紅斑狼瘡該咋治？

日前，來自上海的女子“沙白”，經(jīng)歷二十多年的系統(tǒng)性紅斑狼瘡后，選擇結(jié)束生命一事引發(fā)熱議。依據(jù)沙白在視頻中的講述，她20歲患上系統(tǒng)性紅斑狼瘡，迄今已發(fā)病7次，并導(dǎo)致腎衰竭。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）會(huì)導(dǎo)致身體免疫系統(tǒng)自我攻擊，且不易根治、需長(zhǎng)期治療。如果不及時(shí)治療，會(huì)造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡?！?020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）提到，目前全球SLE患病率為0—241/10萬，中國大陸地區(qū)SLE的患病率約為30—70/10萬。這部《指南》由國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科長(zhǎng)聘教授曾小峰牽頭撰寫。

曾小峰告訴《中國新聞周刊》，全球范圍內(nèi)，SLE的發(fā)病率并不高，但在中國，這種疾病的發(fā)病率位居全球第二。目前，國內(nèi)有上百萬的SLE患者。20世紀(jì)四五十年代，國內(nèi)SLE的五年生存率不到40％，現(xiàn)在，10年生存率能達(dá)到90％以上，但25—30年的長(zhǎng)期存活率僅為30％。

可控性疾病

“SLE已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病?！薄吨改稀诽岬健１本┦泻５磲t(yī)院風(fēng)濕免疫科主任張舸已經(jīng)從事風(fēng)濕免疫相關(guān)工作20余年，他告訴《中國新聞周刊》，截至目前，他在臨床上已經(jīng)治療過1000多例SLE患者，根據(jù)隨訪情況，這些患者大部分預(yù)后都比較好?！斑@類人群應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)、暴曬等，避免勞累?！?/p>

目前治療SLE的藥物，包括糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱“激素”）、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑等。

今年33歲的張虹，生活在河北，是一名SLE患者，確診已4年。2020年6月，張虹發(fā)現(xiàn)身體膝蓋等部位，時(shí)不時(shí)會(huì)出現(xiàn)游走性的鈍痛，像關(guān)節(jié)錯(cuò)位后的疼痛。這種情況持續(xù)兩三周后，張虹便直接到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的風(fēng)濕免疫科看病，當(dāng)時(shí)查出患有SLE，醫(yī)生給她開了激素、羥氯喹、阿爾法骨化醇（補(bǔ)充維生素D）。羥氯喹是一種免疫抑制劑。

當(dāng)年7月，張虹因出現(xiàn)過敏，到北京的一家三甲醫(yī)院尋求治療。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)是羥氯喹導(dǎo)致的過敏，給她換了另一種免疫抑制劑，并降低了激素類藥物用量。到現(xiàn)在，張虹沒有再出現(xiàn)藥物過敏。張虹告訴《中國新聞周刊》，因?yàn)榘l(fā)病時(shí)不是很嚴(yán)重，而且治療及時(shí)，現(xiàn)在病情比較穩(wěn)定。從服藥到現(xiàn)在，張虹的體重也并未因此出現(xiàn)大的改變，1.6米的身高，體重基本維持在52—54公斤。

SLE的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，涉及基因、表觀遺傳、環(huán)境和激素等諸多因素。SLE患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞異常活化，同時(shí)，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種自身抗體，從而導(dǎo)致皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、神經(jīng)、肺部等多系統(tǒng)、多器官受損，發(fā)病癥狀多樣化。

“典型癥狀是早期患者臉上出現(xiàn)皮疹、紅斑，兩邊臉頰看似一個(gè)‘紅色大蝴蝶’。”張舸表示，這種疾病多發(fā)于女性。除了典型癥狀，發(fā)病癥狀還有發(fā)燒、疲勞、體重下降、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、脫發(fā)等，比較容易誤診。

治療很難避免復(fù)發(fā)。《指南》指出，復(fù)發(fā)是SLE患者常見的臨床特點(diǎn)，研究顯示，SLE患者4年內(nèi)總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為60％。日常，張虹會(huì)在網(wǎng)上主動(dòng)搜索與SLE復(fù)發(fā)相關(guān)的帖子。她注意到，大部分患者疾病的復(fù)發(fā)，都發(fā)生在隨意停藥或減藥后。曾小峰臨床上遇到不少病情穩(wěn)定，停藥后復(fù)發(fā)的病人?！耙话憬ㄗh是服用最小劑量維持治療，類似于糖尿病和高血壓的治療?！彼f。

在曾小峰看來，控制疾病的關(guān)鍵，在于患者按醫(yī)囑服藥、治療。只要SLE患者的依從性好，大部分都能控制住疾病?，F(xiàn)在比較大的問題是，患者的依從性較差。

曾小峰表示，何時(shí)減藥、停藥、服用多少劑量，一定要嚴(yán)格遵醫(yī)囑。目前，他已在牽頭制定新版指南。他表示，新版指南在藥物治療、隨訪、診斷、如何減少或停用激素等方面，都有新的變化。2020版的《指南》提到，有研究顯示，接受激素潑尼松7.5毫克/天的SLE患者更易發(fā)生激素相關(guān)心血管、腎臟、肌肉骨骼等損害。新版指南中，激素類藥物的用量，會(huì)從7.5毫克/天降低到5毫克/天。

業(yè)內(nèi)普遍的認(rèn)知是，這種疾病無法治愈，需要長(zhǎng)期治療。今年8月，曾小峰團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《中國科學(xué)通報(bào)》上的一項(xiàng)研究提到，國內(nèi)SLE患者的人均年醫(yī)療費(fèi)用為1599美元左右。“病人發(fā)病時(shí)，大多都比較年輕，可能終身都要治療，治療費(fèi)用自然也不低。這也是導(dǎo)致依從性差的原因之一?！痹》逭f。

激素治療是把“雙刃劍”，如果能控制好用量，能實(shí)現(xiàn)比較好的治療效果；一旦出現(xiàn)濫用，就會(huì)給患者帶來很大的副作用。過去，國內(nèi)用激素藥物治療SLE，用藥時(shí)間比較久，使用的劑量也比較高?，F(xiàn)在對(duì)激素類藥物的使用，更傾向于小劑量、短期地應(yīng)用，盡可能降低其帶來的副作用。

對(duì)于SLE患者25—30年的長(zhǎng)期存活率僅為30％，曾小峰告訴《中國新聞周刊》，造成這一生存率斷崖式下跌的原因很復(fù)雜，目前，關(guān)于這方面的臨床數(shù)據(jù)不多，也沒有很好的長(zhǎng)隊(duì)列研究?！斑^去很多病人都未實(shí)現(xiàn)‘達(dá)標(biāo)治療’，比如有的患者早期治療不規(guī)范耽誤病情，引發(fā)了臟器損傷，而早期的臟器受累會(huì)影響到后期的生存?！彼f，未來隨著治療藥物的增多，以及治療的規(guī)范化，25—30年的長(zhǎng)期存活率也會(huì)提高。

尚無根治的藥物

在SLE治療中，激素是最常用的基礎(chǔ)藥物。不過，并非所有SLE患者都需要用激素。曾小峰表示，如果患者沒有出現(xiàn)臟器并發(fā)癥，不一定需要用激素藥物。對(duì)SLE患者，激素的用藥劑量和用法，與疾病嚴(yán)重程度及受累器官的類型、病情變化、用藥時(shí)間長(zhǎng)短，以及激素的不良反應(yīng)等有關(guān)。

《指南》指出，輕度SLE患者，一般不需要采用激素治療。中度SLE患者，用中等劑量激素治療。如果還無法控制病情，適當(dāng)增加激素劑量的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用免疫抑制劑。“如果患者急性發(fā)作，出現(xiàn)臟器損傷，醫(yī)生仍要選擇激素和免疫抑制劑的聯(lián)合治療?！痹》逭f。

激素藥物所帶來的副作用之一是“激素臉”。張虹在服用激素類藥物后，也曾出現(xiàn)過“激素臉”。她說，這種情況在最初高劑量用藥時(shí)短暫出現(xiàn)過，降低藥量后就消失了?！凹に仡愃幬锏母弊饔眠€包括糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等?！睆堲凑f。

曾小峰表示，激素治療是把“雙刃劍”，如果能控制好用量，能實(shí)現(xiàn)比較好的治療效果；一旦出現(xiàn)濫用，就會(huì)給患者帶來很大的副作用。過去，國內(nèi)用激素藥物治療SLE，用藥時(shí)間比較久，使用的劑量也比較高。現(xiàn)在對(duì)激素類藥物的使用，更傾向于小劑量、短期地應(yīng)用，盡可能降低其帶來的副作用。

生物制劑的出現(xiàn)，讓減少激素使用成為可能。B淋巴細(xì)胞是許多新型生物制劑的治療靶點(diǎn)。2018年，上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕病科等機(jī)構(gòu)發(fā)表在《藥學(xué)進(jìn)展》上的一項(xiàng)研究提到，自身反應(yīng)性B細(xì)胞能產(chǎn)生自身抗體，之后形成免疫復(fù)合物沉積在組織和器官中，導(dǎo)致炎癥和損傷。從2011年美國FDA批準(zhǔn)第一種生物制劑貝利木單抗，用于治療活動(dòng)性SLE患者開始，越來越多的針對(duì)B細(xì)胞的生物制劑，被用于嘗試治療SLE，利妥昔單抗（商品名美羅華）便是其中之一。

沙白在某次紅斑狼瘡急性發(fā)作期間，主動(dòng)要求嘗試注射美羅華，此后五年未再發(fā)病。據(jù)其自述，藥物副作用導(dǎo)致的感染是致其臟器迅速衰竭的原因之一。1997年，美羅華被FDA批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤。前述《藥學(xué)進(jìn)展》的研究提到，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了美羅華聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療狼瘡腎炎的效果，但并未達(dá)到主要終點(diǎn)。而另一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估美羅華治療未累及腎臟的SLE的效果，也未達(dá)到主要終點(diǎn)。FDA沒有批準(zhǔn)美羅華用于治療SLE，但歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟仍推薦美羅華用于一線藥物無效的SLE患者的治療。

曾小峰表示，不是所有的SLE患者都需要用美羅華，只有少部分臟器損傷很厲害的患者，醫(yī)生才考慮給用。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球SLE藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到16億美元，預(yù)計(jì)2030年，中國SLE藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到34億美元。當(dāng)前，生物制劑是SLE治療的重要方向，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近十家國內(nèi)上市藥企在此已有布局。

但這些生物制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果大多不理想。因?yàn)椴煌琒LE患者，臨床表現(xiàn)、疾病活動(dòng)程度和嚴(yán)重度都有所差異，為臨床試驗(yàn)制定終點(diǎn)制造了困難，導(dǎo)致很多生物制劑的臨床試驗(yàn)無法達(dá)到臨床終點(diǎn)。目前，全球范圍內(nèi)獲批可用于SLE治療的生物制劑僅三款，分別為貝利尤單抗、泰它西普、阿尼魯單抗，前兩款藥物分別于2019年、2021年在國內(nèi)先后獲批，阿尼魯單抗還未在國內(nèi)獲批。

在曾小峰看來，雖然現(xiàn)在臨床上仍缺乏治愈SLE的特效藥，但治療SLE的藥越來越多，而且，新藥也在不斷研發(fā)中。他談道，新出現(xiàn)的生物制劑、小分子化合物、細(xì)胞治療等，都有助于控制患者病情長(zhǎng)期平穩(wěn)。不過，如果患者常規(guī)治療無效，醫(yī)生才考慮用生物制劑。生物制劑的價(jià)格比激素貴很多，對(duì)患者而言，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重。

今年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表曾小峰等人的一項(xiàng)關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法治療SLE的研究。該研究中報(bào)道一例女性患者，于2014年確診SLE，存在持續(xù)性重度免疫性血小板減少癥。2023年9月，該患者接受自體CAR-T細(xì)胞一次回輸，并持續(xù)隨訪。回輸?shù)?8天，該患者血液中陽性B細(xì)胞被清除，第三個(gè)月時(shí)B細(xì)胞重建。第六個(gè)月，達(dá)到臨床完全緩解，且患者停用了激素和所有免疫抑制劑。

曾小峰表示，對(duì)反復(fù)復(fù)發(fā)的SLE患者，CAR-T治療是有價(jià)值的，但也有很大風(fēng)險(xiǎn)。首先治療費(fèi)用很貴，治療一次費(fèi)用上百萬元；其次，治療過程中有感染風(fēng)險(xiǎn)；再次，CAR-T療法，實(shí)際上相當(dāng)于把整個(gè)B細(xì)胞全殺死了，包括好的和壞的，這可能帶來細(xì)胞因子釋放綜合征，引發(fā)全身性炎癥、神經(jīng)毒性，甚至多器官功能衰竭等風(fēng)險(xiǎn)。

今年10月，阿斯利康宣布，阿伏利尤單抗獲得廣東省藥監(jiān)局批準(zhǔn)，正式引進(jìn)大灣區(qū)藥械通指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)。該藥物用于接受標(biāo)準(zhǔn)治療后，仍然為中度至重度活動(dòng)性、自身抗體陽性SLE成人患者的附加療法。曾小峰是這款藥物的亞洲Ⅲ期臨床研究主要研究者。他表示，阿伏利尤單抗是一種新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物。治療方面，阿伏利尤單抗有效，但與其他藥物一樣，還不算是最理想的藥，相信未來還會(huì)有更好的新藥出現(xiàn)。SLE太復(fù)雜，一個(gè)靶點(diǎn)可能無法達(dá)到根治目的，真正能實(shí)現(xiàn)根治的藥物，現(xiàn)在還沒找到。

“過去‘缺醫(yī)少藥’，現(xiàn)在有不少關(guān)于治療SLE的藥物，已處于臨床中。要成為有效的藥物，安全性和有效性一定要經(jīng)過臨床驗(yàn)證才可以?！痹》灞硎荆瑢?duì)于SLE，越早干預(yù)、越早治療，復(fù)發(fā)的概率越低。未來會(huì)有很多新藥出現(xiàn)，這些新藥會(huì)在更大程度上改善患者的預(yù)后。

（文中張虹為化名）