利用自體干細胞成功逆轉(zhuǎn)1型糖尿病

2024年9月，《細胞》（Cell）雜志報道了這一醫(yī)學突破，研究成果由天津市第一中心醫(yī)院與北京大學的聯(lián)合研究小組獲得。

在接受重編程干細胞移植不到3個月后，這名25歲的1型糖尿病女性就開始能自己產(chǎn)生胰島素了。她也是第一個利用從自己身體中提取的細胞進行治療的糖尿病患者。

女孩現(xiàn)居天津。根據(jù)《自然》（Nature）雜志的采訪報道可知，距離移植手術(shù)已過去一年多，喜好美食（尤其是火鍋）的她目前已經(jīng)可以吃糖。

2024年9月，《細胞》雜志報道了上述醫(yī)學突破。文章作者是來自天津市第一中心醫(yī)院與北京大學的聯(lián)合研究小組。2024年4月，來自上海的一個聯(lián)合團隊發(fā)文稱，他們已成功將能分泌胰島素的胰島移植到一名59歲的2型糖尿病患者肝臟中。這些胰島同樣源于患者自身的重編程干細胞，后來他停止補充胰島素。

這些研究是少數(shù)幾個利用干細胞治療糖尿病的開創(chuàng)性試驗。全球近5億人患有糖尿病，其中大多數(shù)人與2型作斗爭——他們的身體無法產(chǎn)生足夠多的胰島素，或者，身體利用激素的能力下降。而1型糖尿病群體的問題在于，其免疫系統(tǒng)會攻擊胰腺中的胰島細胞。

胰島移植可以治療1型糖尿病，但捐贈者人數(shù)難以滿足日益增長的移植需求，而且接受者必須使用免疫抑制藥物以防排斥反應(yīng)。

干細胞可用于培養(yǎng)人體內(nèi)任何組織，并且能在實驗室中無限期培養(yǎng)，這意味著它們或許會成為不限量供應(yīng)胰腺組織的來源。此外，研究人員希望通過使用由人體自身細胞發(fā)展出的組織，免去對免疫抑制劑的需求。

重編程細胞

北京大學的細胞生物學家鄧宏魁是《細胞》最新文章的作者之一。在其開創(chuàng)性試驗中，他與同事從3名1型糖尿病患者身上提取細胞，并使它們恢復(fù)至多能狀態(tài)，從而能被塑造成人體內(nèi)任何細胞類型。

這種重編程技術(shù)最早由日本京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）在近二十年前開發(fā)。鄧宏魁等人對此做出改進：他們不像山中伸彌那樣引入觸發(fā)基因表達的蛋白質(zhì)，而是將細胞暴露于小分子。這讓他們能更大程度地控制過程。

研究團隊后使用化學誘導(dǎo)的多能干細胞（iPS細胞）來生成3D胰島簇。他們在小鼠和非人靈長類動物身上測試了這些細胞的安全性和有效性。

2023年6月，在一場持續(xù)不到半小時的手術(shù)里，團隊將大約150萬個胰島細胞注射到本文開頭介紹的女患者腹部肌肉中——這是胰島移植的新部位。以往大多數(shù)胰島移植的目的地都是肝臟，而那里的細胞難以觀察；換成移植至腹部，研究者就能借助磁共振成像監(jiān)測細胞，并在必要時將其移除。

不再需要補充胰島素

兩個半月后，那名女患者自身所產(chǎn)的胰島素足以讓她在不做額外補充的情況下也可生存，而且她維持這種狀態(tài)的時間迄今已超過一年。她的血糖水平在一天超過98%的時間里都穩(wěn)定于目標區(qū)間，不再發(fā)生危險的飆升或下降。京都大學糖尿病研究員矢部大輔（Daisuke Yabe）表示：“這太了不起了。如果它也適用于其他患者，簡直妙哉！”

美國佛羅里達州邁阿密大學的內(nèi)分泌學家杰伊 · 斯凱勒（Jay Skyler）專注于1型糖尿病研究。他認為鄧宏魁等人的成果很有趣，但需要在更多人身上重現(xiàn)。斯凱勒希望看到這名女患者能在未來長達5年的時間里繼續(xù)自主生產(chǎn)胰島素。若現(xiàn)實如所愿，可以認為她被“治愈”了。

另一方面，由于該患者此前已接受過針對肝移植的免疫抑制劑，研究團隊無法評估iPS細胞是否降低了移植排斥的風險。

正常情況下，身體不會判定移植細胞是“外來者”從而排斥它們，但對于自身患免疫性疾病的1型糖尿病患者而言，他們就要面對自身免疫系統(tǒng)攻擊胰島的風險。鄧宏魁指出，由于免疫抑制劑作用，他們沒在那名女患者身上看到移植排斥情況；他們也正嘗試開發(fā)能避開這種自身免疫反應(yīng)的細胞。

此外，其他兩名參與者的結(jié)果“也非常積極”，2024年11月將是他們移植滿一年的時間節(jié)點。研究團隊希望后續(xù)擴大試驗規(guī)模，再招募10名甚至20名參與者。

供體細胞

研究人員表示，使用患者自身細胞進行移植有其優(yōu)勢，但這些程序很難擴大規(guī)模和商業(yè)化。幾個小組已經(jīng)開始試驗使用供體干細胞創(chuàng)建的胰島細胞。

2024年6月，美國馬薩諸塞州波士頓福泰制藥公布了其主導(dǎo)的一項試驗的初步結(jié)果。據(jù)稱，十幾名患1型糖尿病的參與者接受了胰島移植。注射至他們肝臟中的胰島細胞從捐贈的胚胎干細胞發(fā)展而來。患者也都接受了免疫抑制劑治療。完成移植3個月后，所有參與者都能在血液內(nèi)存有葡萄糖時產(chǎn)生胰島素，部分參與者甚至不再需要額外補充了。

在福泰制藥2023年啟動的另一項試驗中，研究團隊將源于捐贈干細胞的胰島細胞放入旨在保護它們免受免疫系統(tǒng)攻擊的裝置中，后給一位未接受免疫抑制劑治療的1型糖尿病患者移植這些胰島。團隊成員之一、加拿大埃德蒙頓阿爾伯塔大學的移植外科醫(yī)生兼研究員詹姆斯 · 夏皮羅（James Shapiro）表示：“該試驗?zāi)壳罢谶M行，并且計劃招募17名志愿者。” 此外，夏皮羅對鄧宏魁等人的工作表達了高度贊賞，稱手術(shù)結(jié)果令人震驚，“他們徹底逆轉(zhuǎn)了糖尿病，過去那名患者曾需要補充大量胰島素”。

矢部大輔也即將開啟一項試驗。他計劃使用供體iPS細胞生產(chǎn)出胰島細胞片層，并通過手術(shù)把它們植入3名1型糖尿病患者的腹部組織。當然，患者都會接受免疫抑制劑治療。第一名參與者將于2025年初接受移植。

資料來源 Nature