“減重神藥”入指南，肥胖有治了？

生活在北京的張程今年29歲，身高1.63米，體重116斤左右，并不屬于超重或肥胖人群。張程告訴《中國新聞周刊》，9月初，她曾打過一次0.5毫克的司美格魯肽注射液。打完一周內(nèi)，瘦了四五斤。用藥后第二周食欲恢復，體重又回去了。

張程用到的司美格魯肽，是一款胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體類藥物，由丹麥藥企諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)。用于減重的司美格魯肽針劑Wegovy于2021年6月在美國獲批。GLP-1類藥物實現(xiàn)減重，主要通過抑制食欲、緩解胃排空起作用。今年6月，該款藥物在中國獲批上市。7月下旬，美國禮來公司的“減重神藥”替爾泊肽，在中國獲批上市。替爾泊肽是一款GIP/GLP-1雙受體激動劑。

與此同時，國內(nèi)多個肥胖診療指南先后發(fā)布。7月，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會發(fā)布了《肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）》。10月17日，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《肥胖癥診療指南（2024年版）》，這是國內(nèi)首部肥胖多學科診療的權(quán)威指南，并將GLP-1類藥物納入其中。

世衛(wèi)組織營養(yǎng)和食品安全司司長弗朗西斯科·布蘭卡告訴《中國新聞周刊》，目前世衛(wèi)組織正在制定GLP-1類藥物用于治療成人肥胖的使用指南。該指南暫定明年7月發(fā)布。

“干預越早，獲益越大”

卜樂告訴《中國新聞周刊》，門診上，她遇到一些超重、肥胖，自身還患有糖尿病、高尿酸等代謝疾病的人，會建議他們減重?！皺z查后發(fā)現(xiàn)，有的患者體重指數(shù)（BMI，單位為千克/平方米）都超過30了。”她說。卜樂是同濟大學附屬第十人民醫(yī)院肥胖癥診治中心執(zhí)行主任。按中國肥胖癥的診斷標準，超重定義為24≥BMI≤28。世衛(wèi)組織規(guī)定，超重為25≤BMI≤30，而肥胖為BMI超過30。

最近，一名“吃播”因惡性心律失常，在同濟大學附屬第十人民醫(yī)院住院治療，卜樂到心內(nèi)科為其會診。多年前，這名患者曾找卜樂就診。卜樂回憶，當時他三十多歲，體重400多斤，有糖尿病和高血壓。那時患者認為自己狀況還好，沒考慮進行藥物治療或減重手術(shù)?！白罱儆龅竭@名患者時，他告訴我，之后會努力配合醫(yī)生治療。”

“體重管理干預越早，獲益越大?！薄斗逝只颊叩拈L期體重管理及藥物臨床應用指南（2024版）》提到。曲伸是這部指南的通訊作者和執(zhí)筆者之一，也是同濟大學肥胖癥研究所所長、同濟大學附屬第十人民醫(yī)院肥胖癥診治中心主任。

曲伸告訴《中國新聞周刊》，這部指南的亮點在于，提出肥胖要早治療、早用藥，這與歐洲肥胖研究協(xié)會今年7月發(fā)布的專家共識觀點一致。以前有不少肥胖相關的指南，大多都是建議肥胖者，先進行生活方式干預，如果無效，再嘗試藥物等方式治療。但這并未減少肥胖的發(fā)生，只是延遲了這部分肥胖者前來醫(yī)院診治的時間，還會增加患者的健康風險。

很多人并不認為肥胖是一種需要被醫(yī)學干預的疾病，而是熱衷于自己尋找各種減肥辦法。據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》，按照國內(nèi)標準，中國成年人超重率為34.3％，肥胖癥患病率為16.4％，6—17歲青少年兒童超重率和肥胖癥患病率分別為 11.1％和7.9％。曲伸表示，盡管國內(nèi)肥胖人數(shù)不少，真正到醫(yī)院就診的人，不足十分之一。

世衛(wèi)組織將肥胖癥定義為，對健康產(chǎn)生不良影響的異?；蛘哌^度脂肪蓄積。近年，也有一些學術(shù)組織和學者建議，將肥胖癥定義為“以肥胖為基礎的慢性疾病”。曲伸參與撰寫的前述指南中，將肥胖癥定義為一種由遺傳和環(huán)境因素共同導致的，脂肪組織過度積累或分布、功能異常的慢性、復發(fā)性疾病。

北京協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科主任醫(yī)師陳偉從業(yè)已接近30年，他是《肥胖癥診療指南（2024年版）》的編寫委員會執(zhí)行主任委員。陳偉注意到，近幾年，與肥胖相關的指南內(nèi)容，有了一些新變化，體現(xiàn)在治療方式、治療理念等方面。

曲伸牽頭編寫的指南提到，對大多數(shù)超重或肥胖患者，符合適應證，就可以直接進行減重藥的治療。對部分患者，如肥胖程度較輕且無明顯合并癥的患者，嘗試生活方式干預效果不佳時，可通過減重藥物治療。該指南也強調(diào)，臨床上需對患者進行個體化綜合評估，特別是那些用藥物風險較高，藥物耐受性較差的患者。

《肥胖癥診療指南（2024年版）》提到，當超重且伴有高血糖等至少一種體重相關合并癥，生活方式干預效果不達預期時，可聯(lián)合用藥物治療。“近期發(fā)布的多部指南，其實都指明了要將肥胖癥逐步作為慢性疾病管理?！标悅ケ硎?，僅靠個人意志力，無法徹底解決肥胖問題。

幾年前，世衛(wèi)組織就已關注到肥胖帶來的危害。2021年，世衛(wèi)組織形成終生預防和管理肥胖癥的建議，該建議在2021年形成草案并討論，2022年成形。布蘭卡表示，這是關于預防和管理肥胖的總體政策和規(guī)劃建議。

布蘭卡表示，監(jiān)管機構(gòu)批準GLP-1類藥物后，世衛(wèi)組織的指南將評估此類藥物如何幫助管理肥胖這一慢性疾病。他們還將審查一些問題，例如何時以及如何將這類抗肥胖藥物，整合為慢性護理模式（包括臨床和生活方式干預）的一個組成部分，以及這樣做可能帶來的益處和風險。

“減重藥物應避免濫用”

目前，國內(nèi)有五種藥物獲得國家藥監(jiān)局批準，用于成年肥胖癥患者的減重治療，包括奧利司他、利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽及替爾泊肽。除了奧利司他，獲批的其余四款藥物均為GLP-1類藥物，使用方式均為皮下注射，但注射頻率各不相同，比如司美格魯肽和替爾泊肽每周注射一次，中國生物制藥旗下企業(yè)正大天晴研發(fā)的利拉魯肽每天注射一次。服用GLP-1類藥物的患者，可以實現(xiàn)10％—20％的減重，甚至更多。

“當下，所有的減重手段都會出現(xiàn)體重反彈?！鼻煺f。2021年發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》的一項研究提到，約803人每周接受司美格魯肽注射（2.4毫克/周），同時進行飲食調(diào)整、鍛煉和心理咨詢，四個月內(nèi)，平均減掉了近11％的體重。但三分之一的參與者改用安慰劑注射一年后，他們的體重又恢復了7％。

“減下來是第一步，如何維持下去，要難很多。只有一小部分人能保持減掉的體重。”卜樂說。

大多數(shù)患者停止服藥后體重反彈迅速，主要是因為大腦中與食欲相關的區(qū)域仍然“失調(diào)”。GLP-1類藥物只能掩蓋這種“失調(diào)”，當藥物作用消除時，人們對食物的渴望會很快恢復。曲伸打了個比方，藥物治療，相當于給大腦蒙上一層眼罩，降低了向大腦的報信速度，因此，食欲會降低。只有當身體適應這樣的狀態(tài)后，才能逐漸實現(xiàn)對體重的長期控制。在曲伸看來，用藥兩三個月就停掉，容易反彈。長期用藥后，會降低反彈率?！暗F(xiàn)在很多醫(yī)生還不太能接受肥胖治療長期用藥的觀念?！彼f。

陳偉在臨床上接觸的減重人群與接受藥物治療的肥胖人群并不完全重合。他表示，需要減重的人以中青年為主，年齡在20—40歲，占門診患者比例的80％。其中，采用減重藥物治療的，大都有糖尿病等合并癥，年齡偏大。如果沒有糖尿病等合并癥，目前在國內(nèi)開具GLP-1類藥物，屬于超適應證用藥?！搬t(yī)生會有意識地避開這種開藥情況?！彼f。

“減重藥物在使用時應規(guī)范化，避免濫用?！标悅ケ硎荆t(yī)生對藥物劑量以及配套生活方式的把握，應有一個完整的培訓，目前國內(nèi)還沒有相關正規(guī)的培訓。《肥胖癥診療指南（2024年版）》發(fā)布后，后續(xù)的醫(yī)生培訓也會隨之啟動。

陳偉表示，肥胖治療，如今更強調(diào)以患者安全為核心，重視長期管理。他認為，目前已有研究表明，對GLP-1類藥物，用藥時間越久，減重效果可能越好。不過，肥胖長期管理依賴于完整的醫(yī)療機制。比如，慢病管理中有健康管理師。對減重者而言，有這樣的管理師，能很大程度上降低反彈力度。

長期用藥難以回避安全性問題。惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等胃腸道反應，是GLP-1類藥物最常見的副作用。陳偉談道，目前，關于GLP-1類藥物安全性的臨床研究，大多持續(xù)時間在兩年以內(nèi)，2—5年以內(nèi)的安全性問題仍不確定。他談道，隨著使用時間的延長和使用人數(shù)的增多，藥物的各種不良反應可能也會更加顯著。相對健康的肥胖人群，并不能接受用藥后明顯的副作用。如果不良反應超過藥物給肥胖者帶來的益處，藥物甚至可能會退市。事實上，歷史上不止一款減肥藥因此而退市。

現(xiàn)階段，糖尿病合并肥胖人群應用常規(guī)降糖藥物效果不佳時，使用注射的GLP-1類藥物，可以醫(yī)保報銷。在陳偉看來，肥胖治療藥物的出現(xiàn)，有助于形成規(guī)范的肥胖診療模式?！半S著肥胖診療模式的改變，肥胖未來有望作為慢病之一被納入醫(yī)療管理體系中?！彼岬?，目前，國家醫(yī)保局并未給出肥胖病的“醫(yī)療編碼”，肥胖還缺少一個作為主要疾病治療的“名分”。醫(yī)生在門診為肥胖人群開藥時，主要診斷應符合代謝綜合征、糖尿病、高血壓等。

“GLP-1類藥物未來的研發(fā)，正在向雙靶點、多靶點的方向延伸。”陳偉表示，下一步的研究重點，是在保證藥物有效的前提下，通過調(diào)節(jié)靶點減少藥物的不良反應。目前國內(nèi)已經(jīng)有在申報流程中的多靶點減重藥物。

多學科診療是方向

藥物治療，只是對抗肥胖的方式之一，并非每個人都能從藥物中受益。近幾年，陳偉明顯感到，學界對肥胖的研究，發(fā)生了根本性的變化。他告訴《中國新聞周刊》，全球各地的學術(shù)組織和研究團體，越來越重視肥胖防治。同時，醫(yī)生對肥胖的態(tài)度也逐漸發(fā)生變化，認可肥胖是一種需要多學科共同診療的疾病。

很多肥胖患者，同時患有抑郁、雙相情感障礙等心理疾病。去年5月，發(fā)表在《轉(zhuǎn)化精神病學》雜志上的一項研究指出，五分之二的超重或肥胖者被診斷患有精神疾病。在陳偉的門診中，他遇到過不少存在心理問題的肥胖患者?！伴T診上遇到的這類患者中，大約10％存在情緒性進食。我們臨床營養(yǎng)科診室的對面就是心理醫(yī)學科，轉(zhuǎn)診相對容易。”他說，重度肥胖本身就是導致抑郁的主要因素之一。原本有抑郁、焦慮或雙相情感障礙的人，接受相關藥物治療后也容易加重肥胖發(fā)生。

卜樂提到，到肥胖癥診治中心就診的未成年肥胖者中，抑郁和雙相情感障礙患者的比例較高。減重的同時，還需要有專業(yè)的心理醫(yī)生為其做心理疏導。

《肥胖癥診療指南（2024年版）》中提到，多學科協(xié)作（MDT）診療模式，可有效提升肥胖癥診療水平。曲伸所在的肥胖癥診治中心聚合了內(nèi)分泌、生活方式評估門診、代謝外科、心理科、內(nèi)鏡中心以及婦科等相關學科?；颊呔驮\時，無論是何種類型的超重與肥胖，均需接受綜合評估，醫(yī)務人員會詳細了解年齡、病史等信息，并檢測體脂率、肌肉含量等數(shù)據(jù)，對患者進行系統(tǒng)評估，再根據(jù)個體情況，用不同辦法減重。

“MDT模式是肥胖癥診治中心的初級版，通過會診和融合研究的醫(yī)療服務模式，把多個科室聚在一起來為個人診療?！标悅ソ忉?，MDT模式下，病人只需掛一個號，之后多個相關科室的專家為其共同診治。其實，比較理想的綜合診療模式，應有一個肥胖專診科室，安排有專業(yè)從事肥胖治療的醫(yī)生、各相關?？漆t(yī)師以及護士分診等。分診護士可以做初級病例采集。一位全科醫(yī)生，為患者安排專業(yè)檢查，并提供專業(yè)化的初級診療意見和建議。肥胖患者的用藥，可能涉及多個學科，如果初步診斷無法解決患者的全部問題，再將患者向其他專業(yè)?？妻D(zhuǎn)診，這時應有一個靈活的轉(zhuǎn)診機制。

“多學科診療模式，是未來肥胖綜合治療的發(fā)展方向。”陳偉表示，國外有專門的肥胖中心或者肥胖?？崎T診，提供一站式服務，解決所有肥胖病診療的相關問題，比如提供加碼衣服、改善減重后皮膚松弛的整形外科醫(yī)生等。目前，國內(nèi)的公立醫(yī)院尚缺乏理想的運營機制。部分公立醫(yī)院嘗試建立針對肥胖癥的多學科診療模式，但大多是以外科為主，依靠綜合醫(yī)院的轉(zhuǎn)診機制來完成。

2022年，北京協(xié)和醫(yī)院組建了一個針對疑難重度肥胖的MDT專業(yè)組，醫(yī)院每周三會邀請多達18個專科的醫(yī)生共同參與肥胖病人的MDT診療。陳偉表示，協(xié)和醫(yī)院的MDT模式，以治療疑難重癥為主，比如合并子宮內(nèi)膜癌、有生育需求但又不愿意做手術(shù)的肥胖患者。因重度肥胖導致心力衰竭的肥胖患者，每年有上百人接受治療，每個患者都要接受幾個乃至十幾個科室的共同診療，完成其肥胖治療后，還需進行定期身體指標的監(jiān)測、隨訪，線上管理等，形成完整的治療閉環(huán)。

這種MDT模式下，每個科室都會為病人制訂一份診療計劃，分別在不同的科室做相應的檢查，最后醫(yī)院再統(tǒng)一匯總檢查結(jié)果，出具一份多學科的診斷報告。但這會牽涉到不同科室話語權(quán)的問題：“到底誰說了算？”

在曲伸看來，肥胖治療需要中心化管理和個體化診療，需要各個科室的醫(yī)生，而不是某個科室的單打獨斗。他曾在采訪中談道，中心化管理，即集所有肥胖治療手段為一體，由中心主任統(tǒng)一領導，中心內(nèi)所有員工的編制和績效由中心負責。整個中心形成利益共同體、共享績效獎金，患者收治進來后，不需要再請外部會診，外科醫(yī)生只負責做手術(shù)，隨訪管理有專門的營養(yǎng)師，最后根據(jù)每個人的貢獻分獎金。

陳偉認為，有的醫(yī)院采用中心化管理的模式，但是在現(xiàn)行政策下尚難推行。比如單一科室可能掛號費是100元，而現(xiàn)在肥胖中心聯(lián)合掛號費用達到500元，具體到每個科室的費用如何計算，診后隨訪的經(jīng)費如何收取等都還未知?！斑@更多是一個管理問題，而不是技術(shù)難題?！?/p>

（文中張程為化名）