雷帕霉素能夠延緩更年期？女性抗衰老的新希望

研究人員發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可以抑制實(shí)驗(yàn)小鼠原始卵泡的激活，從而延緩卵巢衰老。這種藥物還可能改善人類與年齡相關(guān)的慢性病癥狀。

對(duì)于約半數(shù)的人來說，有一件事和死亡與稅收一樣確定：女性如果足夠年長，卵巢就會(huì)停止產(chǎn)卵，月經(jīng)周期也將結(jié)束。

從生物學(xué)角度來說，更年期很奇怪。目前已知的除人類和虎鯨、偽虎鯨、白鯨、短肢領(lǐng)航鯨、獨(dú)角鯨這五種鯨，可能還有黑猩猩外，似乎沒有別的動(dòng)物能活到生育期之后。更年期在進(jìn)化上并沒有太大價(jià)值，除了潮熱和夜汗，更年期雌激素的減少還增加了許多慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括阿爾茨海默病、骨質(zhì)疏松癥和中風(fēng)。

卵巢的重要性顯而易見，但科學(xué)家才剛剛開始了解卵巢的工作原理，以及它們快速衰老會(huì)如何影響身體的其他組織。在傳統(tǒng)上，研究人員依賴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來研究衰老生物學(xué)，因?yàn)槿祟悏勖L，無法直接研究。如果我們能將一種人體器官作為其他人體組織的代表，那么識(shí)別出潛在的可以應(yīng)用于現(xiàn)實(shí)世界的抗衰老治療方法可能會(huì)變得稍微容易一些。由于在生物學(xué)上卵巢比其他人體組織衰老得更快，因此它們是科學(xué)家研究衰老過程的理想實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

研究生殖壽命可能有助于推動(dòng)抗衰老產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，盡管炒作很多，但這個(gè)領(lǐng)域卻一直難以取得進(jìn)展。馬特 · 凱伯萊恩（Matt Kaeberlein）一直致力于長壽研究，同時(shí)擔(dān)任健康服務(wù)科技公司Optispan的首席執(zhí)行官。他表示，如果我們將現(xiàn)在已知的關(guān)于衰老生物學(xué)的所有知識(shí)繪制在地圖上——像公元前500年繪制的地球地圖一樣——它的確會(huì)有所幫助，但容易因?yàn)檠芯糠较虻钠H導(dǎo)致我們走向邊緣，跌入未知的深淵。

在學(xué)術(shù)界，根深蒂固的性別偏見讓關(guān)于生殖衰老的研究停滯了長達(dá)一個(gè)世紀(jì)。但紐約市正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)可能有重大突破：已知的一種總體上安全的藥物可以用來延緩更年期，并延長女性的健康壽命。南加州大學(xué)倫納德 · 戴維斯老年學(xué)學(xué)院的科學(xué)家貝雷尼絲 · 貝納揚(yáng)（Bérénice Benayoun）認(rèn)為這項(xiàng)研究很有潛力，她主要從事衰老方面的性別差異研究?！皩?duì)大多數(shù)女性來說，延緩更年期將是一個(gè)健康奇跡?！?/p>

卵巢衰老之謎

六年級(jí)時(shí)，生物老師給我們發(fā)了一些帶有女性生殖系統(tǒng)插圖的紙張，上面把卵巢畫成了環(huán)繞在子宮兩側(cè)的圓點(diǎn)氣球。我們了解到，卵巢儲(chǔ)存著卵子，然后卵子會(huì)被逐月逐月地釋放出來，每月一個(gè)，直到一個(gè)也不剩。對(duì)我來說，卵巢只是儲(chǔ)存卵子的袋子，裝著生育“材料”，僅此而已。

盡管人們可能也會(huì)這樣想，但卵巢的重要性遠(yuǎn)不止于此。美國巴克衰老研究所的教授詹妮弗·加里森（Jennifer Garrison）認(rèn)為，卵巢是女性健康的主宰。

她坦言：“從本質(zhì)上來說，我們一直默認(rèn)女性健康問題被狹隘地定義為生育問題?！比欢殉参挥谝粋€(gè)復(fù)雜的分子信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的中心，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)可不僅僅是指引新生命的創(chuàng)造這么簡單。加里森認(rèn)為，卵巢是“女性身體衰老的關(guān)鍵啟動(dòng)組織”。

2023年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同的器官衰老速度不同，而那些積累更多與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)的器官更容易在未來引發(fā)問題。加里森說：“不論原因如何，卵巢比我們身體的其他組織衰老得更快這一點(diǎn)確實(shí)是個(gè)問題?！彪m然睪丸也會(huì)隨著年齡的增長而發(fā)生變化——逐漸釋放更少的睪酮——但它們的衰退是緩慢且漸進(jìn)的。這與圍絕經(jīng)期突然的激素紊亂相去甚遠(yuǎn)。

到了40多歲時(shí)，人的卵巢開始表現(xiàn)得不穩(wěn)定，雌激素和黃體酮水平也會(huì)隨之波動(dòng)，直到它們?cè)俅畏€(wěn)定在一個(gè)較低的基線水平。這一過渡期可能會(huì)持續(xù)幾個(gè)月甚至幾年。

雌激素（男女體內(nèi)都自然產(chǎn)生）是一種激素，也是人體內(nèi)的化學(xué)信使，通過血液傳遞至全身。雌激素似乎在人體的生物學(xué)功能中扮演著重要角色，不僅僅局限于發(fā)育期和生育期。盡管它的許多具體功能尚不清楚，但雌激素似乎有助于維持骨骼結(jié)構(gòu)、保持心臟細(xì)胞健康，甚至可以在大腦中充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)。正是由于雌激素具有這么多的功能，它的減少才會(huì)增加許多健康風(fēng)險(xiǎn)。

因此，貝納揚(yáng)說：“女性比男性更長壽，但她們通常以一種更虛弱的狀態(tài)度過余生?！?/p>

抗衰老藥物的探索

在細(xì)胞層面，衰老在動(dòng)物界基本上是一樣的。隨著年齡的增長，基因表達(dá)開始失控，由此產(chǎn)生的DNA損傷使細(xì)胞難以正常工作。隨著細(xì)胞在合成蛋白質(zhì)、排除廢物和修復(fù)損傷方面變得越來越低效，最終它們會(huì)停止工作，使身體在面對(duì)壓力、疾病和傷害時(shí)更加難以恢復(fù)。

研究長壽的科學(xué)家已經(jīng)用了數(shù)十年的時(shí)間來尋找特定的基因和蛋白質(zhì)作為抗衰老治療的靶點(diǎn)。盡管真正延長人類壽命或永葆青春仍然遙不可及，但提高健康壽命是一個(gè)較為現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)。然而，事實(shí)是，衰老過程十分復(fù)雜，還伴隨著大量同時(shí)發(fā)生的細(xì)胞變化，科學(xué)家歷來更是過于夸大抗衰老治療靶點(diǎn)的潛力。例如，叫作色提因（Sirtuins）的蛋白質(zhì)曾在2000年代備受矚目。這些蛋白質(zhì)能被葡萄皮中的一種化合物直接激活——這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了過于美好的報(bào)道，報(bào)道稱喝紅酒是健康長壽的秘訣。但據(jù)《科學(xué)》（Science）雜志報(bào)道，早期的色提因數(shù)據(jù)是“虛假結(jié)果、過度解讀和發(fā)表性偏倚的亂象集合”。

作為色提因最早的倡導(dǎo)者之一，凱伯萊恩會(huì)第一個(gè)告訴你，這似乎并不是科學(xué)家曾認(rèn)為的奇跡靶點(diǎn)。在過去幾十年里，不同實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)指向了另一種更有前景的蛋白質(zhì)：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。它是一個(gè)信號(hào)通路的一部分，負(fù)責(zé)告知全身細(xì)胞何時(shí)生長、何時(shí)保存能量。隨著我們年齡的增長，mTOR活性發(fā)生變化，增加了免疫問題和細(xì)胞損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

一種名為雷帕霉素（Rapamycin）的藥物可以調(diào)節(jié)mTOR活性，這種藥物源于在復(fù)活節(jié)島土壤中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌。雷帕霉素在安撫過度活躍的免疫系統(tǒng)方面表現(xiàn)出色，如今，它已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，作為免疫抑制劑使用，通常會(huì)開給器官移植后的患者。研究人員發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素可以抑制實(shí)驗(yàn)小鼠原始卵泡（卵巢中未成熟的卵子）的激活，從而延緩卵巢衰老。這種藥物的mTOR抑制特性還可能改善人類與年齡相關(guān)的慢性病癥狀。

盡管支持雷帕霉素具有抗衰老潛力的證據(jù)很充分，但長壽和健康研究中也充斥著爭議。除雷帕霉素外，癡迷于健康的百萬富翁，像布萊恩·約翰遜（Bryan Johnson），為求永生嘗試了從嚴(yán)格的補(bǔ)充劑方案到冷凍治療艙等各種方法。所有我采訪過的研究人員都一致認(rèn)為，永生并不是長壽研究的目標(biāo)，而且這也許本來就無法實(shí)現(xiàn)。

基于幾十年的實(shí)驗(yàn)，凱伯萊恩堅(jiān)信mTOR信號(hào)通路和雷帕霉素仍然是靶向衰老生物學(xué)療法的黃金標(biāo)準(zhǔn)。雖然雷帕霉素幾乎不會(huì)讓任何人永生，但它在延緩卵巢衰老方面特別有前景。

雷帕霉素真的能延緩卵巢衰老嗎？

從微小蠕蟲和非洲魚到小鼠、獼猴、狨猴，科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中已經(jīng)用許多不同的動(dòng)物作為衰老模型來研究，但最好的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂赡芤恢痹谖覀凅w內(nèi)。

談到衰老，凱伯萊恩說卵巢就像是“煤礦中的金絲雀”，有著重要的警醒作用。它們衰老得足夠快，可以滿足典型的三年期資助項(xiàng)目的研究需要，而且據(jù)我們所知，每個(gè)擁有卵巢的人只要活得夠長，都會(huì)以某種方式經(jīng)歷更年期。年齡、卵子的數(shù)量、卵子的質(zhì)量、更年期和健康壽命之間的確切聯(lián)系仍不明確，但這些關(guān)聯(lián)確實(shí)存在，而且很強(qiáng)?！帮@而易見的是，”加里森說，“保護(hù)卵巢的內(nèi)分泌功能將有望對(duì)女性的健康服務(wù)產(chǎn)生積極影響?！?/p>

大約1/5的父母在35歲之后才有了第一個(gè)孩子，這在醫(yī)生眼里是屬于高危妊娠的年齡。由于受經(jīng)濟(jì)壓力、高等教育的影響，或是僅僅想享受更長時(shí)間的無子女成年生活，人們?cè)絹碓酵淼厣⒆?，通常要?5歲左右，甚至更晚。讓卵巢衰老推遲幾年也許可以為有意成為父母的人保留生育能力，同時(shí)延緩更年期的副作用。然而，貝納揚(yáng)說，這并不一定能防止卵子隨著時(shí)間的推移而積累損傷。就像較老的精子有更高的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)一樣，較老的卵子也意味著更大的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

哥倫比亞大學(xué)的生殖衰老研究員徐有信（Yousin Suh）帶著她的團(tuán)隊(duì)研究了從20多歲到50歲早期的女性卵巢細(xì)胞。在一份目前正在進(jìn)行同行評(píng)審的預(yù)印本中，他們報(bào)告說，

49～54歲人群的卵巢細(xì)胞顯示出不符合這個(gè)年齡段的衰老跡象（通常只能在更老的人身上見到），包括DNA損傷和過度活躍的mTOR。

過去一年，徐有信和哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心生殖內(nèi)分泌與不孕癥科主任澤夫·威廉姆斯（Zev Williams）一直在對(duì)35～45歲的女性進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以測試服用低劑量雷帕霉素是否能延緩卵巢衰老。徐有信告訴《衛(wèi)報(bào)》（The Guardian）：“雷帕霉素對(duì)生殖衰老治療的有效益處研究項(xiàng)目（VIBRANT）還在積極招募參與者，但來自34名首批參與者的初步數(shù)據(jù)非常令人興奮?！?/p>

初步結(jié)果顯示，這種藥物可能會(huì)使卵巢衰老減速約20%。如果這些結(jié)果成立，雷帕霉素可能會(huì)將更年期推遲5年，有助于人們更健康地生活更長時(shí)間，并使生育選擇更加具有靈活性。“從某種程度上說，我們的結(jié)果好得令人難以置信，”徐有信說，“不過，由于雷帕霉素已經(jīng)過深入研究，因此我們確信這些結(jié)果是真實(shí)的。”

雖然徐有信和威廉姆斯打算在他們的研究中納入1000多名參與者，但他們的初步研究主要是為了確保雷帕霉素沒有任何意外的副作用。在移植患者高劑量服用的情況下，雷帕霉素可能會(huì)阻止排卵，從而降低生育能力而不是延長生育期。但VIBRANT研究的參與者每周只服用一次雷帕霉素，且劑量不到移植患者每天所服用劑量的一半。目前尚未報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重問題，這為未來的研究鋪平了道路。

“這項(xiàng)研究的科學(xué)依據(jù)非常充分?！睕]有參與該研究的凱伯萊恩說道。VIBRANT研究第一階段的最終結(jié)果將在兩年內(nèi)公布，之后相關(guān)研究會(huì)在更大規(guī)模的人群中進(jìn)行。貝納揚(yáng)樂觀地認(rèn)為，由于雷帕霉素已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，因此在未來幾年而不是幾十年內(nèi)，有前景的臨床試驗(yàn)結(jié)果可能就會(huì)轉(zhuǎn)化為可應(yīng)用于現(xiàn)實(shí)世界的治療方法。

女性健康研究剛剛起步

鑒于雷帕霉素在實(shí)驗(yàn)室中的成功，有人可能想知道為什么我們還沒有開始服用低劑量的雷帕霉素藥片。如果這種藥物可以讓我們活得更久、更健康，并且在正確劑量下副作用有限，為什么我們沒有大肆宣傳？

部分原因在于缺乏能夠證明其抗衰老潛力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。以人類為對(duì)象研究長壽確實(shí)很難，因?yàn)橄啾扔趯?shí)驗(yàn)室中的小鼠或蠕蟲，人類的壽命要長得多，而美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）每次只資助為期幾年的研究項(xiàng)目。此外，雷帕霉素成本低廉且已經(jīng)上市，無法為經(jīng)常資助藥物研發(fā)最后階段的制藥公司和風(fēng)險(xiǎn)投資家提供太多商業(yè)機(jī)會(huì)。

“由于缺乏利潤激勵(lì)，很難讓任何資助者為了長壽或健康壽命站出來支持使用FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，”凱伯萊恩補(bǔ)充說，“理想情況下，政府應(yīng)該資助這種研究，但NIH顯然沒有盡到相應(yīng)的責(zé)任?！?/p>

從歷史上看，NIH對(duì)生殖衰老研究的資助遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于癌癥等特定疾病領(lǐng)域。更糟糕的是，它常常忽視女性健康。貝納揚(yáng)說：“世界上半數(shù)的人最終都將經(jīng)歷更年期，卻沒有更多的研究試圖推遲其影響，這實(shí)在令人驚訝。”

直到1993年《NIH振興法案》通過后，臨床試驗(yàn)才被要求研究對(duì)象中必須納入女性，除非有特殊情況。在此之前，并沒有這樣的規(guī)定。研究人員經(jīng)常因?yàn)閾?dān)心女性的月經(jīng)周期會(huì)擾亂數(shù)據(jù)而將她們排除在臨床研究之外。

對(duì)激素波動(dòng)（以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物特有的其他問題，如交配和爭斗）的類似擔(dān)憂也影響著許多臨床前動(dòng)物研究。在2009年以前，生理學(xué)和藥理學(xué)等領(lǐng)域的大多數(shù)研究都只使用雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，或者根本就不報(bào)告實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別。直到2016年，NIH才開始要求受資助者進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)時(shí)要把雄性和雌性動(dòng)物都囊括在內(nèi)。加里森認(rèn)為，這種根深蒂固的性別偏見拖慢了研究進(jìn)展，因?yàn)椴谎芯看菩?，永遠(yuǎn)也無法了解它們的生理機(jī)能。

雌性被納入研究，通常涉及生育能力的評(píng)估。直到近幾年，像加里森這樣的科學(xué)家才開始將與年齡相關(guān)的卵巢功能衰退重新定義為健康問題，而不僅僅是生育問題。

多年來，對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的資助一直不足。凱伯萊恩說，這個(gè)領(lǐng)域還有很多基礎(chǔ)研究要做，但獲得相關(guān)資助的科學(xué)家并不多。

現(xiàn)在，終于有更多像VIBRANT這樣的研究初露端倪。2024年早些時(shí)候，美國第一夫人吉爾 · 拜登（Jill Biden）宣布，美國高級(jí)健康研究計(jì)劃局（ARPA-H）將投資1億美元用于女性健康研究；3月，總統(tǒng)喬·拜登（Joe Biden）也向美國國會(huì)提出要投資120億美元用于女性健康研究。

盡管美國國會(huì)可能不會(huì)很快批準(zhǔn)這筆資金，但加里森表示，“能在這樣的層面上進(jìn)行這樣的對(duì)話，這本身就非常有影響力，也很激動(dòng)人心”。

資料來源 Vox

本文作者西莉亞 · 福特（Celia Ford）是Vox網(wǎng)站《未來暢想》（Future Perfect）節(jié)目的成員之一，專注于新興技術(shù)、文化與思維的交集。她還對(duì)科學(xué)過程、資助科學(xué)的機(jī)構(gòu)以及使科學(xué)成為現(xiàn)實(shí)的人深感著迷