黏蛋白2異常表達(dá)與黏液性癌發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

王曉暉,朱 彥,闞 寧,李時(shí)孟

(1.吉林大學(xué)校醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春130012；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春130033)

腫瘤在全球的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。2012年約820萬(wàn)患者死于腫瘤[1],2015年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示腫瘤致死人數(shù)已增加至880萬(wàn)。由于腫瘤患者預(yù)后不良,腫瘤的治療方法也在不斷改進(jìn)。目前在腫瘤的治療中越來(lái)越提倡個(gè)體化治療,這也使得腫瘤的亞型分類更加受到關(guān)注。黏液性腺癌是腺癌的一種亞型,其腫瘤組織中至少有一半體積是由細(xì)胞外黏蛋白構(gòu)成。黏液性腺癌的發(fā)生主要與黏蛋白的異常表達(dá)、染色體的不穩(wěn)定性、微衛(wèi)星結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性以及CpG島的超甲基化相關(guān)聯(lián)。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制探索的不斷深入,患者分子標(biāo)志物的表達(dá)情況已成為臨床決策中的重要組成部分。黏蛋白(Mucins,MUCs)廣泛地存在于管腔器官的上皮細(xì)胞中,是一類高分量的糖蛋白,黏蛋白家族共包括21個(gè)成員,其中黏蛋白2(Mucin 2,MUC2)是一種分泌型黏蛋白[2]。本文就MUC2在不同黏液性腫瘤中的表達(dá)以及相關(guān)的機(jī)制做一綜述。

1 MUC2的概述

MUC2的基因位于染色體11p15.5上,是1989年從小腸黏膜的cDNA表達(dá)文庫(kù)中克隆獲得的,其特點(diǎn)是核心肽區(qū)域包含絲氨酸和蘇氨酸不規(guī)則重復(fù)序列,主要作用為調(diào)節(jié)小腸杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白[3,4]。分泌型蛋白在轉(zhuǎn)錄翻譯后會(huì)發(fā)生不同的修飾,O-糖基化是黏蛋白的常見(jiàn)修飾方式。分泌的MUC2二聚體會(huì)在運(yùn)輸?shù)礁郀柣w期間發(fā)生O-糖基化,使其發(fā)生質(zhì)量轉(zhuǎn)移[5],從而在宿主-微生物群的相互作用中發(fā)揮重要作用。生理情況下,MUC2表達(dá)分泌的黏蛋白可在結(jié)直腸表面形成一層保護(hù)屏障,抵抗各種病原微生物以及有害物質(zhì)的侵害[6]。病理情況下,黏液性腺癌多伴有MUC2的高表達(dá),說(shuō)明其異常表達(dá)參與細(xì)胞的分化和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2 MUC2與黏液性腫瘤的關(guān)聯(lián)

2.1 黏液性結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌中有10%-15%的病例為黏液性腺癌,多為結(jié)腸近端的高分期病例[7,8]。與非黏液性腺癌相比,其更易轉(zhuǎn)移,對(duì)輔助化療多不敏感[9-12]。Weiss等的研究表明MUC2在結(jié)直腸癌中下調(diào)表達(dá)[13],Hanski等的研究發(fā)現(xiàn)在非黏液性結(jié)直腸癌中,MUC2的mRNA也是呈低水平表達(dá)的[14]。然而,在結(jié)直腸黏液性腺癌中MUC2卻是上調(diào)表達(dá)的,MUC2的過(guò)表達(dá)也是該類腫瘤含有豐富黏液的原因之一[15-17]。Matsuda等的研究也證實(shí)了MUC2在黏液性腺癌與非黏液性腺癌中的表達(dá)水平不一致,該研究用免疫組化技術(shù)檢測(cè)86例結(jié)直腸癌組織標(biāo)本中數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列(Variable Number of Tandem Repeats,VNTR )的表達(dá)情況,結(jié)果表明MUC2在非液黏性腺癌中陰性表達(dá),而在黏液癌中為陽(yáng)性表達(dá)[18]。Li等的meta分析納入了14篇文獻(xiàn),對(duì)1558名結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析,結(jié)果表明MUC2高表達(dá)是黏液性腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[19]。MUC2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)且用于區(qū)分黏液性腺癌與非黏液性腺癌的腫瘤標(biāo)志物,其在黏液性腺癌中的作用機(jī)制可能與MUC2基因啟動(dòng)子的低甲基化相關(guān)[20]。此外,MUC2的功能也受p53基因的調(diào)控,p53在MUC2的啟動(dòng)子中有2個(gè)結(jié)合位點(diǎn),可調(diào)節(jié)MUC2的表達(dá)活性[21]。

2.2 胃黏液腺癌

胃黏液腺癌是WHO胃癌分型的五種亞型之一,約有2%-5%的患者屬于該病理分型[22-24]。與非黏液性腺癌相比,胃黏液性腺癌通常屬于高分期,且預(yù)后不良[22,23,25]。MUC2在正常胃黏膜上不表達(dá),Babu等的研究發(fā)現(xiàn)在萎縮性胃炎中,MUC2的表達(dá)也為陰性,但在腸上皮化生組織的杯狀細(xì)胞中可檢測(cè)到其表達(dá)[26]。胃黏液腺癌多伴有MUC2的過(guò)表達(dá)[27,28],同時(shí)幽門螺桿菌感染也可致MUC2的異常表達(dá),Perrais等的研究發(fā)現(xiàn)與幽門螺桿菌共培養(yǎng)的胃癌細(xì)胞系KATO-III中,MUC2的mRNA高水平表達(dá),說(shuō)明胃癌中幽門螺桿菌感染可調(diào)控MUC2的轉(zhuǎn)錄水平[29]。

2.3 黏液非囊性胰腺癌

黏液非囊性胰腺癌是導(dǎo)管腺癌的一種特殊類型,通常被歸類于膠體癌當(dāng)中。該亞型在臨床中并不常見(jiàn),幾乎均起源于導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm,IPMN)。研究表明MUC2在正常胰腺組織、胰腺腺管內(nèi)上皮瘤、黏液性囊性腫瘤以及胰腺導(dǎo)管腺癌中均不表達(dá)[30-33]。然而,Horinouchi等的研究發(fā)現(xiàn)在腸型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性癌的主胰管中可檢測(cè)到MUC2的表達(dá),伴有MUC2高表達(dá)的腫瘤侵襲性更強(qiáng),更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[34]。在胃型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性癌的研究中發(fā)現(xiàn),MUC2表達(dá)缺失的腫瘤惡性度相對(duì)較低[35]。

2.4 乳腺黏液癌

乳腺癌中約有7%的病例為乳腺黏液癌,具有豐富的細(xì)胞外黏液。乳腺黏液癌分為單純黏液癌和混合變異黏液癌兩種類型。在單純黏純液癌中,黏液量可高達(dá)90%以上,該類腫瘤預(yù)后較好,多伴有MUC2上調(diào)表達(dá),Matsukita等的研究發(fā)現(xiàn)大量分泌的黏液減弱了腫瘤的侵襲能力,這也可能是該類腫瘤預(yù)后較好的原因之一[36]。而混合型黏液腺癌通常具有與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌相似的免疫表型,由于具有向黏液和微乳頭結(jié)構(gòu)雙向分化的特點(diǎn),被稱為乳腺黏液微乳頭狀癌(Mucinous Carcinomas with Micropapillary Pattern,MUMPC),該類腫瘤較黏液癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差[37,38]。故這兩類腫瘤的鑒別顯得尤為重要,而MUC2能否成為鑒別診斷的分子標(biāo)志物還有待進(jìn)一步的研究。

2.5 卵巢黏液癌

卵巢腫瘤中約有10%-20%的腫瘤為黏液性腫瘤,與腸道黏液癌定義不同,卵巢黏液癌是指細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外有黏液存在,并不明確限制黏液量的多少。有研究證明MUC2的異常表達(dá)參與卵巢黏液癌的發(fā)生發(fā)展,免疫組化方法印證了MUC2在黏液癌組織中的表達(dá)水平較癌旁組織和良性腫物中明顯增高[39,40]。

3 展望

隨著個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代的到來(lái),對(duì)腫瘤亞型的分類以及腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究日益深入。黏液性癌由于其發(fā)生機(jī)制和臨床預(yù)后與其他腫瘤亞型不同也越來(lái)越受到關(guān)注。MUC2過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致黏蛋白大量分泌,是黏液性癌的重要分子標(biāo)志物,也是該類腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物。但是MUC2的異常表達(dá)并不是引發(fā)黏液性癌的唯一因素,其他分子標(biāo)志物的突變和異常表達(dá),以及分子間的相互作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究和探索。此外,MUC2可否用于黏液性癌的治療靶點(diǎn)也有待于進(jìn)一步的研究。