2018—2023年中藥復(fù)方治療非酒精性脂肪性肝炎的隨機對照試驗質(zhì)量評價

摘要：目的"" 評價中藥復(fù)方治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）隨機對照試驗（RCT）的研究質(zhì)量，為規(guī)范該領(lǐng)域RCT的研究設(shè)計和報告提出建議。方法""""" 系統(tǒng)檢索2018年1月1日—2023年12月31日PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的中藥復(fù)方干預(yù)NASH的RCT相關(guān)文獻，參照Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具（RoB 2. 0）和臨床試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)CONSORT 2010及針對中藥復(fù)方CONSORT-CHM Formulas 2017擴展版分別對文獻進行篩選評價及分析討論。結(jié)果 本研究最終納入文獻45篇，大部分研究被RoB 2.0評為高風(fēng)險偏倚。根據(jù)CONSORT對照檢查清單發(fā)現(xiàn)大部分關(guān)于RCT研究質(zhì)量的關(guān)鍵條目報告率較低。結(jié)論" 近6年中藥復(fù)方治療NASH的臨床研究偏倚風(fēng)險較大，報告質(zhì)量較差，從而可能造成證據(jù)質(zhì)量不高，提示在挖掘中醫(yī)藥優(yōu)勢的同時更應(yīng)注重臨床研究的頂層設(shè)計，提高研究質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；中草藥；復(fù)方；隨機對照試驗（主題）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損傷因素所致，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[1]。2023年6月以歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會為主導(dǎo)的專家共識將其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）[2]其涵蓋范圍幾乎與NAFLD一致[3]。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）即代謝相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），是NAFLD或MASLD的一個病理類型，與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂關(guān)系密切，且提示疾病進展加速，預(yù)后不良，其發(fā)展為肝纖維化、肝硬化的概率較單純性脂肪肝明顯增加，是目前研究者最為關(guān)注的治療時機，也是全球新藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域[4]。

傳統(tǒng)中醫(yī)基于辨證論治，對NASH具有一定療效[5]。近些年，針對中藥復(fù)方治療NASH的臨床研究逐步開展，部分采取了隨機對照試驗（RCT）的研究方法，以提高證據(jù)等級[6]。Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具Risk of Bias 2.0 （RoB 2.0）可用于評估RCT設(shè)計、實施、分析和報告過程中的偏倚，以免高估或低估干預(yù)措施的影響[7]。CONSORT statement[8]是評估RCT報告質(zhì)量的工具，能夠了解試驗的完整性及透明性，其針對中藥復(fù)方研究的擴展版CONSORT-CHM Formulas 2017[9]已于2017年發(fā)布。為了更好地評價中藥復(fù)方治療NASH的RCT研究質(zhì)量，本文將使用以上兩種工具，對中醫(yī)藥治療NASH的RCT研究進行實施質(zhì)量和報告質(zhì)量評價，以期客觀反映現(xiàn)有臨床研究的質(zhì)量，并為未來的RCT研究設(shè)計實施和報告提供參考。

1"""" 資料與方法

1.1" 檢索策略"""""" 檢索2018年1月1日—2023年12月31日PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國

知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫發(fā)表的中藥治療NASH的隨機對照臨床研究。檢索采用題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式，檢索式為“非酒精性脂肪性肝病”O(jiān)R“非酒精性脂肪性肝炎”O(jiān)R“脂肪肝”）AND（“中藥”O(jiān)R“中藥湯劑”O(jiān)R“中藥顆?！監(jiān)R“中藥散劑”）AND“隨機”；英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為例，檢索式為（“non-alcoholic fatty liver disease”O(jiān)R“non-alcoholic steatohepatitis”O(jiān)R“fatty liver”）AND（“Traditional Chinese Medicine”O(jiān)R“Chinese herb”O(jiān)R“formula”O(jiān)R“decoction”O(jiān)R“recipe”）AND“randomized”。

1.2" 納入標(biāo)準(zhǔn)"""""" （1）研究類型為RCT。（2）研究對象為NASH患者，不限制年齡、性別、病程及嚴(yán)重程度。（3）試驗組干預(yù)措施為中藥，包括中藥湯劑、散劑、顆粒等劑型，或中藥聯(lián)合西藥；對照組干預(yù)措施不限。（4）正式期刊發(fā)表文章。

1.3" 排除標(biāo)準(zhǔn)"""""" （1）重復(fù)的文獻；（2）無法獲取全文的文獻；（3）系統(tǒng)評價和Meta分析、述評等；（4）合并其他肝病，如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝等；（5）試驗組聯(lián)合針刺、穴位埋線等中醫(yī)外治法的研究；（6）試驗組樣本量少于30例的研究。

1.4" 文獻篩選和資料提取"" 由兩名研究者依據(jù)檢索策略檢索后，分別通過EndNote V20.2.1文獻管理軟件進行文獻整理和分類，閱讀題錄信息初篩與研究主題明顯不相關(guān)的文獻，對可能符合的文獻進一步全文閱讀復(fù)篩，篩選后交叉核對。如有分歧，共同討論解決，存在意見分歧時由第三名研究者決定，最終確定是否納入。

1.5" 質(zhì)量評價"""""" 由兩名研究者獨立對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括偏倚風(fēng)險評價和文獻報告質(zhì)量評價，前者參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊（第5版）推薦的偏倚風(fēng)險評估工具RoB 2.0，后者參照臨床試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)CONSORT 2010原條目及針對中藥復(fù)方的CONSORT- CHM Formulas 2017擴展版對照檢查清單，對各項評價條目的關(guān)鍵信息進行整理并分析。

2"""" 結(jié)果

2.1" 文獻檢索結(jié)果""""" 文獻篩選流程見圖1。通過檢索獲得相關(guān)文獻3002篇，經(jīng)過文獻篩選后，最終納入RCT文獻45篇[10-54]。

2.2" 納入文獻的基本特征"" 納入的45篇RCT文獻全部為中文文獻。從發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、療程時間4個方面對納入文獻基本情況進行整理。結(jié)果顯示，發(fā)表時間分布無明顯規(guī)律；樣本量≥30～60例有35篇，≥60～90例有9篇，≥90例僅有1篇；干預(yù)措施方面，以中藥湯劑為主有32篇，中藥顆粒和膠囊分別有11篇和2篇；療程方面，3～6個月占比較高（71.11%），詳細結(jié)果見表1。

2.3" 納入文獻偏倚風(fēng)險評價

參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具RoB 2.0對納入的45篇文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果描述如下。

2.3.1""""" 隨機化過程中的偏倚"" 24篇（53.33%）文獻因未詳細描述分組隱藏方案，評價為不確定；20篇（44.44%）文獻因隨機分配及分組隱藏不明確，評估為高風(fēng)險；僅有1篇（2.22%）文獻采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照，實現(xiàn)了隨機分配、分組隱藏且基線均衡，最終評估為低風(fēng)險。

2.3.2""""" 偏離既定干預(yù)措施的偏倚"" 42篇（93.33%）文獻未詳細描述方案，評估為不確定；1篇（2.22%）文獻因受試者脫落數(shù)目較多，評價干預(yù)效果分析方法欠恰當(dāng)，被評估為高風(fēng)險；2篇（4.44%）文獻采用了盲法，評估為低風(fēng)險。

2.3.3""""" 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失的偏倚"" 42篇（93.33%）文獻結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，評估為低風(fēng)險；3篇（6.67%）文獻因受試者流失，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，評估為高風(fēng)險。

2.3.4""""" 結(jié)局測量的偏倚"" 42篇（93.33%）文獻由于未明確描述對結(jié)局測量者是否設(shè)盲，最終評價為高風(fēng)險；2篇（4.44%）文獻未描述是否對結(jié)局評價者實施盲法，評估為不確定；僅有1篇（2.22%）文獻采用隨機、雙盲的試驗設(shè)計，評估為低風(fēng)險。

2.3.5""""" 結(jié)果選擇性報告的偏倚""""" 42篇（93.33%）文獻中均未提及選擇報告，評估為不確定；3篇（6.67%）文獻說明無選擇報告，評估為低風(fēng)險。具體風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

2.4" 納入文獻報告質(zhì)量評價

依據(jù)CONSORT 2010原條目及針對中藥復(fù)方的CONSORT-CHM Formulas 2017擴展條目，對納入的45篇文獻進行評價，閱讀文獻原文，對照聲明條目進行記錄，計算所有條目的數(shù)量及所占百分比，統(tǒng)計條目報告率，結(jié)果描述如下（表2、3）。

2.4.1""""" 標(biāo)題和摘要部分"" 只有極少研究可從文題識別是否為隨機臨床試驗（條目1a，2.22%）。

2.4.2""""" 前言部分"""""" 文獻對研究背景、目的及基于生物醫(yī)學(xué)或中醫(yī)學(xué)理論的解釋報告率較高（條目2a，95.56%；條目2b，97.78%）。

2.4.3""""" 方法部分"""""" 在隨機化的描述中絕大多數(shù)研究未描述隨機方法的類型（條目8b，4.44%）和分配隱藏機制（條目9，2.22%），導(dǎo)致隨機化不夠充分。樣本量的確定方法均未提及。僅1篇文獻對盲法（條目11a，2.22%）的實施進行描述，報告率極低。

2.4.4""""" 結(jié)果部分"""""" 本研究納入的45篇文獻均獲得了試驗設(shè)計結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)，但是對于招募期及隨訪時間的長短（條目14a）未具體說明。雖然受試者均取得了結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，但對于二分類結(jié)局及提供效應(yīng)值方面（條目17b）均未報告。

2.4.5""""" 討論及其他信息部分"" 只有部分條目報告了試驗的可推廣性（條目21）、試驗的資助與支持（條目25），但對于試驗結(jié)果的解釋（條目22）、試驗注冊（條目23）和試驗方案的獲取途徑（條目24）均未報告。

2.4.6""""" 針對中藥復(fù)方的擴展條目部分"" 摘要（條目1b）、關(guān)鍵詞（條目1c）及前言（2b）中對中醫(yī)證型的報道均低于50%。對于干預(yù)措施為不同類型中藥復(fù)方（條目5）及可推廣性中藥復(fù)方對不同證候的作用（條目21）報道分析均低于10%。受試者的中醫(yī)證候診斷（條目4a）和討論部分的傳統(tǒng)中醫(yī)解釋（條目22）報告率均高于90%。對于擴展條目5，雖然納入文獻中均描述了干預(yù)措施，包括中藥復(fù)方的組成和用法用量等，但沒有文獻對藥物的認證方法、組方原則及其質(zhì)量控制和安全檢測方面進行詳細描述。

3"""" 討論

根據(jù)RoB 2.0進行評價，本研究納入的文獻在隨機化過程中，均存在隨機方法和分配隱藏描述不清的問題。隨機化是保證RCT質(zhì)量的基礎(chǔ)，通過隨機分配研究對象至不同的研究組，以消除可能的偏差和混雜因素，從而確保研究結(jié)果的有效性和可靠性。分配隱藏是臨床研究過程的重要環(huán)節(jié)，指為保證患者進入治療組或?qū)φ战M的機會均等，負責(zé)入組的醫(yī)生不能知道患者將會被分在何組，分配隱藏意在防止選擇性偏倚。在盲法方面，絕大部分研究均采用了開放標(biāo)簽的方法，未對操作者和患者設(shè)盲，這將明顯提高既定干預(yù)措施的偏倚風(fēng)險。盲法的設(shè)置是RCT的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括對受試者、研究者及結(jié)局評價者設(shè)盲，其目的是避免試驗各階段研究人員產(chǎn)生的偏倚對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響[55]。對于中藥復(fù)方的設(shè)盲，還應(yīng)該考慮對照藥物的顏色、口味、氣味，盡量做到與受試藥物一致，并且重點規(guī)避參與者同時接觸到受試藥物與對照藥物的風(fēng)險[56]。在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失方面，納入文獻只有極少數(shù)因受試者脫落而未獲得結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。結(jié)局測量方面，大部分研究仍沿用癥狀或證候積分，客觀結(jié)局較少，尤其是在結(jié)局測量者設(shè)盲方面，均未明確測量者是否設(shè)盲，故存在較高風(fēng)險偏倚。在選擇性報告方面，絕大部分文獻在文中未明確提及是否存在選擇性報告情況，影響到整體的偏倚風(fēng)險。

通過分析CONSORT 2010原條目及針對中藥復(fù)方的CONSORT-CHM Formulas 2017擴展條目報告結(jié)果來看，已納入文獻中關(guān)于RCT研究質(zhì)量的關(guān)鍵條目報告率較低，嚴(yán)重影響研究結(jié)果的可信度。首先在標(biāo)題和摘要的描述中，大部分研究均不能從文題識別是否為隨機臨床試驗，關(guān)于復(fù)方所針對的中醫(yī)證型及關(guān)鍵詞選擇方面也較少體現(xiàn)，而這些對于檢索的準(zhǔn)確性及研究結(jié)果的推廣都較為關(guān)鍵。方法部分是RCT研究的重中之重，文中描述應(yīng)當(dāng)詳盡。除上文提到的隨機、盲法問題，還有樣本量的確定方法在納入的文獻中均未提及。樣本量的估計可以減少假陰性結(jié)果的風(fēng)險，一項研究樣本量的估算，不僅涉及對研究假設(shè)的科學(xué)驗證，同時也是研究經(jīng)費、時間、人力和物力的重要決定因素[57]。結(jié)果部分，對于招募期及隨訪時間的長短描述欠缺。在二分類結(jié)局是否同時提供相對效應(yīng)值和絕對效應(yīng)值方面，均未報告。本團隊的前期研究[58]還發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療NAFLD 的RCT結(jié)局指標(biāo)的選擇存在不客觀、不公認等問題，即使報告了結(jié)局指標(biāo)，也未能提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。2019年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗指導(dǎo)原則（試行）》，其建議除臨床結(jié)局（失代償期肝硬化，肝移植，肝癌等）、肝穿刺組織學(xué)評價外，還可采用磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)定量評價肝脂肪含量；ALT、AST、CK18等評價肝臟炎癥/損傷情況；磁共振彈性成像和瞬時彈性成像等影像學(xué)手段，增強型肝纖維化評分、NAFLD纖維化評分、FIB-4指數(shù)、AST與PLT比值指數(shù)等血清學(xué)無創(chuàng)模型評價纖維化；以及評價糖脂代謝相關(guān)的人體測量學(xué)指標(biāo)和生化指標(biāo)等[59]。然而本研究納入的文獻更多沿用了傳統(tǒng)的糖脂代謝指標(biāo)側(cè)面反映脂肪肝的變化，較少參考指南的建議指標(biāo)。討論及其他信息部分，只有部分文獻報告了試驗的可推廣性、試驗的資助與支持，但對于試驗結(jié)果的解釋、試驗注冊和試驗方案的獲取途徑均未報告，這些同樣會影響該臨床試驗的可信度。

綜上，多數(shù)研究被RoB 2.0評為高風(fēng)險，表明絕大部分研究方案設(shè)計不夠合理，不能客觀、準(zhǔn)確反映試驗結(jié)果的真實性。納入的RCT實施偏倚風(fēng)險較大，報告質(zhì)量較差，雖然研究數(shù)量不斷增加，但并未帶來證據(jù)等級的飛躍。因此，從事中醫(yī)藥臨床研究的學(xué)者應(yīng)該更加重視RCT的設(shè)計、實施、分析和報告，每個階段都要嚴(yán)格把握研究質(zhì)量，著重關(guān)注隨機方法、分配隱藏和盲法設(shè)置三個方面，對降低研究的偏倚風(fēng)險方面能夠起到關(guān)鍵作用。加強報告規(guī)范，夯實中藥療效證據(jù)，才能更快推進中醫(yī)藥步入國際市場，更廣泛地發(fā)揮治療優(yōu)勢。

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