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    抗磷脂綜合征在復發(fā)性流產中的研究進展

    2022-11-25 02:32:52王迪向林彪楊樹德謝寶元王文久
    臨床醫(yī)藥實踐 2022年1期
    關鍵詞:補體滴度復發(fā)性

    王迪,向林彪,楊樹德,謝寶元,王文久

    (蘭州大學第二醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000)

    抗磷脂綜合征(APS)是一組由抗磷脂抗體(aPLs)引起的血栓形成或不良妊娠結局的臨床綜合征。我國把與同一配偶連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上妊娠28 周前的胎兒丟失定義為復發(fā)性流產(RSA)。APS能引起嚴重的產科并發(fā)癥,RSA就是APS女性常見的臨床癥狀。本文對APS的診斷、引起RSA的機制及治療作一綜述。

    1 APS

    1.1 APS的定義

    APS是一類以反復動靜脈血栓形成或病理妊娠為特點并且以aPLs[包括狼瘡抗凝物(LA)、抗心磷脂抗體(aCL)、抗β2糖蛋白1(β2-GP1)抗體]為持續(xù)陽性的自身免疫性疾病[1],每年發(fā)病率為2/10萬,患病率為50/10萬[2]。APS可獨立發(fā)病,也可繼發(fā)于其他自身免疫性疾病(尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡),因此分為原發(fā)性和繼發(fā)性。如果是以血栓形成為結局則是血栓性APS,若以病理妊娠為結局則稱為產科APS。APS與不良妊娠結局密切相關,在5%~20%的RSA患者中可以檢測出aPLs[3],經過治療后其再次妊娠活產率可提高。

    1.2 APS的診斷標準

    依據Miyakis等[4]2006年修訂的Sapporo標準,APS的診斷必須同時滿足至少一項臨床和一項實驗室標準。臨床癥狀:第一,血栓形成。通過影像學或組織病理學證實,任何組織或器官發(fā)生一種或多種動靜脈血栓形成。第二,病理妊娠。妊娠10 周及以上形態(tài)正常的胎兒不明原因死亡的次數超過1次及以上;妊娠34 周前因早發(fā)型重度子癇前期或胎盤功能不全所致形態(tài)正常的胎兒早產的次數超過1 次及以上;連續(xù)超過3 次及以上的無法解釋的妊娠10 周前的流產,并且排除了母體解剖、激素以及雙親染色體異常因素。

    實驗室標準:第一,超過2 次及以上檢測到LA陽性,且每次檢測間隔時間超過12周及以上。第二,超過2 次及以上檢測到IgG/IgM型的aCL陽性且滴度達到正常人群水平的99%以上,每次檢測間隔時間超過12 周及以上。第三,超過2 次及以上檢測到IgG/IgM型的抗β2-GP1抗體陽性且滴度達到正常人的99%以上,每次檢測間隔時間超過12 周及以上。

    以上是典型APS的診斷標準,目前有學者提出非典型APS的概念:臨床表現典型,但檢測aPLs間歇性陽性;aPLs陽性,但臨床表現不典型(如2次不明原因的妊娠小于10周的流產,非連續(xù)3次或3次以上的不明原因流產);aPLs實驗室指標不滿足中、高滴度陽性,僅是低滴度陽性[5]。盡管這些癥狀和實驗室指標達不到目前APS的診斷標準,但有證據表明它與不良妊娠有著重要聯系[6]。在復發(fā)性流產患者中,aPLs低滴度陽性率可達15%[7]。研究顯示[8],對于產科并發(fā)癥而言,aPLs低滴度陽性的患者與明確診斷產科APS的患者無明顯差異,都需要治療來改善妊娠結局?,F在的實驗室標準使用的都是標準抗體,但隨著對APS認識的不斷加深,目前的實驗室指標已經不能滿足疾病診斷的需要,因此建議使用非標準抗體。目前發(fā)現的非標準aPLs有20多種,其中抗β2糖蛋白1結構域1抗體、抗磷脂酰乙醇胺(PE)抗體、抗膜聯蛋白A5抗體對提示疾病的價值受到了人們的關注[9]??功?糖蛋白1結構域1抗體能單獨引起血栓,在一定程度上與APS的臨床表現相關[10]??筆E抗體也與RSA有關[11],抗PE抗體陽性率在APS患者中高達43%,尤其是在反復流產的患者中達23.0%~31.7%[9],盡管沒有確鑿的證據將抗PE抗體作為診斷APS的標準,但在“血清學陰性”APS中檢測抗PE抗體有重要價值[12]??鼓ぢ摰鞍譇5抗體與APS臨床表現的相關性尚有爭議[13],但大多數研究表明它與反復流產有關。

    2 APS導致復發(fā)性流產的機制

    APS引起復發(fā)性流產的機制復雜多樣,目前還沒有完全明確,可能的發(fā)病機制有以下幾種。

    2.1 抗磷脂抗體激活內皮細胞和血小板

    內皮細胞在維持機體凝血和抗凝血平衡中發(fā)揮著重要作用,生理情況下以抗凝為主,血小板是機體凝血過程中的關鍵物質。aPLs與內皮細胞表面的磷脂結合,導致內皮細胞破壞,釋放出炎癥因子和組織因子等aPLs啟動凝血途徑。研究發(fā)現[14],把aPLs陽性的復發(fā)性流產患者的血清加入體外培養(yǎng)的內皮細胞中,可釋放出大量的凝血調節(jié)蛋白??乖贵w復合物與血小板表面的受體結合,使血小板黏附聚集增加的同時釋放血栓烷素2(TXA2)。這兩方面因素共同引起血栓的形成,血栓形成使胎盤血流量減少,胎盤正常的屏障和物質交換功能減弱,胚胎無法正常發(fā)育,最終導致了流產或死胎。但也有研究在APS患者的胎盤中沒有檢測到血栓[8]。

    2.2 補體過度激活

    補體是保證機體免受病原體侵襲的重要保護機制,但有些情況會引起自我殺傷。在正常情況下免疫系統(tǒng)不會攻擊自身組織,這是因為機體自身的細胞表達補體抑制蛋白,這樣可以避免自身細胞遭受損傷,aPLs與自身抗原結合后形成免疫復合物,通過經典途徑激活補體,產生補體片段。C3,C5的活化是補體通路的中間環(huán)節(jié),活化的C5a片段與炎癥相關細胞如巨噬細胞、單核細胞細胞膜上的受體結合,導致炎癥因子的釋放,促進機體凝血過程,同時炎癥因子可破壞內皮細胞,激活血小板,造成血栓形成。補體的過度激活會損傷蛻膜,并且因補體激活使炎性細胞聚集、活化,從而破壞胎盤組織。補體激活形成的膜攻擊復合物會導致滋養(yǎng)層細胞溶解死亡。在一項研究中發(fā)現[15],與人工流產患者相比,APS引起自發(fā)流產的患者血漿中C5a水平明顯升高,同時蛻膜中補體抑制蛋白較人工流產患者少。有文獻表明[16],在APS患者中補體抑制蛋白H因子的自身抗體水平升高。有人認為抑制胎盤部位補體片段的產生會減少由aPLs介導的血栓形成和妊娠并發(fā)癥[17]。

    2.3 APS影響胎盤的形成

    β2-GP1與aPLs形成復合物與滋養(yǎng)層細胞的磷脂酰絲氨酸結合,影響了胚胎滋養(yǎng)層的進一步浸潤及植入,導致胎盤功能缺陷,減少了人絨毛膜促性腺激素的合成和分泌[14]。滋養(yǎng)層細胞分化受到干擾,aPLs還抑制了血管內皮生長因子的分泌,使子宮血管形成受限[9],最后導致病理妊娠。

    3 APS合并復發(fā)性流產的治療

    3.1 阿司匹林聯合低分子肝素

    阿司匹林是一種環(huán)氧化酶抑制劑,對RSA的治療有一定作用。阿司匹林與血栓形成的關系與劑量有關,小劑量阿司匹林可抑制前列腺素合成酶活性,使血小板血栓素A2的合成減少,因而減弱了血小板血栓素A2誘發(fā)的血小板聚集和黏附。小劑量阿司匹林可以通過抑制血栓的形成,改善胎盤血流量,從而保證胎兒正常發(fā)育[18]。由于阿司匹林的連續(xù)使用影響了前列腺素的合成,引起產程增加等不良反應。一項動物試驗表明[19],阿司匹林對小鼠有一定的致畸作用,增加了胎兒動脈狹窄、產后出血的風險,對母嬰預后有不良影響,患者對阿司匹林治療的接受度下降。低分子肝素之所以有抗凝效果,是因為其使凝血因子Xa以及凝血酶Ⅱa的活性降低,從而起到消炎、抑制血栓形成的功效。另外低分子肝素促進血管內皮細胞增殖,降低血液黏稠度,使胎盤血流增加,改善產婦的妊娠功能[20]。同時,低分子肝素還具有免疫調節(jié)和增強滋養(yǎng)細胞侵襲能力的作用。研究結果顯示[21],皮下注射低分子肝素能夠極大地改善妊娠結局,提高保胎成功率,對RSA的治療有較好的效果。阿司匹林聯合低分子肝素治療APS合并RSA具有較高的安全性,能夠改善激素水平和免疫狀態(tài),有效改善妊娠結局[22]。建議對aPLs陽性伴無血栓形成史的RSA或aPLs陽性伴無血栓形成史的有先兆子癇和/或中晚期胎兒死亡的患者應用小劑量阿司匹林聯合低分子肝素;aPLs陽性伴有血栓形成史的患者應用小劑量阿司匹林聯合肝素治療。目前對于aPLs陽性婦女的產后管理:無血栓史患者在產后6周使用低分子肝素,有血栓史患者產后立即恢復使用華法林或低分子肝素[23]。

    3.2 硫酸羥氯喹聯合抗凝藥物

    硫酸羥氯喹能有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等風濕免疫性疾病,安全有效且耐受性良好,可用于妊娠婦女,若和其他抗風濕藥物聯合使用會進一步提高療效[24-25]。研究表明[26-28],硫酸羥氯喹通過抑制抗β2-GP1抗體與磷脂的結合,抑制了GPⅡb/Ⅲa通路,阻斷了血小板的聚集和黏附,從而抑制血栓形成。硫酸羥氯喹聯合常規(guī)抗凝藥物更有效降低aCL抗體、抗β2-GP1抗體的IgG滴度及抗膜聯蛋白A5抗體滴度[29]。

    3.3 潑尼松

    潑尼松是腎上腺皮質激素類藥物,能通過抑制免疫系統(tǒng)功能治療相關免疫性疾病。潑尼松能抑制aCL活性,促進滋養(yǎng)層細胞分化。研究發(fā)現[30],潑尼松與阿司匹林聯合治療APS合并復發(fā)性流產比單用阿司匹林效果更好。但也有文獻報道[31],聯合潑尼松治療時產科并發(fā)癥可能增多,如胎膜早破、胎兒生長受限、妊娠高血壓等。長期使用會引起骨質疏松、糖尿病、高血壓等不良反應。

    3.4 靜脈滴注免疫球蛋白

    免疫球蛋白可有效抑制T細胞或NK細胞,在獨特型反應位點上競爭性抑制多種抗體受體,有效抑制補體的結合,激活和調節(jié)細胞因子的產生等。相關研究結果表明[32],采用靜脈滴注免疫球蛋白治療APS合并復發(fā)性流產效果顯著,可以有效改善患者臨床癥狀,提高aPLs陰轉率,改善患者妊娠結局。為了進一步研究靜脈注射免疫球蛋白是否提高APS患者妊娠的成功率,將免疫球蛋白添加到肝素+阿司匹林中,發(fā)現加入免疫球蛋白后妊娠成功率未見顯著提高[33-34]。

    4 討 論

    目前,APS的診斷標準不能夠很好地滿足臨床需要,特別是對于那些血清學陰性的患者。在這類患者中,非標準aPLs的陽性率卻很高,有些在APS的診斷中體現出良好的診斷和預后價值,這啟示我們今后臨床工作中要注意非標準aPLs的檢測。不過,現在所有指南只推薦標準aPLs的篩查,對于非標準aPLs是否篩查未達成共識。在APS合并復發(fā)性流產的治療中主要是以抗凝治療為主,隨著對于APS導致復發(fā)性流產機制的深入研究,可能以后會圍繞機體免疫功能進行針對性治療。

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