長(zhǎng)鏈非編碼RNA在肝細(xì)胞癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展

［專(zhuān)家介紹］韋忠恒，教授、主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（臨床醫(yī)學(xué)院）院長(zhǎng)，系美國(guó)弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)訪問(wèn)學(xué)者，臨床腫學(xué)學(xué)科帶頭人，廣西肝膽疾病臨床研究中心副主任。主攻方向?yàn)槟[學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究，主持或參與國(guó)家級(jí)及省部級(jí)課題6項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文30多篇，其中SCI論文6篇。獲廣西科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、廣西適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、廣西社科優(yōu)秀成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、廣西高等教育自治區(qū)教學(xué)成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)；主編醫(yī)學(xué)教材、專(zhuān)著2部，副主編1部。學(xué)術(shù)兼職：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)微創(chuàng)治療常務(wù)委員，廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，廣西抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)，廣西腫介入委員會(huì)副主任委員，廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)腫科醫(yī)師分會(huì)副主任委員，《右江醫(yī)學(xué)》雜志主編。

【摘要】 肝細(xì)胞癌（HCC）作為全球范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫之一，其疾病進(jìn)程迅猛，侵襲性顯著，呈現(xiàn)出較高的發(fā)病率與病死率。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）作為一種不參與蛋白質(zhì)編碼的RNA分子，其核心功能聚焦于通過(guò)表觀遺傳機(jī)制調(diào)控轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平上的染色質(zhì)狀態(tài)，進(jìn)而對(duì)肝癌細(xì)胞的RNA與蛋白質(zhì)表達(dá)產(chǎn)生影響。近年來(lái)，科學(xué)研究深入揭示了lncRNA在肝細(xì)胞癌中通過(guò)促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進(jìn)程，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡調(diào)控及耐藥性構(gòu)建等關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮著不可忽視的作用。此外，lncRNA還展現(xiàn)出作為新型潛在生物標(biāo)志物的廣闊前景，有望為肝細(xì)胞癌的預(yù)后評(píng)估提供有力支持。該文系統(tǒng)綜述了lncRNA與肝細(xì)胞癌EMT之間的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制、關(guān)鍵調(diào)控通路，以及參與此過(guò)程的特定lncRNA種類(lèi)，旨在構(gòu)建更為豐富且深入的肝細(xì)胞癌診斷與治療策略理論框架，為探索新的治療路徑與思路奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 長(zhǎng)鏈非編碼RNA；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；肝細(xì)胞癌

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.09.001

Research progress on long non-coding RNA in epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma

WEI Hongmei1， 2， WEI Zhongheng1▲

（1.Department of Oncology， the Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Hepatocellular carcinoma （HCC）， as one of the most common malignant tumors in thephv/75BDyjVVs1mOnGL9LQ== world， is characterized by rapid disease progression， significant invasion， and high incidence rate and mortality. Long non-coding RNA （lncRNA）， as an RNA molecule that does not participate in protein coding， focuses on regulating chrophv/75BDyjVVs1mOnGL9LQ==matin status at the transcriptional and post transcriptional levels through epigenetic mechanisms， and then affects RNA and protein expression in liver cancer cells. In recent years， scientific researches have revealed that lncRNA promotes epithelial-mesenchymal transformation （EMT） process in HCC， which plays an indispensable role in the proliferation， migration， invasion， apoptosis and drug resistance construction of cancer cells. In addition， lncRNA also shows broad prospects as a novel potential biomarker， which is expected to provide strong support for the prognosis evaluation of HCC. This article systematically reviews complex regulatory mechanisms and key regulatory pathways between lncRNA and hepatocellular carcinoma EMT， as well as the specific types of lncRNA involved in this process， aiming to construct a more comprehensive and in-depth theoretical framework for the diagnosis and treatment strategies of HCC， and lay a solid foundation for exploring new treatment paths and ideas.

【Keywords】 long non-coding RNA （lncRNA）; epithelial-mesenchymal transformation （EMT）; hepatocellular carcinoma （HCC）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），即肝癌，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥死亡的第四大原因及第五大常見(jiàn)腫類(lèi)型，其中HCC占據(jù)了肝癌病例的絕大多數(shù)，比例高達(dá)90%，是最為普遍的病理類(lèi)型［1］。肝癌的發(fā)生與一系列危險(xiǎn)因素緊密相連，主要包括HBV、HCV的慢性感染、肝硬化以及慢性肝炎等［2-3］。盡管近年來(lái)在肝癌治療方面取得了一定進(jìn)展，但其總體預(yù)后依然嚴(yán)峻，五年生存率徘徊在15%至38%之間。當(dāng)前，大量研究揭示了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在腫發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中廣泛參與，同時(shí)指出長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）在腫EMT進(jìn)程中扮演著舉足輕重的角色。深入探究這些能夠調(diào)控肝癌EMT過(guò)程的lncRNA，有望為臨床提供新型的生物標(biāo)志物，進(jìn)而推動(dòng)肝癌診斷與治療手段的進(jìn)步與發(fā)展。

1 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化概述

EMT是一種從上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變的可逆動(dòng)態(tài)過(guò)程，展現(xiàn)了細(xì)胞表型的多樣性和靈活性［4］。此過(guò)程為細(xì)胞賦予了新的表型特性與執(zhí)行復(fù)雜功能的能力。在EMT期間，這一過(guò)程受到多層次調(diào)控，包括基因轉(zhuǎn)錄、RNA剪接及翻譯/翻譯后等多個(gè)層面的精細(xì)調(diào)控［5］。在EMT進(jìn)程中，可觀察到上皮標(biāo)志物如occludin、claudin及橋粒斑蛋白的減少，導(dǎo)致黏附連接與緊密YT/RcPU5TJSdPrV0NtLQvA==連接的瓦解。與此同時(shí)，上皮標(biāo)志物的下調(diào)往往伴隨著間充質(zhì)標(biāo)志物的上調(diào)，如纖連蛋白、波形蛋白、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)蛋白及N-鈣黏蛋白等［6］，這些變化共同推動(dòng)了細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。

根據(jù)EMT的不同功能作用，可將其劃分為三種類(lèi)型：Ⅰ型EMT與發(fā)育過(guò)程密切相關(guān)，如植入、胚胎形成及器官發(fā)育等，涉及不同細(xì)胞類(lèi)型間充質(zhì)表型的趨同；Ⅱ型EMT則與傷口愈合、組織再生及器官纖維化等修復(fù)過(guò)程相關(guān)，是創(chuàng)傷或炎癥后組織重建的重要組成部分；Ⅲ型EMT則與原發(fā)性腫的細(xì)胞播散緊密相關(guān)，影響癌基因與腫抑制基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控癌細(xì)胞的侵襲性與耐藥性。在惡性腫中，腫細(xì)胞通過(guò)EMT過(guò)程遷移到周?chē)M織并入侵轉(zhuǎn)移部位［7-8］。EMT在腫進(jìn)展中扮演核心角色，深入?yún)⑴c腫發(fā)展的各個(gè)階段，并主導(dǎo)了干細(xì)胞樣屬性的獲得、化療抵抗性的增強(qiáng)及癌細(xì)胞免疫逃逸能力的提升等關(guān)鍵特性的形成［9］。

因此，從理論層面來(lái)看，針對(duì)EMT進(jìn)程的干預(yù)策略有望阻斷癌細(xì)胞的擴(kuò)散途徑，有效減緩或阻止腫轉(zhuǎn)移的發(fā)生。同時(shí)，這也可能增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)多元化治療手段的響應(yīng)性，包括傳統(tǒng)化療及新興免疫療法等，從而優(yōu)化整體治療效果［8，10］。

2 長(zhǎng)鏈非編碼RNA概述

非編碼RNA根據(jù)其長(zhǎng)度可被細(xì)分為microRNA、小干擾RNA以及長(zhǎng)鏈非編碼RNA［11］。lncRNA是一類(lèi)長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物［12］，其轉(zhuǎn)錄、剪接及聚腺苷酸化過(guò)程由RNA聚合酶Ⅱ完成，并展現(xiàn)出保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)特征。然而，由于缺乏有效的開(kāi)放閱讀框，lncRNA幾乎不參與蛋白質(zhì)的編碼過(guò)程［13］。

基于lncRNA在基因組中與蛋白質(zhì)編碼基因的相對(duì)位置，可將其進(jìn)一步細(xì)分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA以及增強(qiáng)子lncRNA等多個(gè)類(lèi)別［14］。盡管lncRNA曾一度被視為轉(zhuǎn)錄過(guò)程的副產(chǎn)物，但近年來(lái)的大量研究表明，它們?cè)诩?xì)胞的增殖、分化、凋亡、組織及器官的發(fā)育，以及包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機(jī)制中均發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)在表觀遺傳及基因表達(dá)層面也扮演著重要角色［15-16］。

lncRNA的核心功能在于其廣泛的調(diào)節(jié)作用。lncRNA通過(guò)與DNA、RNA及蛋白質(zhì)分子的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)多種調(diào)節(jié)機(jī)制。在基因表達(dá)調(diào)控方面，lncRNA的作cLGmRE4uJafA+wPu6IjgHw==用模式可歸納為四種主要原型：信號(hào)傳導(dǎo)、誘餌、引導(dǎo)及支架功能［17-19］。首先，作為信號(hào)分子，lncRNA能夠作為基因調(diào)控的時(shí)空指標(biāo)，反映轉(zhuǎn)錄因子（TF）或信號(hào)通路的生物學(xué)效應(yīng)。其次，作為誘餌，lncRNA能夠隔離TF及其他蛋白質(zhì)與染色質(zhì)的結(jié)合，或引導(dǎo)它們進(jìn)入特定的核亞結(jié)構(gòu)域。再次，作為引導(dǎo)分子，lncRNA能夠招募RNA結(jié)合蛋白至靶基因區(qū)域，無(wú)論是順式還是反式作用方式。最后，作為支架，lncRNA能夠聚集多種蛋白質(zhì)，形成具有特定生物學(xué)功能的復(fù)合物。

3 lncRNA與肝癌EMT的關(guān)聯(lián)

3.1 lncRNA對(duì)肝癌EMT的調(diào)控機(jī)制

關(guān)于lncRNA調(diào)節(jié)肝癌EMT的機(jī)制，可以總結(jié)為以下三個(gè)方面［20-21］：①在表觀遺傳層面，lncRNA能夠募集表觀遺傳因子，以協(xié)同調(diào)控EMT相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響肝癌的生物學(xué)行為。②在轉(zhuǎn)錄層面，lncRNA通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子及啟動(dòng)子區(qū)域的相互作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)EMT相關(guān)基因表達(dá)的精細(xì)調(diào)控。③在轉(zhuǎn)錄后層面，lncRNA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA、調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性及剪接過(guò)程，以及參與RNA或蛋白質(zhì)的修飾，來(lái)影響EMT標(biāo)志物的表達(dá)水平。此外，EMT相關(guān)的信號(hào)通路也受到lncRNA與級(jí)聯(lián)分子的相互作用的調(diào)控，這些相互作用可能增強(qiáng)或減弱信號(hào)通路的活性。因此，lncRNA對(duì)EMT的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜而廣泛的過(guò)程，它在多種疾病的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

3.2 lncRNA對(duì)肝癌EMT相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

EMT過(guò)程的變化主要受到EMT轉(zhuǎn)錄因子（EMT-TF）的觸發(fā)和調(diào)控，其中包括Snail、Slug、Twist 1、Zeb 1和Zeb 2等，這些轉(zhuǎn)錄因子在EMT的執(zhí)行過(guò)程中扮演核心角色［4］。值得注意的是，EMT被視為一種局部性事件，而非全局性變化，可能是腫細(xì)胞對(duì)其局部微環(huán)境作出的適應(yīng)性反應(yīng)。此外，EMT是一個(gè)漸進(jìn)性的轉(zhuǎn)化過(guò)程，其發(fā)生依賴(lài)于微環(huán)境（如缺氧環(huán)境和炎癥水平上調(diào)）的變化?，F(xiàn)有研究已明確指出，EMT的調(diào)控主要由外部信號(hào)傳導(dǎo)所啟動(dòng)，這些信號(hào)包括TGF-β、Wnt以及缺氧等。這些外部信號(hào)能夠觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子的活性，如Smad、MAPK、β-catenin等，進(jìn)而激活不同的EMT轉(zhuǎn)錄因子［22］。在肝癌的背景下，EMT的調(diào)控主要依賴(lài)于TGF-β信號(hào)通路和Wnt/β-catenin信號(hào)通路的參與。

3.2.1 TGF-β信號(hào)通路

TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在形態(tài)發(fā)生、細(xì)胞增殖、分化、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、再生和免疫調(diào)節(jié)等發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用［23］。由活化的TGF-β誘導(dǎo)的低親和力異聚受體復(fù)合物（包括tβR Ⅰ與tβR Ⅱ）能刺激多種下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其中包括經(jīng)典的Smads傳導(dǎo)路徑和非經(jīng)典的不依賴(lài)Smads的傳導(dǎo)路徑，以調(diào)節(jié)上下文依賴(lài)性的轉(zhuǎn)錄過(guò)程［24-25］。（Ⅰ）經(jīng)典TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)路徑的核心機(jī)制是TGF-β作為激活劑，通過(guò)復(fù)雜的分子機(jī)制引發(fā)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變（EMT）。TGF-β最初以前體形式存在，并與潛伏轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β結(jié)合蛋白（LTBP）形成復(fù)合物，該復(fù)合物通過(guò)二硫鍵的穩(wěn)固作用維持非活性狀態(tài)。在遭遇特定刺激時(shí)，TGF-β從LTBP中釋放并被激活，隨后與TGFβR Ⅱ受體結(jié)合。該受體進(jìn)一步通過(guò)磷酸化TGFβR Ⅰ的GS結(jié)構(gòu)域來(lái)激活TGFβR Ⅰ。被激活的TGFβR Ⅰ隨后磷酸化Smad 2與Smad 3（統(tǒng)稱(chēng)為R-Smads），磷酸化的Smads與Smad 4結(jié)合形成三聚體復(fù)合物，此復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核并與DNA結(jié)合，從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄過(guò)程，進(jìn)而介導(dǎo)EMT的發(fā)生。（Ⅱ）非經(jīng)典TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)路徑則涉及TGF-β分子通過(guò)一系列復(fù)雜的生化修飾（包括磷酸化、乙?；?、類(lèi)小泛素化修飾、泛素化以及蛋白質(zhì)間的相互作用）全面激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)。這些相互作用是TGF-β及其相關(guān)因子在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的基礎(chǔ)。此路徑能夠觸發(fā)多種下游信號(hào)通路的活化，如PI3K/Akt、ERK、p38 MAPK、JNK激酶等，其中一些信號(hào)通路對(duì)蝸牛家族轉(zhuǎn)錄抑制因子（Snail1）和鋅指轉(zhuǎn)錄因子（Slug）具有積極的調(diào)節(jié)作用。這一復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)最終促進(jìn)了EMT過(guò)程，該過(guò)程在肝纖維化等病理進(jìn)程中占據(jù)重要地位。

3.2.2 Wnt信號(hào)通路

Wnt是一種重要的分泌性蛋白質(zhì)，在人體內(nèi)已確認(rèn)存在19種不同的Wnt蛋白亞型。其中，Wnt 3a和Wnt 1在經(jīng)歷翻譯修飾過(guò)程后，作為配體激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路。該信號(hào)通路可細(xì)分為兩個(gè)主要類(lèi)別：經(jīng)典Wnt/β-catenin依賴(lài)性通路和非經(jīng)典Wnt/β-catenin非依賴(lài)性通路［26］。經(jīng)典通路主要調(diào)控細(xì)胞增殖，而非經(jīng)典通路則主要涉及細(xì)胞極性和遷移的調(diào)控，兩者共同構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的相互調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［27］。在Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中，除Wnt蛋白和β-catenin外，還涉及多個(gè)關(guān)鍵分子，包括FZD受體家族、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5與6（LRP 5/6）、DvL蛋白、軸蛋白、腺性息肉病基因產(chǎn)物（APC）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、酪蛋白激酶-1α（CK-1α）以及T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（TCF/LEF）。FZD受體家族由七種跨膜結(jié)構(gòu)域組成，是這一信號(hào)通路中的關(guān)鍵受體，鑲嵌于細(xì)胞膜上。LRP 5/6作為協(xié)同受體，同樣定位于細(xì)胞膜，其胞內(nèi)段富含磷酸化靶點(diǎn)，這些位點(diǎn)的磷酸化是啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的核心步驟。DvL蛋白則位于胞質(zhì)，作為連接受體與胞內(nèi)效應(yīng)器的橋梁，在信號(hào)從膜表面向細(xì)胞內(nèi)傳遞中起到至關(guān)重要的作用，并包含三個(gè)進(jìn)化上高度保守的功能域。在經(jīng)典Wnt/β-catenin依賴(lài)性通路中，Wnt配體與FZD受體及LRP 6共受體結(jié)合后，觸發(fā)DvL蛋白的大規(guī)模膜定位，這是信號(hào)啟動(dòng)的初始標(biāo)志。隨后，活化的DvL促進(jìn)FZD與LRP 6形成復(fù)合物，并加速LRP 6的磷酸化進(jìn)程。同時(shí)，DvL通過(guò)其橋梁作用，將軸蛋白與GSK-3β分子牽引至質(zhì)膜附近，從而抑制這兩者的常規(guī)活性，為β-catenin的穩(wěn)定積累及后續(xù)核轉(zhuǎn)位與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控奠定基礎(chǔ)。這一系列分子事件共同構(gòu)成了Wnt/β-catenin信號(hào)通路的核心調(diào)控機(jī)制。在無(wú)Wnt配體存在時(shí)，β-catenin主要定位于質(zhì)膜處的黏附連接復(fù)合物中，與E-鈣黏蛋白緊密結(jié)合，并面臨降解復(fù)合物的識(shí)別與分解。此過(guò)程中，β轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)序列包含蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP）作為識(shí)別元件，特異性地識(shí)別磷酸化狀態(tài)的β-catenin，隨后啟動(dòng)其泛素化修飾，并引導(dǎo)其進(jìn)入蛋白酶體途徑進(jìn)行降解［28］。非經(jīng)典Wnt/β-catenin非依賴(lài)性通路則包括Wnt/平面細(xì)胞極性（PCP）途徑和Wnt/Ca2+途徑兩大分支。兩者均通過(guò)Wnt配體與Fz受體及其輔助受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）的協(xié)同作用，激活下游的Dvl蛋白。非經(jīng)典Wnt途徑主要通過(guò)控制小GTP酶的活性，影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)變化與重排。這一過(guò)程可激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和鈣調(diào)蛋白，進(jìn)而刺激c-Jun N-末端激酶（JNK）活性或促進(jìn)細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)，使轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子（NFAT）易位到細(xì)胞核中。在細(xì)胞核內(nèi)，NFAT與其他輔因子（來(lái)源于其他信號(hào)級(jí)聯(lián)）結(jié)合DNA，誘導(dǎo)包括T淋巴細(xì)胞活化基因在內(nèi)的多種基因的轉(zhuǎn)錄［29］。

4 與肝癌EMT相關(guān)的lncRNA

4.1 SNHG 7

小核仁RNA宿主基因7（SNHG 7）是一種位于染色體9q34.3的ncRNA，其長(zhǎng)度約為2157 bp。盡管SNHG 7在肝癌發(fā)生過(guò)程中的生物學(xué)機(jī)制及其作為ceRNA的功能尚未完全揭示，但已有研究表明，該基因在多種癌癥類(lèi)型中，包括惡性胸膜間皮、乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌，均展現(xiàn)出促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、侵襲以及抑制凋亡的潛能［30-31］。值得注意的是，Wnt/β-catenin信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、分化和腫發(fā)生的調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。而EMT作為癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程的起始階段，涉及細(xì)胞間連接的斷裂以及具有侵襲性和多種間質(zhì)特性的單個(gè)細(xì)胞的產(chǎn)生。現(xiàn)有研究指出，ncRNA能夠通過(guò)對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控，進(jìn)而影響癌癥發(fā)展中的增殖和EMT過(guò)程。YAO等人［32］的研究進(jìn)一步指出，SNHG 7的過(guò)表達(dá)是肝癌進(jìn)展中的一個(gè)標(biāo)志性分子變化。在HepG 2和HCC-LM 3細(xì)胞系中，SNHG 7的敲低顯著抑制了細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。深入的機(jī)制研究表明，SNHG 7作為hsa-miR-425-5p（miR-425）的ceRNA，通過(guò)海綿狀吸附miR-425，進(jìn)而調(diào)節(jié)肝癌中的Wnt/β-catenin信號(hào)通路。綜上所述，SNHG 7在肝癌進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此，SNHG 7/miR-425軸有望成為肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。

4.2 HULC

HULC基因是一個(gè)位于染色體6p24.3區(qū)域的lncRNA，其長(zhǎng)度大約為500個(gè)核苷酸，并主要由兩個(gè)外顯子構(gòu)成。該基因主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，通過(guò)與核糖體的緊密結(jié)合，在多種生理及病理過(guò)程中扮演著舉足輕重的角色。作為癌基因的一員，HULC通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫的發(fā)生與發(fā)展，包括但不限于上調(diào)HMGA2的表達(dá)［33］、通過(guò)miR-200a-3p促進(jìn)EMT［34］、借助RXRA推動(dòng)異常的脂質(zhì)代謝［35］，以及上調(diào)鞘氨醇激酶1（SPHK1）的表達(dá)以刺激腫血管生成［36］。因此，HULC被視為多種癌癥及不同患者群體中的潛在危險(xiǎn)位點(diǎn)。研究進(jìn)一步揭示，HULC廣泛參與多種腫抑制性miRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過(guò)程，從而提示其作為競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA在腫發(fā)生中的核心作用機(jī)制。因此，HULC在特定癌癥類(lèi)型，如彌漫性大B細(xì)胞淋巴、肝細(xì)胞癌、肺癌、胃癌及胰腺癌等的診斷中，展現(xiàn)出了積極的應(yīng)用前景。

4.3 FTX

FTX是位于X染色體失活（XCI）中心的一種高度保守的lncRNA，由FTX基因編碼，包含2300個(gè)核苷酸，具有高度的保守性。此轉(zhuǎn)錄物已被鑒定為小鼠胚胎干細(xì)胞中Xist的激活劑，并作為參與XCI過(guò)程的新型非編碼RNA［37］。此外，隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明FTX與癌癥患者的臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)，且在癌癥的生物學(xué)過(guò)程中扮演著重要的角色［38］。FTX具備X失活特異性轉(zhuǎn)錄物的特性，是X失活起始過(guò)程中的主要調(diào)節(jié)因子。WU等人［39］的研究表明，通過(guò)增加FTX的表達(dá)，可以有效地抑制非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）向HCC的進(jìn)展，具體表現(xiàn)為抑制了NAFLD-HCC中腫的生長(zhǎng)并改善了肝損傷狀況。HUANG等人［40］的研究進(jìn)一步揭示了FTX的作用機(jī)制，指出FTX通過(guò)海綿狀吸附miR-320a來(lái)發(fā)揮其調(diào)控功能。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)敲低FTX基因可以促進(jìn)腫細(xì)胞的凋亡，并通過(guò)海綿狀轉(zhuǎn)移miR-320a和上調(diào)硫氧還蛋白還原酶1（TXNRD1）的表達(dá)來(lái)抑制腫細(xì)胞的增殖和遷移。這些發(fā)現(xiàn)提示FTX有望成為癌癥診斷和治療的重要理論靶點(diǎn)。

5 總結(jié)與展望

在深入探討肝癌預(yù)后不佳的核心要素之際，耐藥性、癌細(xì)胞的遷移潛力以及治療靶點(diǎn)的局限性成為亟需關(guān)注的重點(diǎn)。其中，EMT作為腫轉(zhuǎn)移的核心生物學(xué)機(jī)制，其重要性不言而喻。lncRNA在肝細(xì)胞癌的EMT過(guò)程中扮演了至關(guān)重要的調(diào)控角色，其表達(dá)水平與EMT進(jìn)程之間展現(xiàn)出緊密的正相關(guān)關(guān)系。因此，lncRNA有望成為晚期HCC治療中的潛在有效靶點(diǎn)，并展現(xiàn)出作為HCC預(yù)后預(yù)測(cè)的新型生物標(biāo)志物的巨大潛力。

盡管lncRNA在臨床應(yīng)用前景上的研究正在不斷深入，但我們?nèi)孕枵暺涿媾R的挑戰(zhàn)與局限。首要問(wèn)題在于，當(dāng)前的研究多集中于基礎(chǔ)科學(xué)層面，以細(xì)胞實(shí)驗(yàn)為主，而對(duì)于細(xì)胞與腫微環(huán)境之間復(fù)雜相互作用的探討尚顯不足，這一層面的研430cafa8212cf0b5cdca762ee7098409究亟需通過(guò)更為廣泛的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。此外，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，越來(lái)越多的具有功能活性的lncRNA被揭示，然而，其在不同癌癥患者個(gè)體間的表達(dá)水平差異顯著，這一特性可能對(duì)靶向治療的精準(zhǔn)性構(gòu)成挑戰(zhàn)，并影響lncRNA作為診斷標(biāo)志物的靈敏度。

綜上所述，肝癌中l(wèi)ncRNA對(duì)EMT的調(diào)控過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜且多維的網(wǎng)絡(luò)，受到腫自身特性及其所處微環(huán)境的多重影響。我們有理由相信，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和醫(yī)療手段的持續(xù)創(chuàng)新，lncRNA將在未來(lái)的臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，為肝癌患者提供更加有效的治療策略和更為精準(zhǔn)的預(yù)后評(píng)估。

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（收稿日期：2024-08-15 修回日期：2024-08-28）