-spindle pole-like protein 1（ESPL1）in the progression of hepatitis B virus（HBV）-related liver fibrosis.Methods A total of 228 patients with HBV infection who were admitted to The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University from June 2017 to August 2023 were enrolled.The transient elastography system FibroScan was used to determine liver stiffness measurement（LSM）for all patients，and according to the LSM value，they were divided into non-liver fibrosis group with 80 patients，mild liver fibrosis group with 83 patients，advanced liver fibrosis group with 30 patients，and liver cirrhosis group with 35 patients.ELISA was used to measure the serum level of ESPL1.The Kruskal-Wallis H test was used for comparison of the serum level of ESPL1 between the four groups；the Spearman correlation analysis was used to investigate the correlation between ESPL1 and LSM；the receiver operating characteristic（ROC）curve was used to analyze the value of serum ESPL1 in predicting the progression of liver fibrosis.Results The liver cirrhosis group had a significantly higher serum level of ESPL1 than the non-liver fibrosis group and the mild liver fibrosis group（both Plt;0.05），and the advancedliver fibrosis group and the mild liver fibrosis group had a significantly higher serum level of ESPL1 than the non-liver fibrosis group（both Plt;0.05）.The correlation analysis showed that there was a positive correlation between serum ESPL1 and LSM in the patients with HBV infection and varying degrees of liver fibrosis（r=0.515，Plt;0.001）.Serum ESPL1 had an area under the ROC curve（AUC）of 0.809 in predicting liver cirrhosis and an AUC of 0.638 in predicting advanced liver fibrosis，with a sensitivity of 87.5%and 100%，respectively，and a specificity of 59.7%and 31.3%，respectively.Conclusion There is a certain correlation between serum ESPL1 and HBV-related liver fibrosis，and higher serum ESPL1 may indicate a higher degree of liver fibrosis.Serum ESPL1 is expected to become one of the serum markers for assisting in the diagnosis of liver cirrhosis and an important clinical method for dynamically monitoring the progression of liver fibrosis in patients with HBV infection.

Key words：Hepatitis B virus；Hepatic Fibrosis；Extra Spindle Pole-like Protein 1

Research funding：National Natural Science Foundation of China（81960115，82260124，82160123）；Key Laboratory of High-Incidence-Tumor Prevention and Treatment（Guangxi Medical University），Ministry of Education（GKE-ZZ202107）；Guangxi Key Laboratory of Early Prevention and Treatment for Regional High Frequency Tumor（GKE-ZZ202218）

非肝硬化HBV感染者的肝癌年發(fā)生率為0.2%～1.0%，而肝硬化患者肝癌年發(fā)生率為3%～6%［1-3］。因此，定期監(jiān)測慢性乙型肝炎（CHB）患者肝纖維化程度對于預(yù)防肝癌具有重要意義。目前，診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝活組織病理學(xué)檢查［4］。但是，由于該檢查屬于創(chuàng)傷性檢查，并且重復(fù)性低，導(dǎo)致其無法實現(xiàn)普遍使用。瞬時彈性成像系統(tǒng)FibroScan是一種較新的無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)，能夠比較準(zhǔn)確地識別進(jìn)展期肝纖維化和早期肝硬化，然而，其檢測結(jié)果受肥胖、腹水、炎癥、肝外膽汁淤積等因素影響較大［5］。目前已有研究［6-8］表明肝硬度測定值（LSM）聯(lián)合單種或多種血清學(xué)指標(biāo)在一定程度上能提高肝纖維化和肝硬化的診斷效能。外紡錘體極樣蛋白1（extra spindle poles-like protein l，ESPL1）可編碼表達(dá)Separase，又稱分離酶，主要在有絲分裂后期發(fā)揮催化粘連蛋白分解的作用，從而使姐妹染色單體分離，ESPL1的異常表達(dá)或變異將會影響正常細(xì)胞周期［9］。本課題組前期研究［10］發(fā)現(xiàn)ESPL1的異常表達(dá)或變異與HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。然而，ESPL1與肝纖維化、肝硬化相關(guān)的文獻(xiàn)較少，而肝纖維化、肝硬化與肝癌密切相關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)肝硬化并及時干預(yù)對預(yù)防肝癌有重要意義，因此本研究旨在探討血清ESPL1檢測對于HBV相關(guān)肝纖維化進(jìn)程的臨床診斷價值。

1資料與方法

1.1研究對象及分組選取2017年6月—2023年8月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治并屬于本課題組慢性HBV感染長期抗病毒治療隊列的患者228例。CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［11］，分組標(biāo)準(zhǔn)參考《瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）》［5］?；颊叱醮尉驮\時，征求患者知情同意并為其建立電子檔案，完善基線相關(guān)信息。

研究對象均為慢性HBV感染者，根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)要求分為：無肝纖維化組、輕度肝纖維化組、進(jìn)展期肝纖維化組和肝硬化組。（1）無肝纖維化組：①血清HBsAg陽性；②FibroScan測定LSM值lt;6 kPa。（2）輕度肝纖維化組：①血清HBsAg陽性；②FibroScan測定LSM值6～9 kPa。（3）進(jìn)展期肝纖維化組：①血清HBsAg陽性；②FibroScan測定LSM值9～12 kPa。（4）肝硬化組：①血清HBsAg陽性；②FibroScan測定LSM值≥12 kPa。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并丙型肝炎、丁型肝炎、艾滋病等其他傳染性疾病以及其他惡性腫瘤；（2）合并藥物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝?。唬?）ALT、AST≥2倍正常值上限，TBil≥51.2μmol/L者；（4）FibroScan測定CAP值gt;290 dB/m，即重度肝脂肪變性；（5）接受抗纖維化藥物治療。

1.2指標(biāo)檢測采用購自法國Echosens公司的瞬時彈性掃描儀檢測患者肝硬度：結(jié)果以LSM表示，單位為kPa。患者在行FibroScan檢查當(dāng)天抽取空腹靜脈血3～5 mL，采用美國雅培全自動生化免疫分析流水線系統(tǒng)及其配套試劑電化學(xué)發(fā)光法檢測ALT、AST、TBil等。同時留取患者外周靜脈血5 mL，室溫下3 000 r/min，離心15 min，取上層血清，使用人ESPL1酶聯(lián)免疫分析試劑盒（中國上海江萊生物技術(shù)有限公司）進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），檢測患者血清ESPL1。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計量資料以±s表示；計量資料及計數(shù)資料組間比較均采用Kruskal-Wallis H檢驗；采用Spearman相關(guān)性分析方法比較ESPL1與LSM值的相關(guān)性。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線評價血清ESPL1對肝硬化發(fā)生的預(yù)測價值，并計算曲線下面積（AUC）。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料本研究共納入228例患者，其中男165例，女63例，年齡（47±10）歲，其中，無肝纖維化患者占35.09%，輕度肝纖維化患者占36.40%，進(jìn)展期肝纖維化患者占13.16%，肝硬化患者占15.35%。各組間年齡、性別、TBil、ALT差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（P值均lt;0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示：無肝纖維化組與輕度肝纖維化組、進(jìn)展期肝纖維化組之間男性占比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均lt;0.05）；肝硬化組年齡高于無肝纖維化組、輕度肝纖維化組（P值均lt;0.05）；肝硬化組TBil水平高于無肝纖維化組（Plt;0.05）；輕度肝纖維化組、進(jìn)展期肝纖維化組、肝硬化組ALT水平均高于無肝纖維化組（P值均lt;0.05）。余各組間指標(biāo)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均gt;0.05）（表1）。

2.2各組患者血清ESPL1水平比較肝硬化組血清ESPL1水平均高于無肝纖維化組、輕度肝纖維化組（P值均lt;0.001）；進(jìn)展期肝纖維化組血清ESPL1水平高于無肝纖維化組（P=0.000 1）；輕度肝纖維化組血清ESPL1水平高于無肝纖維化組（P=0.012 2）（圖1）。

2.3血清ESPL1與LSM值的相關(guān)性分析對所納入228例HBV感染患者進(jìn)行的相關(guān)性分析結(jié)果顯示：ESPL1與LSM值呈顯著正相關(guān)（r=0.515 1，Plt;0.000 1）（圖2）。

2.4血清ESPL1預(yù)測不同肝纖維化進(jìn)程的效能

2.4.1 ROC曲線分析血清ESPL1預(yù)測肝硬化的效能ESPL1診斷肝硬化的AUC為0.809（Plt;0.05），截斷值為232.5 ng/L，敏感度和特異度分別為87.5%和59.7%，陽性預(yù)測值為26.17%，陰性預(yù)測值為96.70%（圖3）。

2.4.2 ROC曲線分析血清ESPL1預(yù)測進(jìn)展期肝纖維化的效能ESPL1診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC為0.638（Plt;0.05），截斷值為184.5 ng/L，敏感度和特異度分別為100.0%和31.3%（圖4）。

2.4.3 ROC曲線分析血清ESPL1預(yù)測輕度肝纖維化的效能ESPL1診斷輕度肝纖維化的AUC為0.490，無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）（圖5）。

3討論

肝纖維化程度是各種肝病嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)肝硬化與肝癌關(guān)系密切，肝硬化-肝癌的演化過程可能與HBV基因組整合，宿主免疫反應(yīng)引起的長期肝臟炎癥，表觀遺傳機(jī)制，HBV編碼蛋白的作用等有關(guān)［12］。因此，動態(tài)檢測CHB患者的肝纖維化進(jìn)程，不僅為及時啟動抗病毒治療和判斷療效提供重要依據(jù)，同時對延緩肝硬化、預(yù)警肝癌具有重要意義。

目前臨床常用的肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)有血清肝纖四項：血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ），但這些指標(biāo)缺乏統(tǒng)一的臨床診斷界值［11］，APRI、FIB-4等是目前具有臨床應(yīng)用價值的肝纖維化血清學(xué)診斷模型，但是，這些模型對抗病毒治療后患者以及輕度肝纖維化和進(jìn)展期肝纖維化患者的肝纖維化的預(yù)測價值欠佳［4］，因此需要聯(lián)合多項指標(biāo)檢測來提高肝纖維化和肝硬化的診斷效能。

FibroScan是目前無創(chuàng)檢測肝纖維化程度準(zhǔn)確度最高的方法之一，已有研究［13-14］表明FibroScan可以評估肝硬化的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，并且其測量的LSM值可以作為病毒性肝炎相關(guān)肝癌進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)。ESPL1通常在正常細(xì)胞周期進(jìn)程中起著重要作用，其表達(dá)產(chǎn)物分離酶的失調(diào)與癌癥有關(guān)［15-20］。本團(tuán)隊前期研究［10，21-22］發(fā)現(xiàn)血清ESPL1隨著肝炎-肝硬化-肝癌進(jìn)展而升高，可作為HBV相關(guān)肝癌患者的生物標(biāo)志物。ESPL1導(dǎo)致肝癌和肝硬化的可能機(jī)制是其異常表達(dá)或變異影響正常細(xì)胞周期，形成異倍體；ESPL1表達(dá)增多，異倍體也會不斷累積，導(dǎo)致肝硬化，最終進(jìn)展為肝癌，可能存在量變到質(zhì)變的過程［21］。本研究以FibroScan為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步探討不同肝纖維化進(jìn)程中血清ESPL1水平的差異，結(jié)果顯示肝硬化組血清ESPL1水平高于無肝纖維化組（Plt;0.05）、輕度肝纖維化組（Plt;0.05），進(jìn)展期肝纖維化組高于無肝纖維化組（Plt;0.05）；而且經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)所納入不同肝纖維化程度的HBV感染者血清ESPL1與LSM值呈正相關(guān)（r=0.515 1），提示ESPL1水平隨著LSM值升高而升高，血清ESPL1水平具有隨著肝纖維化進(jìn)展而升高的趨勢。本研究結(jié)合LSM值和影像學(xué)檢查，探討血清ESPL1對肝硬化的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESPL1診斷肝硬化的截斷值為232.5 ng/L，AUC為0.809，具有較高的預(yù)測價值，同時具有較高的敏感度（87.5%）；ESPL1診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUC為0.638，截斷值為184.5 ng/L，也具有較高的敏感度（100%）。以上結(jié)果表明，血清ESPL1對于判斷肝纖維化進(jìn)展和診斷肝硬化具有潛在應(yīng)用價值。

綜上所述，血清ESPL1可以較好反映肝纖維化進(jìn)展程度，有望成為輔助診斷肝硬化的血清標(biāo)志物之一，并有望作為動態(tài)監(jiān)測CHB患者肝纖維化進(jìn)程的重要臨床方法。今后，將擴(kuò)大樣本量并結(jié)合肝穿刺活檢結(jié)果進(jìn)一步探討和驗證ESPL1在肝纖維化中作用的具體機(jī)制。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年2月10日經(jīng)由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批號：2022-KT-國基-142。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃龍參與設(shè)計，實施研究，采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析，文章撰寫；蘇明華、胡伯斌給予指導(dǎo)和支持；梁紅倩、任澳麗、黎清梅、蘇土梅、殷倩冰、馮彥菲負(fù)責(zé)患者隨訪，數(shù)據(jù)采集及分析；江建寧負(fù)責(zé)研究設(shè)計，數(shù)據(jù)分析，審閱和修改文章。

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收稿日期：2023-11-26；錄用日期：2024-02-06

本文編輯：劉曉紅

引證本文：HUANG L， LIANG HQ， REN AL， et al. Diagnostic value of serum extra-spindle pole-like protein 1 in the progression of hepatitis B virus-related liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（9）： 1785-1789.

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