骨質疏松癥發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預的研究進展

【摘 要】 通過檢索骨質疏松癥發(fā)病機制及中醫(yī)藥干預的最新文獻，探究骨質疏松癥的發(fā)病機制。骨質疏松的核心發(fā)病機制是各種致病因素作用于骨重建過程，因此以骨重建發(fā)生機制為重點探討部分。臨床上中醫(yī)藥干預骨質疏松癥療效顯著，從補腎壯骨、健脾益氣及活血通絡的三大治法的臨床辨證及其中藥有效活性成分深入探討中醫(yī)藥干預的研究進展。

【關鍵詞】 骨質疏松癥；骨穩(wěn)態(tài)；骨重建；發(fā)病機制；中醫(yī)藥；研究進展；綜述

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）主要特征為骨骼結構強度下降、骨量減少、骨骼微結構破壞、骨脆性增加，以及骨折風險提高。骨重建在機體骨骼發(fā)育過程中起著至關重要的作用。骨重建是修復微骨折和維持骨量的協(xié)調過程。骨重建過程中的不平衡強調了OP的發(fā)生機制，骨重建是一個緊密耦合的過程：骨吸收先于骨形成，使得骨質量動態(tài)維持在穩(wěn)定狀態(tài)，這個過程中受到激素、環(huán)境和營養(yǎng)等因素的影響。隨著中醫(yī)治未病的發(fā)展，防治OP也是中醫(yī)骨傷科的臨床研究重點之一，且臨床療效顯著，更兼具有多層次、不良反應較小、可支持患者癥狀還未達手術指標前的保守治療中穩(wěn)定持續(xù)保障基本生活質量的優(yōu)點?，F就OP發(fā)病機制及其中醫(yī)藥干預進行綜述，旨在為OP的基礎研究及臨床治療提供新思路。

1 骨重建發(fā)生機制

1.1 骨重建過程 OP是由正常骨重建不平衡引起，參與骨重建的主要細胞類型是破骨細胞（OC）和成骨細胞（OB），OC和OB形成骨重建單元。在過去的十年中，骨細胞也成為一個關鍵的調節(jié)因子。OC是來自單核細胞譜系的多核細胞，其分化依賴于靶向核轉錄因子-κB（NF-κB）的受體激活劑（RANK）及其配體（RANKL）。OB從間充質干細胞譜系分化而來，受多種信號通路如Wnt/

β-連環(huán)蛋白和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的調節(jié)［1］。骨細胞是包裹在礦化骨內多功能和動態(tài)的星狀細胞，能夠整合激素和機械信號，并將它們傳遞給骨和遠處組織中的效應細胞，通過整合協(xié)調OC和OB的分化和功能的機械信號及激素信號調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)分子的主要來源［2］。它們充當骨內的機械傳感器，并在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵的調節(jié)作用，通過調節(jié)骨重建單元指導和協(xié)調修復。骨重建周期包括5個連續(xù)的階段：激活、吸收、逆轉、形成和終止［3］。激活階段，在OB和骨襯里細胞的細胞表面上誘導未知的觸發(fā)信號，提供骨重建開始的位置，在此OC被募集并融合形成成熟的OC；在隨后的再吸收階段，OC通過創(chuàng)造酸性微環(huán)境溶解無機基質，并用特定的酶降解有機基質；接下來是逆轉期，隨著骨吸收的完成，OC發(fā)生凋亡，巨噬細胞樣逆轉細胞遷移至吸收的腔隙并清除OC留下的碎屑；隨后，OB被召集到吸收陷窩中以合成新的骨基質，然后在形成階段將其礦化以填充吸收陷窩；一旦礦化完成，OB經歷凋亡，轉變?yōu)楣且r里細胞，或者被埋在骨基質中，并最終在終止階段分化為骨細胞，保持靜止的骨表面環(huán)境，直到下一波重塑開始［4］。

1.2 調節(jié)骨重建的因素

1.2.1 激素調節(jié) 人體中的激素調節(jié)對維持骨穩(wěn)態(tài)至關重要。大多數患有OP的絕經后女性都有與雌激素缺乏相關的骨丟失，快速的骨丟失是由于骨轉換的增加以及骨吸收和骨形成之間的不平衡，雌激素的缺乏會改變雌激素靶基因的表達，增加白細胞介素（IL）-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）的分泌。雌激素與雌激素受體結合，促進骨保護素（OPG）的表達，抑制RANKL的作用，從而抑制OC形成和骨吸收活性，并上調BMP信號以促進間充質干細胞從前OB分化為OB，而不是脂肪細胞［5］。而在最近的一項橫斷面研究中，發(fā)現外周敏感性降低（游離三碘甲狀腺原氨酸/游離甲狀腺激素和外周脫碘酶活性總和降低）和中樞敏感性降低（促甲狀腺激素指數、促甲狀腺素抵抗指數、甲狀腺反饋分位數指數和參數化的甲狀腺反饋分位數指數增加），即甲狀腺激素敏感性受損與老年甲狀腺功能正常個體的OP和骨折相關，甲狀腺機能亢進增加骨吸收，導致高骨轉換狀態(tài)，加快骨丟失［6］。研究表明，甲狀腺功能亢進是繼發(fā)性OP和代謝性骨病以及臨床骨折的重要原因［7］。糖皮質激素（GCs）是對壓力和晝夜節(jié)律做出反應的類固醇激素，而藥物GCs是使用最廣泛的抗炎藥，皮質類固醇誘導的內源性或外源性GCs過量是GCs OP的最常見原因［8］，GCs以細胞類型特異性的方式調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，包括免疫細胞、骨細胞和基質細胞，它們都受到GCs的關鍵調節(jié)［9］。EAPP等［10］研究表明，當小鼠全面消除內源性GCs作用時，骨折愈合顯著受損，在這些小鼠模型中，骨折后的早期全身和局部免疫反應顯著增加，在骨痂形成過程中，軟骨向骨的轉化受到干擾，這項研究表明內源性GCs在骨重建的所有階段都起著至關重要的作用；然而，過量外源性和內源性GCs對甲狀旁腺激素分泌的動力學有顯著影響，緊張性甲狀旁腺激素釋放減少，脈沖性甲狀旁腺激素釋放增加導致上述高骨轉換狀態(tài)［11］，同時抑制下丘腦-垂體-性腺軸、生長激素/胰島素樣生長因子1軸導致雌激素和生長激素分泌減少從而間接影響骨形成過程，最終導致軟骨向骨的轉化受損、新形成骨的質量和結構降低以及骨折骨痂的生物力學特性差，產生負面影響［12］。

1.2.2 營養(yǎng)和環(huán)境因素 營養(yǎng)和環(huán)境因素影響骨量。人體99%的鈣儲存在骨骼中［13］，攝入足夠的鈣對維持骨量和強度至關重要。這也有賴于維生素D的充足攝入和激活，促進腸道鈣的有效吸收?；钚跃S生素D還通過與骨細胞中的維生素D受體結合調節(jié)骨重塑，從而直接促進骨健康［14］。除了其在骨骼健康中的重要作用之外，以離子鈣形式存在的鈣在許多生理功能中是至關重要的，包括神經元功能、肌肉收縮、凝血和細胞內信號傳導。當這些功能受到損害時，生物體就無法生存。因此，在低循環(huán)鈣的情況下，骨經歷增加的再吸收，以便為這些維持生命的功能提供循環(huán)鈣離子。這主要是通過甲狀旁腺激素實現的，其刺激骨吸收并增加活性維生素D的腎形成以增加鈣吸收。相反，降鈣素是鈣的負性調節(jié)激素［15］，由甲狀腺C細胞分泌，降鈣素抑制腸對鈣的吸收，促進腎對鈣的排泄，并抑制骨吸收，從而降低血鈣水平。腸道菌群是最近發(fā)現的容易被忽視的影響OP的因素［15］，腸道菌群能夠改變黏膜厚度和滲透性，從而有利于蛋白質、礦物質和維生素的吸收分布；腸道菌群還可以通過炎癥、免疫和激素水平等因素影響骨形成或骨吸收，對OP的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。

1.3 分子機制 骨吸收階段中RANKL/RANK/OPG是研究最多的信號通路之一，在由骨細胞分泌后，RANKL與OC上的RANKL特異性受體RANK結合［16］，OPG是RANKL的誘餌受體，通過與RANK競爭，可以拮抗RANKL的活性，以調節(jié)它們的分化和活化；然后，通過募集腫瘤壞死因子受體相關因子-6激活磷脂酰肌醇3-激酶/磷酸化蛋白激酶B、NF-κB或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號，進一步激活轉錄因子。如激活蛋白-1、NF-κB和活化T細胞核因子-1［17］以調節(jié)OC的功能，富含亮氨酸的G蛋白偶聯(lián)受體4通過與RANK結合抑制RANKL/RANK信號通路。在骨形成階段中，OC分泌OPG以抑制RANKL信號［18］，并在用IL-1或TNF-α誘導后釋放巨噬細胞集落刺激因子或IL-6以促進OC前體的分化；Wnt與低密度脂蛋白受體相關蛋白或卷曲受體結合［19］，誘導β-連環(huán)蛋白轉位入核，并激活osterix和Runt相關轉錄因子2（Runx2）的表達，以調節(jié)OC的促進、活化和成熟，BMP促進下游Smad蛋白磷酸化［20］，激活osterix和Runx2的表達。Jagged和delta樣蛋白與Notch通路結合［21］，誘導Notch的胞內結構域易位進入細胞核，并激活osterix和Runx2的表達；OC分泌的骨質抑制Wnt與OB結合。在骨髓間充質干細胞中，Hedgehog通路與受體Patched和Smoothened結合［22］，并激活轉位到細胞核中的轉錄因子GLIS，從而上調Runx2的表達，促進間充質干細胞分化為OB。

2 中醫(yī)藥干預的研究現狀

2.1 OP中醫(yī)機制研究現狀與辨證論治 OP屬中醫(yī)學“骨痿”“骨痹”范疇。肌肉-骨骼之間的協(xié)調合作是保證人體生命活動的前提，且與OP的發(fā)生、發(fā)展有著密切關系。袁麗麗等［23］研究結合西醫(yī)學根據中醫(yī)陰陽理論劃分，OB屬陰，OB的骨形成是陰成形作用的表達，由氣轉化為有形物質；OC屬陽，OC的骨吸收表現為陽化氣作用，從有形物質轉化為氣。兩者通過對立制約，互根互用，消長平衡，交感互藏，相互轉化，此為“陽化氣，陰成形”影響骨環(huán)境的陰陽平衡［24］。陰陽失調則導致疾病發(fā)生。中醫(yī)學認為，腎虛是OP發(fā)生的根本，并與脾虛、肝腎陰虛和血瘀有關。中醫(yī)藥防治原發(fā)性OP專家共識將OP分為腎陽虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、腎虛血瘀證、脾胃虛弱證和血瘀氣滯證6個證型［25］，然其根本在腎。由于他臟的異常進而影響到腎主骨的功能，所以治療以補腎壯骨為主，兼疏泄肝臟、補益脾土，脾土、肝血生化有源，腎則技巧出焉。瘀血作為一種病理因素，不僅會導致氣行不暢引發(fā)氣機失調，還會引發(fā)水液代謝紊亂，治法應兼顧活血化瘀、除經絡之邪［26］。中醫(yī)藥以“治未病”“辨證論治”等整體觀為指導思想，結合未病先防、既病防變、瘥后防復三個層面，形成了補腎壯骨、健脾益氣及活血通絡的三大治法［27］。

2.1.1 補腎壯骨法 《備急千金要方·骨極》亦云：“骨極者，主腎也。腎應骨，骨與腎合……若腎病則骨極……以冬壬癸日中邪傷風，為腎風。風歷骨，故曰骨極?！保?8］中醫(yī)學認為，腎精不足、骨髓乏源則發(fā)生“骨痿”，因此，治療骨科相關疾病以補腎健骨為主。金曉波［29］研究分析補腎壯骨湯治療OP脊柱骨折，結果顯示，補腎壯骨法中藥能夠對骨微結構進行優(yōu)化，使骨質量和骨礦含量增加，加快修復速度；并對骨吸收進行抑制，還可以使骨轉化率下降。蘇輝等［30］使用補腎壯骨方干預去卵巢OP模型大鼠骨代謝及骨密度的變化，結果證實，補腎壯骨方低、中、高劑量組較其余3組BMP-2相對表達量均顯著增加，骨密度、大鼠骨體積比、骨表面積/組織體積的比值、骨小梁數明顯增加，具有良好的改善骨微結構的作用。馬馳等［31］在補腎壯骨湯治療OP的臨床效果評估中發(fā)現，研究組血清骨鈣素以及血清鈣骨代謝指標高于常規(guī)組，堿性磷酸酶低于常規(guī)組，能夠顯著增加骨密度，優(yōu)化骨代謝，療效確切。

2.1.2 補腎健脾法 《素問·痿論篇》指出：“脾主身之肌肉。”腎脾二臟互為先后天之本，先天之精需要后天之精的資助，脾的運化功能失常則清陽不升，水谷精微布散乏力，致氣血津液生化大多無源，導致骨痿的發(fā)生。張堅東［32］研究補腎健脾湯治療原發(fā)性OP發(fā)現，觀察組總有效率、骨密度、鈣、胰島素樣生長因子水平高于對照組，療效顯著。陸紅日等［33］通過觀察補腎健脾活血方治療老年OP療效發(fā)現，觀察組TNF-α、生長分化因子15、骨鈣素N段中分子片段、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊系列、Ⅰ型前膠原氨基端延長肽水平均顯著低于對照組，可顯著降低血清炎性因子水平，改善骨代謝。邸貴鑫等［34］研究發(fā)現，干預后各含藥組CXC趨化因子受體4蛋白含量比較依次為：補腎健脾組 > 補腎陽組 > 補腎陰組 > 健脾組，與正常組和誘導液組以及其他中藥組比較，補腎健脾組礦化結節(jié)數目最多，且體積也比其他組大，證實腎虛是OP發(fā)病根本，脾虛是OP發(fā)病關鍵，治療應該注重補腎健脾。

2.1.3 補腎活血通絡法 腎虛日久會致脾虛，而脾虛日久則致氣血無以化生，氣虛又會致血瘀，若機體有血瘀發(fā)生，則影響鈣、鐵、磷等營養(yǎng)物質通過哈佛氏系統(tǒng)進入骨骼，骨骼不能吸收養(yǎng)分，進而導致OP的發(fā)生。章曉云等［35］通過益腎固疏方對腎虛血瘀型老年性OP患者進行干預發(fā)現，治療

3個月后的血清骨鈣素、骨橋素、Ⅰ型膠原交聯(lián)C-末端肽及抗酒石酸酸性磷酸酶水平均較治療前明顯改善，可有效提升患者骨密度，改善骨代謝標志物水平，緩解腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿軟等臨床癥狀。趙敏等［36］研究表明，補腎活血湯聯(lián)合依降鈣素通過抑制OC的活性、促進骨質向骨形成方向重塑進而提高患者的骨密度，療效顯著。麥文秀等［37］在補腎活血湯防治OP的作用機制研究中證實，通過抑制活化的Toll樣受體4與下游的髓樣分化因子88結合，從而抑制NF-κB信號介導炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6等的過度表達，減少機體的炎癥損傷以防治OP。

2.2 中藥有效活性成分 近年來研究發(fā)現，中藥治療OP的主要活性成分包括黃酮類、苷類、二萜類等化合物［38］。黃酮類化合物有淫羊藿苷、槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮苷、黃酮苷、大豆苷元、染料木黃酮、橙皮苷、芹菜素、楊梅素等，它們具有抗炎、抗氧化、抗癌的特性，以及有助于刺激骨形成的能力。研究結果表明，黃酮類化合物對MAPK、NF-κB、Wnt/β-連環(huán)蛋白和BMP-2/SMAD信號通路和凋亡通路的作用導致對骨重塑的影響［39］。此外，這些多酚調節(jié)血管生成，降低炎性細胞因子的水平，并在清除活性氧簇中發(fā)揮重要作用。近年來，對淫羊藿苷防治OP的研究較多，近期許多研究證實其具有較強的抗OP活性［40］。薛春陽等［41］研究表明，淫羊藿苷在體外有抑制OC分化及噬骨能力，且在相對無毒的pH范圍內增強背根神經節(jié)神經元的活性，抑制背根神經節(jié)中降鈣素基因相關肽的表達，并可抑制背根神經節(jié)中瞬時受體電位香草酸亞型1離子通道的表達。木犀草素、槲皮素、山柰酚是自然界廣泛存在的天然黃酮醇類化合物，具有雌激素樣作用，可抑制骨吸收和促進骨形成。有研究顯示，木犀草素、槲皮素和山柰酚等藥物成分影響JMJD2B蛋白表達通過去甲基化雌激素受體基因啟動子區(qū)的H3K9位點三甲基化狀態(tài)提高雌激素受體靶基因的表達［42-43］，調控組蛋白甲基化修飾及OP相關靶點，促進骨髓間充質干細胞的成骨分化，達到防治OP的作用。柚皮苷屬于骨碎補、化橘紅、枳殼的有效提取物，具備有分子結構清晰、相對分子質量小、易于提純等特點，且骨碎補為總黃酮類混合物的一種［44］。實驗研究證明，柚皮苷可通過促進Ｔ細胞釋放IL-4抑制RANKL誘導的OC生成和OC的骨吸收，減少骨量流失［45］。松果菊苷是從肉蓯蓉、玄參、地黃等中藥提取的一種苯乙醇苷類化合物［46］。劉靜靜等［47］通過HPLC測定方法發(fā)現濟川煎中的松果菊苷含量為0.72～7.02 mg·g-1；且有實驗研究顯示松果菊苷可以通過抑制NF-κB信號通路，減弱OC活性，改善OP模型小鼠骨量丟失［48］。雷公藤內酯又被稱為雷公藤甲素，是從雷公藤中提取鑒定出來的環(huán)氧二萜內酯化合物。陳俊澤等［49］通過建立大鼠老年性OP模型發(fā)現，TRACP-5b染色顯示雷公藤酯內醇減少了體內OC的數量，通過抑制OC生成進而對老年性OP有保護作用。

3 小 結

近年來，因社會結構逐漸改變，OP成為臨床上的常見疾病。如何有效防治OP一直是國內外研究的熱門話題，其確切發(fā)病機制仍在深入研究當中，其防治策略也在進一步更新。對OP發(fā)生機制及其影響因素做出的總結和舉例，并通過大量的臨床試驗研究闡述了其最新研究進展，納入多種單一植物藥的有效活性成分影響OP機制的研究，且中藥不良反應小，適合長期應用，尤其對于疾病的預防有著不可估量的價值。但目前的研究結果認可度尚低，且納入標準較為參差不齊，在長期使用或大劑量使用中藥時，仍需進一步深入研究其藥理及其毒性機制，以闡明潛在的安全性問題，確保安全性和有效性。

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收稿日期：2024-03-15；修回日期：2024-04-28