原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)血小板減少患者的臨床特征及相關因素分析

【摘 要】目的：探討原發(fā)性干燥綜合征（pSS）繼發(fā)血小板減少患者的臨床特征及相關因素。

方法：回顧性分析2017年5月至2022年10月在荊門市人民醫(yī)院風濕免疫科住院的58例pSS患者的資料，包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室指標（包括炎性指標和自身抗體等）及治療，并將有無并發(fā)血小板減少進行分組比較。Logistic回歸探索pSS發(fā)生血小板減少的相關因素。結果：pSS患者血小板減少的發(fā)生率為37.93%（22/58）。伴血小板減少組以關節(jié)痛、疲勞和乏力、出血為主要表現(xiàn)，常見的出血癥狀為皮膚出血、牙齦出血、鼻出血和小腦出血；紅細胞沉降率升高的比例更高，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療的比例更高，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。Logistic回歸分析顯示，血小板減少的pSS患者較無血小板減少者關節(jié)痛

（OR = 0.106，95%CI =［0.022，0.526］，P = 0.006）比例更高，糖皮質激素治療（OR = 7.237，95%CI =［1.631，32.122］，P = 0.009）的比例更高。結論：血小板減少是pSS患者常見的并發(fā)癥。伴血小板減少的pSS患者臨床表現(xiàn)多樣，主要為關節(jié)痛、疲勞和乏力、出血，其中伴有關節(jié)痛可能是pSS繼發(fā)血小板減少的危險因素。伴血小板減少組患者易合并紅細胞沉降率升高，提示病情活動度較高。以糖皮質激素和免疫抑制劑治療為主，使用糖皮質激素治療比例更高，經(jīng)積極治療預后良好。

【關鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征；血小板減少；關節(jié)痛；疲勞和乏力；出血；糖皮質激素；免疫抑制劑

Analysis of Clinical Characteristics and Related Factors in Patients with Secondary Thrombocytopenia in Primary Sj?gren's Syndrome

WANG Hong-quan，SU Jin-feng，PENG Chun-xiao，ZHOU Li-ping，ZHAN Jie，ZOU Liang，MEI Zhen-hua

【ABSTRACT】Objective：To explore the clinical characteristics and related factors of patients with secondary thrombocytopenia in primary Sj?gren's syndrome（pSS）.Methods：A retrospective analysis was conducted on the data of 58 pSS patients admitted to the Rheumatology and Immunology Department of Jingmen People's Hospital from May 2017 to October 2022，including general information，clinical manifestations，laboratory indicators（including inflammatory indicators and autoantibodies），and treatment.The presence or absence of concurrent thrombocytopenia was compared among groups.Logistic regression was used to explore the related factors of thrombocytopenia in pSS.Results：The incidence of thrombocytopenia in pSS patients was 37.93%（22/58）.pSS patients with thrombocytopenia mainly presented with joint pain，fatigue and weakness，and bleeding.Common bleeding symptoms included skin bleeding，gum bleeding，nose bleeding，and cerebellar bleeding.The proportion of increased erythrocyte sedimentation rate was higher，and the difference was statistically significant

（P < 0.05）.The proportion of patients treated with glucocorticoids and immunos-

uppressants was higher，and the difference was statistically significant compared with the group without thrombocytopenia（P < 0.05）.Logistic regression analysis showed that pSS patients with thrombocytopenia had a higher proportion of joint pain（OR = 0.106，95% CI = ［0.022，0.526］，P = 0.006）and a higher proportion of glucocorticoid therapy（OR = 7.237，95% CI = ［1.631，32.122］，P = 0.009）compared to those without thrombocytopenia.Conclusion：Thrombocytopenia is a common complication in pSS patients.The clinical manifestations of pSS patients with accompanying thrombocytopenia are diverse，mainly including joint pain，fatigue and weakness，and bleeding.Among them，joint pain may be a risk factor for secondary thrombocytopenia in pSS.Such patients are prone to an increase in erythrocyte sedimentation rate，indicating a high degree of disease activity.Glucocorticoids and immunosuppressants are mainly used in the treatment，with a higher proportion of using glucocorticoids.After active treatment，the prognosis is good.

【Keywords】 primary Sj?gren's syndrome;thrombocytopenia;joint pain;fatigue and weakness;bleeding;corticosteroids;immunosuppressants

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種好發(fā)于中老年女性，以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征，且不合并其他結締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）的慢性炎癥性自身免疫?。?-3］，全球患病率為0.03%～

2.7%［4］，我國報道的患病率為0.33%～0.77%［2］。有研究表明，pSS住院患者多存在系統(tǒng)受累，血液系統(tǒng)損害發(fā)生的風險較高［5］，其中以血小板減少的診治尤為棘手［6］。我國近年一項研究表明，pSS患者血小板減少被確定為死亡的獨立預測因素

（HR = 1.97，95% CI =［1.03，3.79］，P = 0.041）和獨立危險因素（HR = 1.93，95% CI = ［1.01，3.72］，P < 0.048），通常表明為較嚴重的血液系統(tǒng)受累，是一種疾病活動指數(shù)［7］。由于患者癥狀隱匿，往往不是以口干、眼干等典型干燥癥狀就診［6］，通常在常規(guī)實驗室檢查中被發(fā)現(xiàn)，診治時間常被延誤，部分患者病情頑固、難控制、且易復發(fā)［2］，為風濕科治療難點。目前，有研究探索了pSS繼發(fā)血細胞減少的相關危險因素［1］，仍缺少大樣本、前瞻性研究。了解pSS繼發(fā)血小板減少的相關因素，對早防治和預后評估、監(jiān)測有一定指導意義。本研究對58例pSS患者的臨床癥狀和實驗室指標（包括炎性指標和自身抗體）等資料進行總結，回顧性分析pSS繼發(fā)血小板減少患者的臨床特征及相關因素，以期為病情評估、臨床防治和相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集并整理2017年5月至2022年

10月在荊門市人民醫(yī)院風濕免疫科住院并診斷為pSS的患者基本資料，包括性別、年齡及病程；臨床表現(xiàn)包括口干、眼干、疲勞和乏力、關節(jié)痛、猖獗齒、腮腺炎、雷諾現(xiàn)象、全身疼痛、心悸、吞咽梗阻、周圍神經(jīng)病變、干眼癥及肺間質病變；實驗室指標和自身抗體包括血常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、補體C3、補體C4及免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM和自身抗體［ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體、抗著絲點蛋白B（CENPB）抗體］；骨髓穿刺檢查；以及治療藥物，包括改善病情抗風濕藥（DMARDs，如甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德、羥氯喹），靶向合成DMARDs（如枸椽酸托法替布），免疫抑制劑［如嗎替麥考酚酯（MMF）］，糖皮質激素，植物藥（如白芍總苷）。本研究符合荊門市人民醫(yī)院人體試驗委員會制定的倫理學標準，并取得該倫理委員會的批準（批準號2023101212）。本研究為回顧性研究，知情同意豁免。

1.2 診斷標準 按照2023年中華醫(yī)學會風濕病學分會發(fā)布的《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》中pSS診斷標準［2］。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準；②血小板計數(shù) < 125×109·L-1，至少2次；③年齡≥18歲。

1.4 排除標準 ①合并其他CTD者，如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、抗磷脂綜合征等；②繼發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤或其他部位腫瘤化療后患者；③伴有白細胞計數(shù)和紅細胞計數(shù)減少，血紅蛋白濃度降低者；④藥物所致（如化療藥等）和既往存在血小板減少的患者。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。Shapiro-Wilk檢驗判斷資料是否為正態(tài)分布，連續(xù)變量中符合正態(tài)分布者以表示，采用t檢驗；非正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)間距

［M（P25，P75）］表示，采用Mann?Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。將P≤0.05的因素帶入二元Logistic回歸模型探索相關性。以P <; 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入58例pSS患者，其中男4例，女54例；年齡35～83歲，平均（57.31±11.05）歲；病程1～192個月，平均（53.55±31.16）個月。其中并發(fā)血小板減少者22例（37.93%），根據(jù)是否并發(fā)血小板減少，分為血小板減少組和無血小板減少組。2組患者基本資料見表1。

2.2 血小板減少特點 22例血小板減少組pSS患者入院時血小板（73.4±36.7）×109·L-1，皮膚出血6例（27.27%）、牙齦出血5例（22.73%）、鼻出血2例（9.09%）、小腦出血1例（4.55%）。12例行骨髓穿刺檢查，①骨髓細胞形態(tài)學：骨髓有核細胞增生均活躍，其中3例巨核細胞數(shù)量增多伴成熟障礙，1例巨核細胞未見（顆粒型和產(chǎn)板型巨核細胞），考慮為原發(fā)免疫性血小板減少癥

（ITP）；6例巨核細胞數(shù)量正常；2例巨核細胞數(shù)量減少。②骨髓活檢：骨髓有核細胞增生活躍10例、減低2例，其中2例巨核細胞數(shù)量增多，考慮為ITP；8例巨核細胞數(shù)量正常；1例巨核細胞數(shù)量減少，1例巨核細胞未見。③骨髓流式細胞免疫分型（急慢性白血病、淋巴瘤及骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征全面CD系列40CD）均正常。

2.3 臨床表現(xiàn) 血小板減少組患者中6例關節(jié)痛，8例疲勞和乏力，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.4 實驗室指標及血清學標志物特征 16例血小板減少組患者ESR升高，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。而RF、CRP、IgA、IgG、IgM升高及補體C3、C4降低，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體、抗著絲點抗體陽性和ANA滴度比較，2組差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05）。見表3。

2.5 治療藥物 血小板減少組16例患者給予糖皮質激素治療，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.001）；10例患者給予MMF治療，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.6 pSS繼發(fā)血小板減少的相關因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，與無血小板減少組比較，血小板減少組關節(jié)痛、疲勞和乏力的比例更高，ESR升高的比例更高，MMF和糖皮質激素治療的比例更高。

將P≤0.05的因素帶入Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，血小板減少組患者較無血小板減少組關節(jié)痛（OR = 0.106，95%CI =［0.022，0.526］，P = 0.006）比例更高，糖皮質激素治療（OR = 7.237，95%CI =［1.631，32.122］，P = 0.009）的比例更高。

3 討 論

本研究納入58例pSS住院患者，發(fā)現(xiàn)37.93%（22/58）的患者繼發(fā)血小板減少。既往有資料顯示，在診斷pSS時已有7.8%的患者存在血小板減少［8］。

本研究中pSS繼發(fā)血不板減少的比例較既往研究增高，可能與此次僅以住院患者和病例數(shù)相對較少有關?？傮w而言，此次發(fā)現(xiàn)pSS繼發(fā)血小板減少的比例較高，值得臨床重視。而且對于孤立性血小板減少者仍需要考慮潛在的系統(tǒng)性疾病或合并ITP［9］，因部分患者血小板減少程度和出血癥狀與ITP無異，骨髓細胞形態(tài)學也多表現(xiàn)為巨核細胞增加或正常，易診斷為ITP［10］，而忽略了繼發(fā)CTD的可能。有回顧性研究顯示，約12.03%的pSS患者繼發(fā)ITP［11］，也有報道在pSS中的發(fā)病率更

高［12］。本研究中，有12例患者行骨髓穿刺檢查，其中3例骨髓細胞形態(tài)學示巨核細胞數(shù)量增多伴成熟障礙，1例巨核細胞未見；2例骨髓活檢示巨核細胞數(shù)量增多，符合ITP，比例較高。因此骨髓穿刺檢查對診斷和鑒別診斷及指導治療仍具有重要意義，本研究并未對所有患者行骨髓穿刺檢查，具有一定的局限性。

有研究表明，pSS 繼發(fā)血小板減少通常與更高級別的持續(xù)性炎癥狀態(tài)相關，可能是pSS以全身炎癥狀態(tài)為特征的一部分［8］，而且合并血小板減少的pSS患者疾病活動度更高（P = 0.013）［11］，通常是一種疾病活動指數(shù)［13］。有報道，在以血小板減少為首發(fā)癥狀的CTD患者中ESR顯著升高［10］，但也報道ESR升高與pSS發(fā)生血小板減少無相關性（P = 0.888）［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，血小板減少的pSS患者ESR升高比例更高，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），但行Logistic回歸分析顯示，ESR升高并不是pSS繼發(fā)血小板減少的危險因素。上述結果仍提示，ESR升高對pSS患者繼發(fā)血小板減少可能存在一定的提示意義，但是需要充分考慮到ESR的相關混雜因素。

既往研究顯示，并發(fā)血小板減少的pSS患者中有60.0%出現(xiàn)出血癥狀，0.4%顱內(nèi)出血，6.0%嚴重出血［14］，嚴重出血多發(fā)生在20.2%的兒童和9.6%的成人中，仍以鼻出血常見，其次是皮膚和黏膜出血［15］。一項回顧性研究顯示，有65.71%（23/35）的患者出現(xiàn)出血癥狀，主要表現(xiàn)為四肢皮膚出血點和瘀斑，其次是牙齦出血［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，血小板減少的pSS患者中有63.64%（14/22）出現(xiàn)出血癥狀，與報道較一致。其中27.27%皮膚出血、22.73%牙齦出血、9.09%鼻出血、4.55%小腦出血。有資料表明，在這類患者中，腺體外受累也較常見，通常伴有疲勞［12］，約70.0%的患者疲勞和乏力明顯［16］，且與疾病活動相關，常提示病情可能較重［12］，因癥狀無特異性而被忽視。另外，有約30.0%的患者伴有關節(jié)痛［7］，但也有回顧性分析顯示，與無血小板減少的pSS患者（97/248）相比，繼發(fā)血小板減少的pSS患者（6/35）關節(jié)炎的患病率較低（39.11% vs 17.14%；P = 0.014）［11］。本研究顯示，pSS繼發(fā)血小板減少的患者有38.1%疲勞和乏力，27.3%關節(jié)痛，與無血小板減少組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。疲勞和乏力比既往報道低，關節(jié)痛與既往報道相符。進一步行Logistic回歸分析顯示，pSS繼發(fā)血小板減少患者較無血小板減少者關節(jié)痛比例更高（P = 0.006），可能為繼發(fā)血小板減少的危險因素，臨床可進一步通過伴有關節(jié)痛預測pSS繼發(fā)血小板減少的風險可能增加。但此次研究的不足在于為單中心研究，樣本量較小，對關節(jié)痛的程度與繼發(fā)血小板減少的關聯(lián)性并未進行更深入研究，因此對繼發(fā)血小板減少的預測因素和預后影響因素無法深入分析，仍具有一定的局限性，未來需要更多的大樣本、前瞻性、多中心、隨機對照研究進一步探索并深入分析pSS繼發(fā)血小板減少的相關因素，特別是對關節(jié)痛的程度、疲勞、乏力與pSS繼發(fā)血小板減少的關聯(lián)等進行研究，為更好地實施臨床診療和病情評估，降低復發(fā)率和出血等提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體如ANA滴度，抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性，補體C3、補體C4降低，IgA、IgG、IgM升高在2組患者中差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05），這與相關報道較一致［7，11］。但也有報道，抗SSA抗體和抗Ro52抗體陽性是原發(fā)性血小板減少患者中最常見的自身抗體［17］，這可能需要更進一步研究。

大劑量糖皮質激素和靜脈注射人免疫球蛋白長期被作為繼發(fā)血小板減少的一線治療［13］。但激素的不良反應、對治療反應的應答差異和高復發(fā)率仍是其嚴重缺點，而且僅約20.0%單用激素治療的患者得到長期緩解［12］。有報道，ANA陽性的血小板減少患者較少使用免疫抑制劑（P = 0.049），在所使用的免疫抑制劑中以環(huán)孢素A為多［17］。近年，英國一項多中心隨機對照試驗顯示，MMF對50.0%～80.0%的血小板減少患者有效且耐受性良好，但起效時間較長（2個月）［18］。研究表明，激素對免疫細胞（包括巨噬細胞、T細胞和B細胞）有廣泛、非特異性抑制作用，限制并減少血小板破壞［14］，可抑制自身抗體IgG的產(chǎn)生，穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細胞膜，減少血小板破壞，刺激骨髓造血［19］，還可通過上調(diào)記憶B細胞上FcγRⅡb的表達水平升高血小板［14，20］。MMF對T細胞和B細胞具有調(diào)節(jié)作用，并可抑制T細胞效應，降低血小板的消耗、促進血小板生成［18，21］。BRADBURY等［12］的一項多中心、開放、隨機、對照試驗顯示，在糖皮質激素作為一線治療的免疫性血小板減少患者中聯(lián)合MMF可提高療效，降低難治性、復發(fā)性（包括對糖皮質激素耐藥）血小板減少的風險，兩者聯(lián)合使用比僅用糖皮質激素方案更有效，且治療無效率更低，療效更好、更持久。但在隨后12個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，與僅用激素相比，接受MMF治療的患者疲勞程度較高，生活質量有所下降。但2組患者出血發(fā)生率相似且相對較少，無致命性出血發(fā)生。本研究中，血小板減少的pSS組主要使用糖皮質激素和MMF治療，而且兩者聯(lián)合使用的比例更高，2組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），但是并沒有觀察到報道中類似表現(xiàn)。進一步的Logistic回歸分析顯示，血小板減少組糖皮質激素治療的比例更高（P = 0.009），這可能與糖皮質激素可短期提升血小板計數(shù)及降低出血風險有關，可能為保護因素，有待今后進一步研究。

綜上所述，血小板減少是pSS患者常見的嚴重并發(fā)癥，繼發(fā)血小板減少的pSS患者臨床表現(xiàn)多樣，主要為關節(jié)痛、疲勞和乏力、出血，其中伴有關節(jié)痛可能是pSS繼發(fā)血小板減少的危險因素。該組患者更易合并ESR升高，提示病情活動度較高。且使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療比例較高，其中使用糖皮質激素治療比例更高，可能為保護因素，這類患者經(jīng)積極治療預后良好。

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收稿日期：2024-03-11；修回日期：2024-04-26