依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型急性腦梗死的效果及安全性觀察

【摘要】目的 觀察依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型急性腦梗死（ACI）的效果，并分析其安全性，為臨床提供參考。方法 回顧性分析2022年6月至2024年3月湖北省第三人民醫(yī)院收治的80例老年小動(dòng)脈閉塞型ACI患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各40例。患者均接受常規(guī)治療，對(duì)照組患者接受阿替普酶溶栓治療，觀察組患者加用依洛尤單抗治療。比較兩組患者療效、血脂水平、腦損傷標(biāo)志物水平及并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 與對(duì)照組比較，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高（均P<0.05）；兩組患者治療后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平均升高，且觀察組改善均更優(yōu)（均P<0.05）。治療后，兩組患者中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β） 和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A（Lp-PLA2）水平均降低，且觀察組均更低（均P<0.05）。兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型ACI的效果較好，能夠改善患者血脂水平，減輕患者腦損傷，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】依洛尤單抗；靜脈溶栓；急性腦梗死；腦損傷標(biāo)志物；氧化應(yīng)激

【中圖分類號(hào)】R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.19.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.19.046

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）主要表現(xiàn)為腦部供血?jiǎng)用}阻塞，導(dǎo)致患者腦部組織發(fā)生缺血及缺氧，繼而引發(fā)腦部組織壞死。小動(dòng)脈閉塞型ACI指在高血壓等各種疾病的基礎(chǔ)上，大腦半球或腦干深部的小穿支動(dòng)脈血管壁發(fā)生病變，導(dǎo)致管腔閉塞，形成小梗死灶[1]。其常見(jiàn)癥狀包括突發(fā)性肢體無(wú)力、言語(yǔ)不清等，且患者病情會(huì)在短時(shí)間內(nèi)急劇惡化。目前，針對(duì)小動(dòng)脈閉塞型ACI的治療目標(biāo)為恢復(fù)腦部血液循環(huán)，以挽救受損的腦組織，包括靜脈溶栓治療、抗血栓治療和穩(wěn)定斑塊治療等[2]。通過(guò)靜脈注射溶栓藥物進(jìn)行溶栓治療，能夠迅速溶解血栓，恢復(fù)血液循環(huán)，從而減少心肌或腦組織的損傷。盡管靜脈溶栓治療效果顯著，但溶栓后仍有部分患者出現(xiàn)進(jìn)展性卒中[3]。依洛尤單抗通過(guò)選擇性與前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）結(jié)合，改善患者血脂水平，從而穩(wěn)定斑塊、改善動(dòng)脈粥樣硬化[4]?；诖?，本研究觀察依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型ACI的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年6月至2024年3月湖北省第三人民醫(yī)院收治的80例老年小動(dòng)脈閉塞型ACI患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組患者中男性25例，女性15例；年齡56～80歲，平均年齡（67.25±10.42）歲；發(fā)病至入院時(shí)間0.3～4.5 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間（2.35±0.55）h。觀察組患者中男性24例，女性16例；年齡55～80歲，平均年齡（67.24±10.47）歲；發(fā)病至入院時(shí)間0.25～4.5 h，平均發(fā)病至入院時(shí)間（2.31±0.56）h。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)湖北省第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵梗死分型為小動(dòng)脈閉塞型；⑶發(fā)病至入院時(shí)間≤4.5 h；⑷年齡55～80歲；⑸均為首次發(fā)??；⑹臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并顱內(nèi)出血患者；⑵合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；⑶合并凝血功能障礙者；⑷存在精神疾病者；⑸存在溶栓禁忌證者。

1.2 治療方法 患者均接受常規(guī)治療，包括阿司匹林（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg/片）、氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg/片]和阿托伐他汀鈣[暉致制藥（大連）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg/片]及降壓、降糖等?？诜⑺酒チ郑?00 mg/次，1次/d?？诜冗粮窭?，75 mg/次，1次/d?？诜⑼蟹ニ♀}20 mg/次，1次/d。對(duì)照組患者接受阿替普酶[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格：50 mg/支（含稀釋液）]溶栓治療，總劑量為0.9 mg/kg，以靜脈推注的方式將總劑量的10%在1 min內(nèi)推注完成，再將剩余的90%劑量在1 h內(nèi)通過(guò)靜脈泵入的方式輸注完成。觀察組患者加用依洛尤單抗（Amgen Manufacturing，Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180022，規(guī)格：1 mL∶140 mg）治療，140 mg/次，皮下注射，1次/2周。兩組患者均持續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者治療效果。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分降低≥90%，臨床癥狀完全消失為顯效；45%≤NIHSS評(píng)分降低<90%，臨床癥狀有明顯改善為有效；NIHSS評(píng)分降低<45%，臨床癥狀無(wú)改善或加重為無(wú)效[6]。⑵比較兩組患者血脂指標(biāo)和腦損傷標(biāo)志物水平。采集患者靜脈血5 mL（采血時(shí)間點(diǎn)為治療前及治療后14 d），采用離心機(jī)離心5 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為15 cm），使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A（Lp-PLA2）水平。⑶比較兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。并發(fā)癥總發(fā)生率=（肺部感染+顱內(nèi)出血+多臟器功能衰竭）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，行t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 與對(duì)照組相比，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血脂指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前血脂水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；兩組患者治療后TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且觀察組改善均更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者腦損傷標(biāo)志物水平比較 兩組患者治療前腦損傷標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；兩組患者治療后S100β、Lp-PLA2水平均降低，且觀察組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

小動(dòng)脈閉塞型ACI主要是由于腦部小動(dòng)脈的血流受阻，導(dǎo)致局部腦組織出現(xiàn)缺血和缺氧，最終引發(fā)組織壞死[7]。臨床通常采用靜脈溶栓治療小動(dòng)脈閉塞型ACI，其對(duì)于再通阻塞的血管及緩解腦組織神經(jīng)損傷具有較好的療效[8]。然而，對(duì)于高齡患者或伴有其他嚴(yán)重并發(fā)癥的患者而言，溶栓治療可能KoWrETj/NPFO/EdLzjiN8QCBr4XcYxvxBpsIhHw6QBQ=伴隨更高的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。依洛尤單抗屬于新型降脂藥物，為人單克隆單克隆免疫球蛋白G2（IgG2）抗體，能夠改善患者血脂水平。因此，本研究探討依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型ACI的效果。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，觀察組患者整體療效更優(yōu)，總有效率更高，提示依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型ACI的效果較好。分析原因?yàn)椋缆逵葐慰鼓軌蛱禺愋缘亟Y(jié)合血栓表面的纖維蛋白原受體，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板聚集和血栓形成。在他汀藥物治療的基礎(chǔ)上，依洛尤單抗進(jìn)一步降低LDL-C水平。靜脈溶栓藥物阿替普酶則通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)，直接溶解已經(jīng)形成的血栓，恢復(fù)血管通暢。在老年小動(dòng)脈閉塞型ACI患者中，由于患者血管條件較差、血栓負(fù)荷較重且合并癥較多，單一治療往往難以達(dá)到理想效果。依洛尤單抗與靜脈溶栓藥物聯(lián)合使用可以發(fā)揮協(xié)同作用，靜脈溶栓藥物可迅速溶解血栓，恢復(fù)腦組織的血流供應(yīng)，依洛尤單抗有效降脂、穩(wěn)定斑塊，減少動(dòng)脈粥樣硬化加劇的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且觀察組改善均更優(yōu)，提示依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓能改善患者血脂水平。分析原因?yàn)?，溶栓藥物能夠通過(guò)激活纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)血栓的溶解，從而改善血液循環(huán)。血液循環(huán)的改善有利于減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的減少可以減少LDL-C的沉積，從而降低LDL-C水平[10]。在溶栓治療的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗，其能與PCSK9結(jié)合，降低患者血液中PCSK9與肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）受體結(jié)合效率，減慢PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解速度，改善患者血脂水平[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后S100β、Lp-PLA2水平均降低，且觀察組均更低，提示依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓能夠降低老年小動(dòng)脈閉塞型ACI患者腦損傷標(biāo)志物水平。分析原因?yàn)?，老年小?dòng)脈閉塞型ACI患者通常伴有顯著的炎癥反應(yīng)，不僅會(huì)加重腦組織損傷，還會(huì)影響溶栓藥物的療效。依洛尤單抗作為一種靶向藥物，能夠特異性地作用于腦損傷區(qū)域的炎癥細(xì)胞表面，從而抑制炎癥反應(yīng)。依洛尤單抗通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，減輕腦組織的炎癥損傷，從而為靜脈溶栓創(chuàng)造更有利的微環(huán)境。另外，依洛尤單抗還可通過(guò)改善微循環(huán)來(lái)增強(qiáng)溶栓效果[12]，其通過(guò)改善微血管的通透性，促進(jìn)血流恢復(fù)，從而提高溶栓藥物在腦組織中的分布和作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用依洛尤單抗治療不會(huì)增加患者并發(fā)癥，其原因在于依洛尤單抗的靶向性使其在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，對(duì)其他臟器生理功能的影響較小，且依洛尤單抗的應(yīng)用可能通過(guò)減少血小板聚集，降低溶栓治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，依洛尤單抗聯(lián)合靜脈溶栓治療老年小動(dòng)脈閉塞型ACI的效果較好，能夠改善患者血脂水平，減輕患者腦損傷，且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

馬曉偉，馮文霞，王立哲，等.急性腦梗死不同分型病人血清IL-6、TNF-α、hs-CRP及MMP-9水平變化[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志， 2023， 21（15）： 2870-2873.

王薇，蔡賓，劉廣志.腦梗死急性期抗凝治療研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志， 2022， 24（3）： 335-336.

賈麗雅，張金，牛騰飛.序貫替羅非班治療對(duì)溶栓后小動(dòng)脈閉塞型腦梗死的臨床療效研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志， 2024， 37（3）： 174-178.

趙娜，張婷，楊云，等.依洛尤單抗對(duì)急性前循環(huán)缺血性腦梗死患者早期顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的影響[J].藥物不良反應(yīng)雜志， 2021， 23（5）： 241-246.

中國(guó)腦梗死急性期康復(fù)專家共識(shí)組.中國(guó)腦梗死急性期康復(fù)專家共識(shí)[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志， 2016， 38（1）： 1-6.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志， 2015， 48（4）： 246-257.

馬陽(yáng)陽(yáng)，李松濤，陳文鴻，等.基于急性腦梗死TOAST分型的血液中低密度脂蛋白膽固醇、硬脂酸、花生四烯酸、總飽和脂肪酸分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)， 2021， 25（3）： 376-379.

丁雪萍，雍先毅，樂(lè)添，等.腦梗死患者靜脈溶栓預(yù)后影響因素分析[J].心腦血管病防治， 2022， 22（4）： 90-92， 102.

常虹，李雁翔，王琳，等.依洛尤單抗聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床， 2024， 39（1）： 106-110.

陳正文，李沛城，劉一之，等.靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療術(shù)中使用替羅非班治療急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死的安全性研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 22（2）： 149-156.

張麗華，李為民，姚朱華，等.依洛尤單抗在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的臨床獲益：基于FOURIER研究中國(guó)亞組的探索[J].中國(guó)循環(huán)雜志， 2023， 38（7）： 704-710.

盧玲燕，袁月敏，李夫周，等.依洛尤單抗用于急性心肌梗死PCI術(shù)后的治療效果[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析， 2024， 24（5）： 553-555， 559.