進口原研藥正在消失？

患者的遺傳因素、生活方式、用藥習(xí)慣都可能導(dǎo)致療效不同，不能僅憑個體的感覺就得出“仿制藥不行”的結(jié)論。

服用國產(chǎn)抗癌藥一年后，陳艷決定嘗試同名的進口原研藥。

2022年6月，家住湖南長沙的陳艷被診斷出鼻咽癌三期，經(jīng)歷了4次化療和33次放療后，她開始口服國產(chǎn)仿制的卡培他濱?！拔页运幍母弊饔煤苊黠@，手指、腳趾變黑，嚴(yán)重時還會脫皮?！标惼G說。

醫(yī)生和病友向她推薦了進口原研藥，但這種藥并不好找。醫(yī)生明確跟她說，進口卡培他濱不屬于集采藥，本院開不了。陳艷跑遍了多家公立三甲醫(yī)院，均被告知無法開藥。最后，她終于在家附近的一家私立醫(yī)院開到了藥。

不少人和陳艷有著相似的煩惱。不久前，有杭州患兒家屬發(fā)文稱，孩子得了支原體肺炎，當(dāng)?shù)睾脦准裔t(yī)院和社區(qū)診所都開不出進口注射用阿奇霉素。即便在省級兒童醫(yī)院，也只有住院才能使用進口阿奇霉素輸液。

進口藥消失了嗎？為什么公立醫(yī)院難尋進口原研藥？仿制藥能否替代進口原研藥？一時間，關(guān)于國產(chǎn)仿制藥和進口原研藥的話題，引發(fā)廣泛關(guān)注。

01

仿制藥與原研藥

仿制藥能否真正替代原研藥，是大家最關(guān)心的問題之一。

據(jù)中國藥科大學(xué)國際商學(xué)院教授、醫(yī)藥價格研究中心主任路云介紹，仿制藥替代原研藥，并非中國獨有，而是國際慣例，也是全球醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的大趨勢。

原研藥，即具有原創(chuàng)性的新藥。一款原研藥的上市，通常需要15年左右的時間進行研發(fā)和臨床試驗，一般要花費數(shù)十億美元。為了確保研發(fā)企業(yè)收回成本，首次上市銷售的藥品擁有一定時長的專利保護期，期間該藥可以獨占市場，其他廠家不得仿制。但藥品的作用是治病救人，一家企業(yè)長期壟斷有違公共利益。

因此，專利保護期結(jié)束后，各國通常都允許其他企業(yè)生產(chǎn)仿制藥，仿制藥具有相同的活性成分，因省去研發(fā)成本，價格遠(yuǎn)低于原研藥。

以降壓藥硝苯地平為例，德國拜耳公司生產(chǎn)的硝苯地平控釋片（拜新同），一盒（ 30mg'7片）售價約為25元；而國產(chǎn)的硝苯地平片，一盒（10mg'100片）售價可以低至3元，平均一片藥僅3分錢。

中國是仿制藥大國。據(jù)統(tǒng)計，截至2017年年底，中國有4000多家原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)，其中90%以上都是仿制藥企業(yè)。截至2024年4月，在國家藥品集采選中的1600多個產(chǎn)品中，國產(chǎn)仿制藥占96%。

盡管原研藥與仿制藥活性成分相同，但藥物的輔料、雜質(zhì)和制造工藝仍會影響藥品的質(zhì)量和療效。

為提高仿制藥質(zhì)量，中國自2016年開展仿制藥一致性評價，將衡量標(biāo)準(zhǔn)由簡單的活性成分類似的“藥學(xué)等效”提升為“生物等效”，并將其作為參與國家藥品集采的門檻。

“生物等效”評價的是仿制藥和原研藥在人體內(nèi)吸收代謝的情況是否存在差異。受試者經(jīng)雙盲隨機分組后，分別服用原研藥和仿制藥，若仿制藥服用者的血藥濃度曲線落在原研藥的80%-125%之內(nèi)，即為生物等效。同時滿足藥學(xué)等效和生物等效的仿制藥，就能被認(rèn)為與原研藥的臨床療效相當(dāng)，可以相互替代，這也是目前國際公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。

除了實驗室測試外，國家醫(yī)保局在2019年、2021年先后啟動了兩次集采中選藥品真實世界研究，覆蓋37種中選仿制藥，涉及抗感染、抗腫瘤、代謝及內(nèi)分泌等治療領(lǐng)域，納入病例數(shù)超25萬份。

“大規(guī)模的對照研究結(jié)果顯示，原研藥和仿制藥的療效在統(tǒng)計學(xué)上無差異。”路云認(rèn)為，患者的遺傳因素、生活方式、用藥習(xí)慣都可能導(dǎo)致療效不同，不能僅憑個體的感覺就得出“仿制藥不行”的結(jié)論。

02

部分患者的選擇

雖然上市的仿制藥在統(tǒng)計學(xué)上實現(xiàn)了和原研藥的“生物等效”，但部分患者和臨床醫(yī)生仍親身感受到了兩者的差異，這也會影響他們的用藥選擇。

陳艷服用進口原研的卡培他濱（希羅達）已有一年，她明顯感覺到手腳變黑的情況輕了很多?！斑€有些病友換原研藥后，胃腸道的藥物反應(yīng)小了一些?！?/p>

楊樂的爸爸長期患有胃病，需要服用胃藥奧美拉唑?！斑M口藥（洛賽克）吃一兩次就能明顯緩解癥狀，而國產(chǎn)藥吃上五六次也沒有改善。嘗試多次后，就一直使用原研藥了。

丁凱是華東地區(qū)某地級市三甲醫(yī)院普外科的醫(yī)生，抗生素是他臨床中最常使用的藥物之一。據(jù)他介紹，同一種藥名的抗生素，進口的抗感染能力明顯更強?！安∪耸中g(shù)后，國產(chǎn)藥控制不了的感染，進口的就能控制下來?！?/p>

華東地區(qū)某地級市三甲醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師肖果也有同樣的感受?！鞍l(fā)現(xiàn)感染時，我們會優(yōu)先使用國產(chǎn)的青霉素、頭孢或喹諾酮類抗生素，但如果效果不好，我們會向上級申請使用進口的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深），用了進口藥后，明顯看到患者癥狀緩解得非常陜”。

在部分醫(yī)生看來，某些原研藥的藥效穩(wěn)定性也強于仿制藥。丁凱和肖果兩位醫(yī)生都注意到，同為降壓藥硝苯地平，一片進口藥“拜新同”，可以讓病人血壓平穩(wěn)24小時?！皣a(chǎn)藥的話，有些病人早上6點吃了藥有效果，下午5點血壓又高起來了?！?/p>

遇到這類情況，一些患者會考慮使用進口原研藥，但在公立醫(yī)院，開進口藥并不容易。多位患者表示，自己的醫(yī)生明確說只能開國家集采的仿制藥。

林涵一年前入職了華南某市三甲醫(yī)院的設(shè)備科，負(fù)責(zé)醫(yī)療器械和耗材的采購。作為醫(yī)院的工作人員，她幾乎不在自家醫(yī)院開藥?！拔医衲昕戳撕脦状纹つw病和咽炎，和醫(yī)生們也比較熟，他們會直接告訴我，哪個品牌的進口藥效果最好，但醫(yī)院系統(tǒng)有限制，開不了，讓我直接去外面的藥店買?！?/p>

普外科醫(yī)生丁凱在自己胃不舒服時，也不會在本院開藥?！拔覀€人感覺進口奧美拉唑效果更好，但醫(yī)院一般開不了，需要嚴(yán)格審批?！?/p>

03

進口原研藥難尋的背后

進口原研藥是如何在公立醫(yī)院“淡出”的？很大程度上是由國家醫(yī)保局組織的藥品集中帶量采購（下稱集采）帶來的國產(chǎn)替代效應(yīng)。

2018年我國開始對藥品實行集采，核心策略是“以量換價”。國產(chǎn)仿制藥憑借更低的價格，獲得了更多的中選名額與更廣闊的供應(yīng)市場。迄今為止已進行的九輪集采中，國產(chǎn)仿制藥有1583個品種中標(biāo)，進口原研藥有70個品種中標(biāo)，仿制藥占比超過95%。

南京大學(xué)衛(wèi)生政策與管理研究中心主任顧海表示：“中國的醫(yī)保需要照顧到十幾億參保人群，目標(biāo)還是滿足基本醫(yī)療需求。既然通過了一致性評價，我們當(dāng)然傾向于選擇價格較低的仿制藥，讓更多的老百姓能用上藥。”

不過，集采政策并非“一刀切”。按要求，各地公立醫(yī)院帶量采購，不能低于上年度藥品實際使用量的70%左右。也就是說，醫(yī)院理論上仍有30%的采購份額，可以自行采購未中選產(chǎn)品，滿足患者多層次用藥需求。多地醫(yī)保局也曾發(fā)文要求，“切忌只采購和使用中選品種”“防范出現(xiàn)非理性‘一刀切’停用未中選藥品”。

但現(xiàn)實并非如此。首先，為了調(diào)動醫(yī)療機構(gòu)使用集采藥的積極性，集采中標(biāo)藥品的使用比例連續(xù)多年被列入公立醫(yī)院績效考核，醫(yī)生被要求多用集采藥。醫(yī)生肖果透露，所在醫(yī)院的藥劑科會時常發(fā)公告稱“某某藥現(xiàn)在還有多少支未用”，意思是讓醫(yī)生加陜藥品消耗。據(jù)她了解，當(dāng)?shù)厣踔劣嗅t(yī)院會給醫(yī)生下達明確的用藥指標(biāo)。

除了集中采購，醫(yī)保支付方式改革也間接促使公立醫(yī)院減少進口藥采購。近年來，公立醫(yī)院逐步推行按病組DRG和病種DIP分值付費，醫(yī)保機構(gòu)按病組（種）支付標(biāo)準(zhǔn)對醫(yī)院“打包付費”。若醫(yī)院實際總花銷超出支付標(biāo)準(zhǔn)，超出部分需要醫(yī)院自付。因此，控制成本已成為醫(yī)院的重點工作之一。價格較低、醫(yī)?？韶?fù)擔(dān)的藥品成為醫(yī)院首選。

“2009年新醫(yī)改后，國家衛(wèi)健委考核公立醫(yī)院，其中一項要求是降低藥占比（藥物費用占病人所有費用的百分比），盡量提高醫(yī)療服務(wù)占比。如果貴的原研藥采購多了，藥占比就降不下來?！?/p>

顧海介紹，在多重考核要求之下，有部分醫(yī)院抱著“多一事不如少一事”的心態(tài)，簡單地全部用中標(biāo)藥，這也意味著未中選原研藥的淡出。

2022年12月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院乳腺科副主任醫(yī)師黃歐就曾公開撰文稱，進口的乳腺癌內(nèi)分泌藥物來曲唑“弗隆”、阿那曲唑“瑞寧得”、口服化療藥“希羅達”在第三批集采中落選后，在其醫(yī)院普通門診基本都已斷貨，僅在特需門診部還有少量供應(yīng)。

政策影響之外，原研藥難尋亦有其市場邏輯。據(jù)顧海、路云介紹，對于部分跨國原研藥企而言，參加集采以低價換來的“量”，未必能提高實際銷售額，甚至可能恰恰相反。

比如，拜耳原研的降糖藥阿卡波糖“拜糖平”，曾在2020年年初第二批國家集采時，以降幅九成的“全球最低價”中選。但隨后的半年報顯示，“拜糖平”的二季度銷售額反而下降了73.8%。2022年集采協(xié)議到期后，“拜糖平”未再續(xù)約。因此，面對仿制藥的價格優(yōu)勢，一些不愿“以價換量”的跨國藥企會調(diào)整經(jīng)營策略，將經(jīng)營重心從公立醫(yī)院轉(zhuǎn)向藥店、民營醫(yī)院等院外市場。還有藥企對部分原研藥業(yè)務(wù)進行縮減、拆分、剝離等，以將資源聚焦到創(chuàng)新藥研發(fā)等核心業(yè)務(wù)上。

04

患者的選擇權(quán)

集采仿制藥的成效毋庸置疑：藥品價格平均降幅超過50%，顯著減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，節(jié)約了大量醫(yī)保資金。不過，在國產(chǎn)仿制藥替代的大潮之下，一些患者的現(xiàn)實需求同樣值得被關(guān)注。

首先，對原研藥的關(guān)注折射出的是一些患者對于國產(chǎn)仿制藥的不信任，一致性評價不足以打消其疑慮。對此，路云建議，醫(yī)保部門和醫(yī)療機構(gòu)要加強宣傳，做好醫(yī)學(xué)知識普及。更重要的是，藥監(jiān)部門要繼續(xù)落實好質(zhì)量控制和療效跟蹤，用嚴(yán)格監(jiān)管提振大眾對國產(chǎn)藥品的信心。路云認(rèn)為，“信心”的培養(yǎng)在于科學(xué)透明的數(shù)據(jù)公開，“哪種藥、哪些批次查出了問題，患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，要及時上報、公布，以便后續(xù)集采時篩選藥品和企業(yè)?！?/p>

“‘一致性評價’不能變成‘一次性評價’”，顧海表示，仿制藥的監(jiān)管要常態(tài)化，很多藥品的不良反應(yīng)一兩年內(nèi)不一定看得出來，需要更長時間判斷。

其次，對于部分想使用進口原研藥的患者，應(yīng)該尊重其選擇權(quán)利。目前，無論是在線下零售藥店、電商藥店還是民營醫(yī)院購藥，仍存在需要醫(yī)生處方、所售藥品有限、藥品真假難辨、無法使用醫(yī)保報銷等諸多不便。

顧海建議，可以指定一些醫(yī)院作為原研進口藥的供應(yīng)保障單位；在公立醫(yī)院績效考核中，對老人、兒童、婦女使用原研藥的占比適當(dāng)放寬，更好地滿足特殊人群的用藥需求。

此外，還可以探索建立統(tǒng)一的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。不管是原研藥還是仿制藥，只要是同一通用藥名，支付標(biāo)準(zhǔn)一樣，患者想買的藥價格高于此標(biāo)準(zhǔn)的話，超出部分自付。“假設(shè)，奧美拉唑的醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)20元，原研藥定價50元，患者愿意自費30元就買，不愿意就買25元的仿制藥，自費5元?！?/p>

“‘患者用不用’與‘醫(yī)院有沒有’有本質(zhì)的區(qū)別?；颊呖梢愿鶕?jù)自身情況選擇藥品，但我們要保證供給，讓他們在醫(yī)院能買到?！鳖櫤１硎?，“所謂的安全感，就是選擇權(quán)?！保ㄎ⑿殴娞枴把胍暰W(wǎng)”）