低分子肝素皮下注射對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重的輔助治療效果觀察

蔣亞林,韓可興,榮令,趙卉

(1安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,合肥230601；2亳州市人民醫(yī)院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是一種可預(yù)防和治療的常見(jiàn)肺部疾病，以持續(xù)氣流受限為特征，與氣道和(或)肺對(duì)有害微?；驓怏w的異常反應(yīng)有關(guān)[1]。COPD急性加重(AECOPD)患者各系統(tǒng)病理生理學(xué)均有變化。高齡、感染因素、應(yīng)激反應(yīng)、高碳酸血癥等因素的存在常導(dǎo)致COPD患者血液存在高凝和纖維蛋白溶解狀態(tài)，該狀態(tài)下容易導(dǎo)致肺血管微小血栓的形成，從而增加肺動(dòng)脈高壓和肺栓塞的發(fā)生。低流量吸氧、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑是臨床治療AECOPD的常規(guī)治療方法。但AECOPD極易復(fù)發(fā)。低分子肝素是臨床上常用的生理性抗凝劑，可預(yù)防機(jī)體血栓形成，阻斷多個(gè)炎癥因子通路，起內(nèi)源性抗炎作用[2]。目前關(guān)于低分子肝素輔助治療AECOPD患者的治療效果相關(guān)報(bào)道較少。本研究采用低分子肝素皮下注射方案輔助治療了35例AECOPD患者，取得了較好效果?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年5月～2015年10月間我院收治的AECOPD患者70例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期使用抗凝藥物者；②有近期手術(shù)史及其他出血性疾病史禁用抗凝藥物患者；③存在嚴(yán)重的凝血障礙者；④存在活動(dòng)性消化道潰瘍或有出血傾向的器官損傷者；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙者；⑥對(duì)肝素及低分子量肝素過(guò)敏；⑦肺血栓栓塞癥確診病例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組各35例。觀察組中男21例、女14例，年齡(76.4±5.9)歲，病程(10.6±2.8)年，BMI(23.6±3.1)kg/m2；對(duì)照組中男19例、女16例，年齡(75.4±7.5)歲，病程(10.4±2.9)年,BMI(24.1±4.0)kg/m2。兩組年齡、性別、病程、BMI等一般資料具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 低分子肝素皮下注射治療方法 對(duì)照組常規(guī)予持續(xù)低流量吸氧、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等治療，必要時(shí)無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。觀察組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用低分子肝素4 100 IU皮下注射，1次/d，7天為1個(gè)療程，用藥期間觀察患者有無(wú)皮膚黏膜出血。兩組均治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 治療前后采用mMRC評(píng)分[4]觀察兩組呼吸困難情況，最低為0級(jí)，最高為4級(jí)，等級(jí)評(píng)分越高表明患者呼吸困難越重。治療前后抽取患者空腹靜脈血與動(dòng)脈血，采用法國(guó)斯塔高全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)血清D-二聚體，采用丹麥雷度ABL800血?dú)夥治鰞x分析兩組血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧飽和度(SaO2)。治療后使用德國(guó)耶格MasterSreen肺功能分析儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積(FEV1)和第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。自患者出院日起每半月隨訪1次，以COPD再次急性發(fā)作為終點(diǎn)事件，隨訪滿12個(gè)月。每月前15天內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件記為0.5個(gè)月，后15天內(nèi)發(fā)生記為1個(gè)月，失訪、退出、終止隨訪的患者記錄隨訪時(shí)間，記錄患者臨床緩解時(shí)間(治療后至患者COPD再次發(fā)作時(shí)間)。

2 結(jié)果

治療前后兩組血清D-二聚體水平、mMRC評(píng)分、PaO2、PaCO2、SaO2比較結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組血清D-二聚體水平、mMRC評(píng)分、PaO2、PaCO2、SaO2比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05。

治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC分別為55.2±5.38、57.7±3.29，對(duì)照組分別為52.6±4.96、55.1±3.46，組間比較，P均<0.05。

隨訪過(guò)程中觀察組失訪3例，對(duì)照組失訪2例。觀察組、對(duì)照組臨床緩解時(shí)間分別為(4.04±0.29)、(3.25±0.25)月，二者比較，P<0.05。兩組患者臨床緩解曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者臨床緩解時(shí)間

3 討論

COPD急性加重期時(shí)常導(dǎo)致氣道甚至全身性的炎癥反應(yīng)，在患者合并有缺氧、血管內(nèi)皮損傷、酸中毒的基礎(chǔ)上常導(dǎo)致患者血液高凝狀態(tài)，由此成為血管內(nèi)血栓形成，尤其是肺血管血栓形成的重要潛在危險(xiǎn)因素[5]。因此，血液高凝狀態(tài)和COPD急性發(fā)作常形成惡性循環(huán)，是導(dǎo)致患者逐漸走向死亡的重要原因。目前臨床治療COPD急性加重期的常規(guī)治療主要以低流量吸氧、抗感染、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等治療為主，取得一定治療效果，但總體治療效果不理想[6]。低分子肝素鈉分子量較小，具有較強(qiáng)的抗血栓能力，具有改善患者機(jī)體抗凝狀態(tài)和高凝狀態(tài)的作用，并能有效分解血液栓塞[7,8]，其在臨床上常規(guī)用于降低血液黏滯度、抗血栓。同時(shí)使用低分子肝素的出血的發(fā)生率較低,降低了肝素自發(fā)性出血、血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生,使其在臨床上的應(yīng)用更為廣泛[9]。

本研究以AECOPD患者治療前后mMRC評(píng)分、血?dú)?、血漿D-二聚體變化和治療后肺功能變化及住院時(shí)間評(píng)價(jià)低分子肝素的臨床療效，兩組治療前mMRC評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后觀察組mMRC評(píng)分較前明顯降低，治療后對(duì)照組mMRC評(píng)分較前明顯降低，兩組治療后mMRC評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組PaO2均明顯升高，治療后觀察組PaO2較對(duì)照組明顯升高。兩組治療后PaCO2較前顯著降低，觀察組較對(duì)照組獲益更明顯。兩組治療后SaO2較治療前明顯升高，且觀察組升高更明顯。兩組患者治療后均進(jìn)行肺功能檢測(cè)，觀察組FEV1、FEV1/FVC較對(duì)照組能夠得到明顯改善。結(jié)果提示低分子肝素聯(lián)合常規(guī)治療不但能夠改善患者血?dú)鉅顩r，同時(shí)能改善患者肺功能指標(biāo)，這與多項(xiàng)研究結(jié)果相符[10～12]。COPD患者血漿D-二聚體較正常人升高明顯，而AECOPD患者由于血液高凝狀態(tài)的存在更易導(dǎo)致血漿D-二聚體的升高。本研究表明低分子肝素治療后，治療后兩組D-二聚體較前明顯減低，治療后觀察組血漿D-二聚體較對(duì)照組進(jìn)一步降低。結(jié)果提示低分子肝素的治療能夠一定程度改善患者的高凝狀態(tài)。同時(shí)觀察組未出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾向，提示低分子肝素對(duì)血小板的數(shù)量、功能及正常凝血功能的影響較小。

本研究使用的低分子肝素4 100 IU皮下注射1次，7天為1療程，劑量較小，療程相對(duì)較短，增加劑量及療程能否取得更好的治療效果及安全性目前尚無(wú)更多的研究數(shù)據(jù)支持。后續(xù)研究可重點(diǎn)觀察AECOPD患者對(duì)不同劑量、不同療程的低分子肝素治療的敏感性及安全性，以尋求更加安全有效的臨床治療劑量及治療療程。本研究還提示低分子肝素能夠縮短患者的住院時(shí)間，從一定意義上減輕患者的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。本研究對(duì)所有納入對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪，觀察患者再次急性發(fā)作的間隔時(shí)間，結(jié)果提示低分子肝素治療能夠延長(zhǎng)患者的臨床緩解時(shí)間，但本研究納入樣本量較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異處于臨界值，后續(xù)研究應(yīng)增大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合常規(guī)治療能明顯改善AECOPD患者的呼吸困難癥狀，改善患者肺功能，延遲再次出現(xiàn)急性加重的時(shí)間。

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