關(guān)愛(ài)他人、關(guān)愛(ài)自然、關(guān)愛(ài)社會(huì)胃漂浮片的質(zhì)量控制研究進(jìn)展

摘要：胃漂浮片具備作用時(shí)間長(zhǎng)、緩慢釋放、對(duì)胃腸刺激小、生物利用度高等多種優(yōu)勢(shì)，從而備受關(guān)注。對(duì)胃漂浮片的類(lèi)型、候選藥物、處方組成及影響漂浮性能的關(guān)鍵因素、質(zhì)量評(píng)價(jià)和研究動(dòng)態(tài)進(jìn)行了綜述，旨在為胃漂浮片的研究及評(píng)價(jià)提供有益的參考。

關(guān)鍵詞：胃漂浮片；漂浮性能；處方；評(píng)價(jià)

胃漂浮片是一種基于流體動(dòng)力學(xué)平衡體系原理設(shè)計(jì)的特殊劑型，能在較長(zhǎng)的時(shí)間滯留于胃中而恒定釋放藥物，又被稱(chēng)為“胃內(nèi)滯留片”。這種特殊的制劑，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物在胃內(nèi)的延遲釋放和滯留，增加了藥物在胃或十二指腸的吸收，從而提高了生物利用度和藥效。近年來(lái)，胃漂浮片在消化系統(tǒng)疾病、糖尿病、感染性疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域的應(yīng)用，受到廣泛關(guān)注并得到深入研究。

1胃漂浮緩釋片概述

1.1優(yōu)勢(shì)和分類(lèi)

胃漂浮片具備以下優(yōu)勢(shì)：延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間，使藥物緩慢釋放，從而延長(zhǎng)作用時(shí)間；受胃蠕動(dòng)影響較小，減少藥物對(duì)胃黏膜接觸和刺激，防止不良反應(yīng)的發(fā)生；使藥物滯留在胃中，提高生物利用度；每天一次或較少頻率服用，提高患者依從性；持續(xù)釋放，提供更穩(wěn)定的藥物濃度。

按照漂浮機(jī)制，主要分為2種類(lèi)型：非泡騰型和泡騰型。

非泡騰型胃漂浮緩釋片使用親水性聚合物如：羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙纖維素（HPC）、甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）和海藻酸鹽等，在胃液中水化膨脹，密度降低，實(shí)現(xiàn)藥物漂浮并緩慢釋放。泡騰型胃漂浮片則通過(guò)碳酸氫鈉、碳酸鈣等泡騰劑與胃酸作用產(chǎn)生氣體。制劑表層形成凝膠層將氣體截留在內(nèi)部，降低藥物的密度，從而實(shí)現(xiàn)漂浮。

1.2候選藥物

通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)獲知，目前市場(chǎng)上胃漂浮片的種類(lèi)相對(duì)較少，而且對(duì)于某些藥物來(lái)說(shuō)，胃漂浮片的研究和開(kāi)發(fā)還處于起步階段。表1中列舉了一些適合開(kāi)發(fā)為胃漂浮片的候選藥物，期待突破這些候選藥物的生理?xiàng)l件障礙，挖掘出更多潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2處方工藝

在研發(fā)和制備胃漂浮片過(guò)程中，合理的處方工藝至關(guān)重要。常用的骨架材料包括HPMC、HPC、EC、MC等。輔料的選擇也同樣重要，如加入聚維酮（PVP）、羧甲基纖維素鈉（CMCNa）、卡波姆等具有親水性高分子化合物可以增加水分的滲入速度，平衡骨架材料的緩釋能力。為了提高漂浮性能，可以在處方加入碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鈉等能在胃酸中產(chǎn)生氣體的鹽；也可加入高級(jí)醇、脂肪酸等密度較低的輕質(zhì)輔料作為助漂劑。

得益于上述輔料和制備工藝的不斷完善，胃滯留給藥系統(tǒng)在化學(xué)藥中應(yīng)用廣泛。下面就已報(bào)道的常見(jiàn)胃漂浮化學(xué)藥處方及制備工藝進(jìn)行總結(jié)。

翟小春等［1］采用380 mg HPMC、65 mg PVP、180 mg微晶纖維素（MCC）和90 mg NaHCO3的處方工藝，通過(guò)粉末直接壓片制備了普瑞巴林胃漂浮緩釋片，測(cè)定起漂時(shí)間小于1 min，持續(xù)漂浮時(shí)間大于24 h，達(dá)到了緩釋長(zhǎng)效的目的。祁靜波等［2］獲得了HPMC K15M 260 mg和NaHCO3 60 mg的最佳處方工藝，采用粉末直接壓片制備了頭孢氨芐胃漂浮緩釋片，起漂時(shí)間為（12.1±0.5）min，藥物釋放時(shí)間保持12 h，藥物釋放平穩(wěn)。該研究論證了NaHCO3的用量對(duì)片劑漂浮延遲時(shí)間和漂浮時(shí)間影響顯著。陳培鴻等［3］通過(guò)將主要骨架材料（HPMC K15MCR）與pH敏感型骨架材料（Eudragit E PO與Eudragit E 100）、溫敏型骨架材料（P407）及水不溶蝕型骨架材料（EC 20與EC 100）復(fù)合使用，采用基于半固態(tài)擠出的3D打印技術(shù)，制備了克拉霉素（CAM）胃漂浮緩釋片。處方工藝合理，驗(yàn)證了3D打印技術(shù)在制備胃漂浮片的可行性及先進(jìn)性。

雖然胃漂浮制劑在化學(xué)藥中的應(yīng)用較多，但近年來(lái)隨著中藥制劑的不斷開(kāi)發(fā)，中藥胃漂浮片的研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。它們的制備工藝和所用輔料與化學(xué)藥基本相同。

王寶才等［4］以潰平寧提取物為模型藥物，確定HPMCK4M、HPMCK100M、PEG6000、MCC、十八醇為50∶50∶17∶10.12∶5∶22的處方配比，壓片獲得良好的漂浮性能和緩釋效果。杜平等［5］確定了芍藥甘草胃漂浮片的處方工藝為：芍藥甘草浸膏38%、殼聚糖25%、魔芋葡甘聚糖10%、HPMC 10%、卡波姆4%、海藻酸鈉4%、NaHCO3 6%、MCC 3%。按此處方所制的芍藥甘草胃滯留片起漂時(shí)間小于1 min，持漂時(shí)間大于12 h，持續(xù)釋藥時(shí)間大于8 h。在制備中藥復(fù)方緩釋制劑時(shí)，以殼聚糖為主要輔料進(jìn)行工藝研究具有一定的可行性，發(fā)現(xiàn)了藥物與輔料的混合是影響片劑成型的關(guān)鍵因素之一。余巧等［6］采用粉末壓片法，以HPMCK4M、鯨蠟醇、NaHCO3、乳糖、PVPK30、硬脂酸鎂為輔料制備了香連胃漂浮片。通過(guò)正交試驗(yàn)，確定了最優(yōu)處方：60.0 g香連復(fù)方提取物、30.0 g HPMCK4M、8.0 g NaHCO3、鯨蠟醇8.0 g、乳糖8.0 g、PVPK30 4.8 g、硬脂酸鎂1.2 g。該處方制備的香連胃漂浮片工藝簡(jiǎn)單，起漂時(shí)間短，持續(xù)漂浮時(shí)間長(zhǎng)，具備緩釋性能。同時(shí)，該試驗(yàn)證明了不同黏度的HPMC與藥物釋放度有關(guān)。

3質(zhì)量評(píng)價(jià)

為預(yù)測(cè)胃漂浮片在體內(nèi)的漂浮狀況，并全面了解其性能、質(zhì)量和藥效，需要對(duì)其漂浮行為、溶脹和溶蝕、藥物釋放等進(jìn)行考察與研究，為制劑的研究和優(yōu)化提供有益的參考。

3.1體外漂浮行為

將胃漂浮片放入溶出介質(zhì)中，記錄片劑從加入上升至溶液表面達(dá)到漂浮狀態(tài)所需的時(shí)間即為起漂時(shí)滯（FLT），片劑在介質(zhì)中保持漂浮狀態(tài)的時(shí)間稱(chēng)為總漂浮時(shí)長(zhǎng)（TFT）。以起漂時(shí)滯、總漂浮時(shí)長(zhǎng)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究者通過(guò)目視和拍照等方法觀(guān)察胃漂浮片的漂浮行為。

王永慶等［7］將制備的尼可地爾胃漂浮型緩釋片置于900 mL（pH=2.0）鹽酸的溶出杯中，觀(guān)測(cè)了HPMC用量對(duì)于FLT和TFT的影響。付英杰等［8］測(cè)定了制備的彌羅松酚處方片，將待測(cè)樣品放入900 mL的0.1 mol/L HCl中，觀(guān)察和記錄了起漂情況和最大持漂時(shí)間，分別考察HPMC和Eudragit Ⅱ這兩種胃漂浮材料和用量等對(duì)漂浮性能的影響，最終確定了以HPMC和Eudragit Ⅱ聯(lián)合應(yīng)用作為彌羅松酚胃漂浮片的骨架材料。

3.2溶脹和溶蝕

在一定程度來(lái)講，胃漂浮片的活性取決于其膨脹能力。具體測(cè)定方法是將待測(cè)制劑放入模擬胃液中，觀(guān)測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的重量變化和尺寸變化。黃雅菲等［9］將制備的甲硝唑胃漂浮緩釋片與釋放介質(zhì)（0.1 mol/LHCI溶液）接觸后，觀(guān)測(cè)到在4 h內(nèi)其膨脹率達(dá)到最大，證明片劑水化形成凝膠與凝膠層溶蝕、藥物釋放達(dá)到平衡態(tài)。史雯星等［10］將普瑞巴林緩釋片投入HCl溶液中，在24 h后測(cè)量片劑的最小截面處最長(zhǎng)線(xiàn)性距離，證明最優(yōu)處方最小截面最長(zhǎng)線(xiàn)性gt;15 mm（大于人體幽門(mén)的平均直徑13 mm），符合膨脹合格尺寸。

3.3藥物釋放

體外釋放度試驗(yàn)是一種常用的評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的方法，在一定程度上預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)釋放行為。通常，試驗(yàn)者采用籃法、漿法等對(duì)預(yù)期間隔時(shí)間的溶出介質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。

黃雅菲等［9］采用第Ⅰ法籃法，考察甲硝唑胃漂浮緩釋片的體外釋放度，以HCI溶液為釋放介質(zhì)，以（37±0.5） ℃、（75±1） r/min為釋放條件，在276 nm處測(cè)定吸光度，通過(guò)外標(biāo)一點(diǎn)對(duì)照法計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度。黃澤鋮等［11］采用漿法測(cè)定木香內(nèi)酯胃漂浮片，以HCl（加1%聚山梨酯80）為釋放介質(zhì)，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)取溶出介質(zhì)，通過(guò)HPLC法檢測(cè)藥物累積釋放度。Gang等［12］使用USP溶出儀（Ⅱ型）測(cè)定鹽酸阿夫唑嗪胃漂浮片，溶出介質(zhì)為900 mL的HCl（pH=1.2）溶液，溫度為（37±0.5） ℃，轉(zhuǎn)速100 r/min，取不同時(shí)間段的溶液，于244 nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算釋放度。

3.4體內(nèi)評(píng)價(jià)

為了證實(shí)胃漂浮片的體內(nèi)滯留情況，前期通常需要在動(dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)研究。γ閃爍掃描、X射線(xiàn)成像、核磁共振成像（MRI）等可視化技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)證實(shí)胃漂浮片的體內(nèi)滯留情況很有幫助。Badve等［13］制備了一種堆積密度小于1 g/mL，孔隙率為34%的空心果膠酸鈣珠，通過(guò)γ閃爍掃描表明，浮珠在胃中的滯留時(shí)間長(zhǎng)達(dá)5 h。X射線(xiàn)成像技術(shù)是通過(guò)在胃漂浮片中添加不透性材料，在X射線(xiàn)成像圖像中出現(xiàn)暗影，用以觀(guān)察胃中情況［14］。Steingoeter等［15］借助MRI技術(shù)，成功分析了志愿者胃內(nèi)片劑位置和滯留時(shí)間。

4討論

4.1胃漂浮片性能的影響因素

胃漂浮緩釋片的成功與其在胃中保持較長(zhǎng)的滯留時(shí)間和漂浮性能密切相關(guān)。因此，研究制劑成型的各個(gè)因素以及生理?xiàng)l件，使其在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，從而達(dá)到預(yù)期的漂浮效果。

胃漂浮片設(shè)計(jì)的成功與否，在于輔料和聚合物的選擇。親水凝膠骨架材料在藥物中的應(yīng)用非常廣泛，主要是作為藥物傳遞載體。HPMC是應(yīng)用最廣泛的親水凝膠骨架材料，其遇水迅速水化形成凝膠，黏度和含量越大，形成的凝膠層越致密，藥物釋放就越緩慢，因此考察不同類(lèi)型的HPMC和其用量往往是常見(jiàn)的處方篩選條件。但是，單用親水凝膠輔料，有時(shí)并不能達(dá)到適宜的漂浮性能。這就需要充分利用不同輔料的特點(diǎn)，改善漂浮狀態(tài)。比如在處方中加入十八醇、海藻酸鈉等助漂劑，加入PEG等改善釋放度，加入MCC等改善流動(dòng)性，加入Na2CO3等起泡劑；也可以考慮助漂劑和起泡劑聯(lián)合使用，降低片劑的密度，縮短起漂時(shí)滯和延長(zhǎng)總漂浮時(shí)長(zhǎng)。

制備胃漂浮片的過(guò)程與普通片劑類(lèi)似，但需要特別考慮片劑在胃中的滯留效果。（1） 片劑的尺寸應(yīng)大于幽門(mén)括約肌的直徑，以確保其在進(jìn)入胃中后能夠停留在胃內(nèi)。（2） 根據(jù)藥物和輔料的黏附性和流動(dòng)性，選擇合適的制備工藝，例如直接壓片法或濕法制粒壓片法。（3） 還需要考慮壓力對(duì)片劑外觀(guān)、漂浮性和藥物釋放度的影響。壓力大小與片劑的密度直接相關(guān)，從而影響孔隙率和孔道率。

在劑型設(shè)計(jì)過(guò)程中，需要充分考慮膳食性質(zhì)、熱量含量、攝入頻率、姿勢(shì)、睡眠和身體活動(dòng)等外部因素對(duì)藥物在胃中滯留時(shí)間的影響。進(jìn)食后和禁食狀態(tài)下，胃腸運(yùn)動(dòng)的差異也會(huì)對(duì)滯留時(shí)間產(chǎn)生影響。

4.2技術(shù)突破分析

在研究過(guò)程中，需要克服增加輔料用量來(lái)提升漂浮性能所帶來(lái)的問(wèn)題。因?yàn)檩o料比例的增加可能會(huì)降低藥物有效成分的含量，從而影響藥效。因此，研究者需要盡快尋找更適宜的輔料，提高制劑的漂浮性能，同時(shí)最大限度地保持藥物的有效成分含量?？紤]到中藥和西藥制備的差異性，在設(shè)計(jì)過(guò)程中，需要重點(diǎn)關(guān)注中藥輔料。中藥輔料在配方中起到輔助藥物成型和增強(qiáng)藥效的作用。引入“藥輔合一”的設(shè)計(jì)理念，可以提高藥物成型性、治療效果及降低制劑成本。因此，尋找更適宜的輔料并將其應(yīng)用于更多潛在的待開(kāi)發(fā)藥物中，是胃漂浮片研究領(lǐng)域的重要方向之一。

5結(jié)語(yǔ)

相信隨著新輔料、新技術(shù)和新工藝的發(fā)展，有更多的候選藥物將被二次開(kāi)發(fā)為胃漂浮片。當(dāng)然，我們還需要探索各種胃滯留給藥系統(tǒng)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，以便達(dá)到更好的藥物質(zhì)量。這一努力有望為未來(lái)的藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用提供更多選擇，并為患者提供更高效、更安全的治療方案。

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基金項(xiàng)目：西安職業(yè)技術(shù)學(xué)院2022年科技項(xiàng)目《緩控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)》（2022YB1）

作者簡(jiǎn)介：樊晨，男，陜西咸陽(yáng)人，講師，碩士，研究方向：藥品生產(chǎn)。