中醫(yī)藥干預(yù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與關(guān)節(jié)軟骨損傷、軟骨基質(zhì)降解、軟骨下骨重塑、炎癥和軟骨細(xì)胞凋亡代謝有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）在細(xì)胞增殖、軟骨組織形成與修復(fù)、炎癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是維持關(guān)節(jié)軟骨組織和軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。同時(shí)，TGF-β介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路也密切參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展?；诖耍槍?duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制，中醫(yī)藥干預(yù)TGF-β及其介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路，調(diào)控下游關(guān)鍵細(xì)胞因子表達(dá)，可延緩關(guān)節(jié)軟骨破壞，促進(jìn)軟骨形成與修復(fù)，發(fā)揮防治骨關(guān)節(jié)炎的作用。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β；軟骨修復(fù)；中醫(yī)藥；針灸；研究進(jìn)展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病，主要特征是關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜組織炎癥、軟骨下骨改變和形成骨贅（稱為骨贅），導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬、疼痛和殘疾［1］。OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與累及關(guān)節(jié)軟骨損傷、軟骨基質(zhì)降解、軟骨下骨重塑、炎癥和軟骨細(xì)胞凋亡代謝有關(guān)［2］。關(guān)節(jié)軟骨是覆蓋在關(guān)節(jié)表面的一種無(wú)血管組織，能夠促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，并負(fù)責(zé)吸收沖擊力。關(guān)節(jié)軟骨由嵌有細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的軟骨細(xì)胞組成。ECM產(chǎn)生和降解的合成代謝和分解代謝過(guò)程的平衡保證軟骨健康［3］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）在細(xì)胞增殖等多種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并密切參與調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)［4］。TGF-β超家族包括TGF-β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP），由合成代謝生長(zhǎng)因子組成［5］。分解代謝因子如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13和炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）-6參與ECM結(jié)構(gòu)的破壞［6］。OA雖然得到了廣泛的研究，但仍然缺乏有效和安全的治療方法，目前唯一可用于晚期OA的方法是關(guān)節(jié)置換手術(shù)。這種手術(shù)可能會(huì)帶來(lái)持續(xù)性疼痛、手術(shù)并發(fā)癥和植入物壽命有限的風(fēng)險(xiǎn)［7］。由于TGF-β在軟骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，故而靶向調(diào)控TGF-β是一種替代關(guān)節(jié)置換的有效治療方法。

當(dāng)前階段中醫(yī)藥治療OA研究已有一定規(guī)模，對(duì)作用機(jī)制的探索也有一定的深度。因此，本文通過(guò)闡述TGF-β及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路與OA發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，并將中醫(yī)藥對(duì)TGF-β及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的干預(yù)研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述，同時(shí)為中醫(yī)藥臨床防治OA提供理論依據(jù)。

1 TGF-β與OA

TGF-β在細(xì)胞增殖、組織形成、修復(fù)和炎癥等多種過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用［8］。同時(shí)，TGF-β是關(guān)節(jié)軟骨組織維持和軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［9］。TGF-β有3種亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，它們具有不同的組織特異性表達(dá)［10］。它們由軟骨細(xì)胞以非活性形式產(chǎn)生，通常與軟骨的ECM結(jié)合，剪切應(yīng)力可激活這些不活躍的軟骨細(xì)胞［4］。機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞TGF-β1過(guò)度表達(dá)是OA中軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨退化的原因［11］。關(guān)節(jié)機(jī)械負(fù)荷較重時(shí)，TGF-β被異?；罨?，高表達(dá)TGF-β聚集骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并在關(guān)節(jié)軟骨下松質(zhì)骨中形成異樣的骨樣胰島［12］，同時(shí)引起軟骨下骨中血管過(guò)度充血。TGF-β超家族的3種亞型均可誘導(dǎo)成人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化［13］。與TGF-β1相比，TGF-β2和TGF-β3通過(guò)聚集糖胺聚糖更有效地刺激軟骨形成［14］。因此，抑制TGF-β表達(dá)可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨形成及修復(fù)，是治療OA的關(guān)鍵細(xì)胞因子。

2 TGF-β相關(guān)介導(dǎo)信號(hào)通路與OA

據(jù)報(bào)道，在正常關(guān)節(jié)中TGF-β活性水平非常低或缺失，而在OA等關(guān)節(jié)疾病中升高，TGF-β1的表達(dá)升高參與了OA的發(fā)生、發(fā)展［15］。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在小鼠軟骨下骨中，高濃度的活性TGF-β1會(huì)導(dǎo)致骨和軟骨中的OA改變。在OA影響的軟骨中，TGF-β1表達(dá)與Smads的高表達(dá)相關(guān)［16］。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TGF-β/TAK1-FoxO1介導(dǎo)的自噬是維持關(guān)節(jié)軟骨完整性的關(guān)鍵細(xì)胞參與者［9］。

2.1 Smads相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路與OA TGF-β/Smads通路是直接誘導(dǎo)ECM相關(guān)基因表達(dá)的典型信號(hào)通路［17］。在軟骨細(xì)胞中，TGF-β誘導(dǎo)Smad信號(hào)通路。TGF-β的激活取決于受體的表達(dá)水平、共受體的表達(dá)［即內(nèi)源性蛋白通過(guò)間變性淋巴瘤激酶1（ALK1）增強(qiáng)信號(hào)］和TGF-β的劑量［18］。抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路可加重軟骨退變，激活TGF-β/Smad信號(hào)通路可減輕軟骨損傷［19］。在TGF-β刺激下，軟骨細(xì)胞代謝活性依賴于ALK1表達(dá)的平衡，ALK1誘導(dǎo)的Smad1/5/8通路通過(guò)上調(diào)MMP-13與分解代謝相關(guān)［20］，通過(guò)上調(diào)軟骨化標(biāo)志因子（aggrecan）和復(fù)合膠原（COL）-Ⅱ并抑制MMP-13［21］，同時(shí)介導(dǎo)的Smad1/5/8誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)降解，最終導(dǎo)致軟骨惡化［22］。

2.2 FoxO1相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路與OA 衰老是OA的主要危險(xiǎn)因素。FoxO1轉(zhuǎn)錄因子可防止細(xì)胞和有機(jī)體衰老，并且隨著衰老和OA進(jìn)程，軟骨中的FoxO1表達(dá)降低［23］。MATSUZAKI等［24］在小鼠體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO1異位表達(dá)增加由蛋白聚糖4（Prg4），與TGF-β刺激協(xié)同作用，并且在OA軟骨細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)FoxO1可以減少炎癥介質(zhì)和軟骨降解酶，增加自噬基因，拮抗IL-1β。FoxO缺失無(wú)法調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致軟骨厚度增加［25］，對(duì)關(guān)節(jié)損傷和機(jī)械過(guò)載的軟骨反應(yīng)具有保護(hù)作用。LU等［26］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，先天性FoxO缺失的小鼠軟骨損傷更嚴(yán)重。CHAVEZ等［27］實(shí)驗(yàn)表明，維持Prg4表達(dá)可防止與小鼠TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)減緩相關(guān)的OA進(jìn)展，但沒(méi)有證據(jù)表明Prg4通過(guò)刺激TGF-β信號(hào)級(jí)聯(lián)發(fā)揮作用。因此，在這方面仍需深入研究。

3 中醫(yī)藥干預(yù)TGF-β防治OA

3.1 中藥提取物 DUAN等［28］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，桃金娘醇可抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、TGF-β1、丙二醛、超氧化物歧化酶和活性氧的活性，以及Caspase-3、Bax的表達(dá)，改善OA小鼠組織損傷和OA評(píng)分，達(dá)到改善OA的作用。任姜棟等［29］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膝關(guān)節(jié)軟骨下局部注射常山酮可抑制TGF-β1信號(hào)通路，降低血清Ⅱ型膠原C端肽、X型膠原蛋白α1鏈、MMP-13，以及TGF-β1表達(dá)，達(dá)到改善軟骨裂紋及軟骨細(xì)胞排列紊亂的病理變化，阻止異常骨重塑，防治OA的目的。LI等［30］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可通過(guò)抑制TGF-β蛋白表達(dá)，抑制TGF-β信號(hào)通路，調(diào)控RANKL-OPG系統(tǒng)，減少破骨細(xì)胞性骨吸收，增強(qiáng)偶聯(lián)骨重建能力，抑制OA小鼠軟骨下骨異常血管的生成，最終達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，抑制骨重塑，治療OA的效果。TAO等［31］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)草素可下調(diào)TGF-β水平，增加自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ/Ⅰ的比例，改善OA大鼠軟骨損傷，達(dá)到減輕OA疼痛和軟骨損傷的作用。ZHANG等［32］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前胡素可抑制TGF-β1、金屬蛋白酶組織抑制物-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，減輕OA大鼠滑膜炎及滑膜纖維化，減少促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，達(dá)到防治OA目的。SMITH等［33］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素可降低OA小鼠TGF-β1、高溫受體A1、MMP-13和NF-κB的蛋白表達(dá)，緩解OA小鼠關(guān)節(jié)疼痛，限制OA的進(jìn)展。WANG等［34］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丁香酸可通過(guò)激活TGF-β/Smad和抑制NF-κB信號(hào)通路下調(diào)TNF-α、MMP-3、MMP-13表達(dá)，在減輕關(guān)節(jié)炎癥的同時(shí)促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成軟骨ECM，進(jìn)而達(dá)到緩解軟骨降解，延緩OA進(jìn)展的作用。

3.2 中藥復(fù)方 白榮闖等［35］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甘姜苓術(shù)湯可抑制OA兔膝關(guān)節(jié)中MMP-3和TGF-β1表達(dá)，改善OA兔表層軟骨剝脫、細(xì)胞核變性，達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨損傷，延緩OA進(jìn)程的作用。WANG等［36］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方可通過(guò)TGF-β/MMP-13信號(hào)通路，增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子Ⅱ型受體（TGF-βRⅡ）和p Smad表達(dá)，下調(diào)MMP-13表達(dá)，改善軟骨退化和軟骨細(xì)胞凋亡。金連峰等［37］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新止骨增生丸可增強(qiáng)OA大鼠TGF-β表達(dá)，抑制膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞異常增生，改善膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞變性等病理改變，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，防治OA。LING等［38］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，骨傷愈合劑可上調(diào)Col2、TGF-βRⅡ和p Smad的表達(dá)，下調(diào)MMP-13表達(dá)，減輕軟骨下骨硬化、減緩軟骨退化，從而改善OA進(jìn)展。李陽(yáng)等［39］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，骨痹湯通過(guò)熏蒸治療OA大鼠膝關(guān)節(jié)，可抑制MMP-13表達(dá)，增強(qiáng)TGF-β1蛋白表達(dá)，改善OA大鼠痛閾、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，達(dá)到改善關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)，延緩OA進(jìn)程的效果。

3.3 中醫(yī)針刺 針刺不僅可抑制OA關(guān)節(jié)炎癥，有效緩解疼痛，還可調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軟骨下新生血管形成［40］。但通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，針刺治療OA多采用近部取穴的原則，選取膝關(guān)節(jié)周圍內(nèi)外膝眼、犢鼻、阿是等穴位，多是研究針刺的近治作用，遠(yuǎn)治作用鮮有研究。腰痛點(diǎn)、尺澤、內(nèi)關(guān)、太溪、昆侖等四肢遠(yuǎn)端穴位對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛也有較好的緩解作用，對(duì)OA的癥狀減輕是否有特異性作用仍需深入研究。

李志娟等［41］研究發(fā)現(xiàn)，火針針刺右側(cè)“內(nèi)膝眼”“犢鼻”穴可下調(diào)TGF-β、IL-10、IL-37、IL-1α和TNF-α表達(dá)，改善膝關(guān)節(jié)軟骨中線粒體腫脹、空泡，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、斷裂溶解等現(xiàn)象，達(dá)到防治OA的作用。胡益華等［42］研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激雙側(cè)膝關(guān)節(jié)內(nèi)膝眼與外膝眼穴并聯(lián)合雷公藤紅素干預(yù)可抑制MMP-2、MMP-9和TGF-β1蛋白表達(dá)，下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6水平，防治OA。黃瀅等［43］研究發(fā)現(xiàn)，不同針灸方法（普通針刺、火針、溫針、電針）針刺內(nèi)膝眼、外膝眼、陰陵泉穴均可減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，抑制MMP-3、TGF-β1、骨橋蛋白表達(dá)，對(duì)OA有著較好的治療效果。黃冬娥等［44］試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同波型電針（疏密波電針、連續(xù)波電針、斷續(xù)波電針）針刺血海、梁丘、犢鼻、內(nèi)膝眼穴位，均可促進(jìn)TGF-β1的分泌及蛋白表達(dá)，提高Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分，達(dá)到改善患者的臨床表現(xiàn)，治療OA的效果。

4 小 結(jié)

綜上所述，在正常骨關(guān)節(jié)中，TGF-β發(fā)揮著維持關(guān)節(jié)軟骨正常、保護(hù)骨關(guān)節(jié)的作用。但OA軟骨破損退化、軟骨細(xì)胞激活、機(jī)械應(yīng)力等多種因素引起TGF-β長(zhǎng)期處于一種高表達(dá)狀態(tài)。TGF-β長(zhǎng)期高表達(dá)將會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生消極作用，導(dǎo)致異常骨形成、軟骨重塑、軟骨細(xì)胞凋亡，及軟骨退化，嚴(yán)重?fù)p害關(guān)節(jié)軟骨。中醫(yī)藥具有價(jià)廉、效優(yōu)、作用靶點(diǎn)多、途徑廣的優(yōu)勢(shì)，成為防治OA、減輕經(jīng)濟(jì)壓力、緩解患者心理壓力的重要手段。

但當(dāng)前，中醫(yī)藥防治OA的相關(guān)研究多以細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，缺乏大樣本、長(zhǎng)周期的臨床觀察及相關(guān)循證研究數(shù)據(jù)。TGF-β及其下游細(xì)胞因子介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路與OA的關(guān)系仍尚未闡述透徹，且中藥單體、復(fù)方、中醫(yī)特色治療方式對(duì)OA的作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，同時(shí)中藥劑量與療效關(guān)系在個(gè)體化診療中存在不可控因素，高、nbyR6uuNAXvWvqzm6A4wOw==低劑量對(duì)疾病影響較大，過(guò)度激活或者過(guò)度抑制TGF-β都將會(huì)加重OA，起到適得其反的作用，故而未來(lái)應(yīng)當(dāng)繼續(xù)深入研究TGF-β對(duì)OA作用機(jī)制，探究過(guò)度抑制TGF-β對(duì)OA產(chǎn)生的消極影響，并加強(qiáng)在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下進(jìn)行相關(guān)臨床觀察研究，并充分利用分子生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新興技術(shù)，加強(qiáng)中醫(yī)藥通過(guò)TGF-β對(duì)OA全面的作用機(jī)制研究，為中醫(yī)藥更加有效防治OA提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，幫助中藥相關(guān)科研成果轉(zhuǎn)化為臨床治療手段，為下一步研究提供方向。

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收稿日期：2024-03-27；修回日期：2024-05-09