管理細(xì)胞的隱形之手：組蛋白

組蛋白是細(xì)胞核內(nèi)與DNA緊密結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)。

科學(xué)家早已知曉組蛋白可以幫助調(diào)節(jié)基因，而它們的作用可能遠(yuǎn)不止于此。

在我們呼吸、睡覺、用餐和日常生活中的每一秒，體內(nèi)的細(xì)胞都會發(fā)生數(shù)百萬次生化反應(yīng)。在這些紛紛擾擾的化學(xué)物質(zhì)交換中，有些反應(yīng)會將碳分子附著到蛋白質(zhì)、脂肪、DNA 等物質(zhì)上（或從中去除）。添加或去除這些小分子對于許多使細(xì)胞得以存活、生長和分裂的化學(xué)反應(yīng)至關(guān)重要。

在這些增減活動中，最有趣且研究最深入的目標(biāo)可能位于細(xì)胞核內(nèi)。在這里，各種酶將兩個小分子——甲基團(tuán)（由一個碳原子和三個氫原子構(gòu)成）和乙酰基團(tuán)（由兩個碳原子、三個氫原子和一個氧原子構(gòu)成）——附著到組蛋白上，或者將其從組蛋白上移除。組蛋白是DNA纏繞的蛋白質(zhì)線軸。

幾十年來，人們一直認(rèn)為在組蛋白上添加或去除甲基團(tuán)或乙酰基團(tuán)是決定基因何時何地被激活的關(guān)鍵。

但越來越多的證據(jù)表明，這只是故事的一部分。盡管在基因組的某些地方，將甲基團(tuán)和乙酰基團(tuán)添加到組蛋白上會對附近的基因活性產(chǎn)生密切影響，但在許多其他區(qū)域，它根本毫無作用。這表明調(diào)節(jié)基因活性并不是這些組蛋白修飾的唯一功能，甚至可能不是主要功能。

事實(shí)上，新興研究表明，這些組蛋白修飾在細(xì)胞的生化過程中起著關(guān)鍵作用（即代謝作用），為細(xì)胞處理生化反應(yīng)中產(chǎn)生的碳分子提供了一種方式。

研究人員指出，組蛋白對于乙酰基團(tuán)而言扮演著類似“銀行”或“儲存庫”的角色，當(dāng)細(xì)胞需要更多的乙酰基來進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)時，就能從中提取。

對于甲基團(tuán)，研究人員則認(rèn)為組蛋白充當(dāng)了“水槽”的角色，甲基團(tuán)可以暫存此處，這樣就不會干擾化學(xué)反應(yīng)。如果沒有這個水槽，許多需要擺脫甲基團(tuán)才能進(jìn)行生化過程下一步的分子就會處于停滯狀態(tài)，從而給細(xì)胞帶來問題。

組蛋白曾被認(rèn)為只是基因的結(jié)構(gòu)支架，能讓DNA鏈有序排列。后來，人們認(rèn)為它們參與基因控制——促進(jìn)或者阻止DNA的展開，使其可以被復(fù)制?，F(xiàn)在，若這項(xiàng)新研究進(jìn)展順利，組蛋白將被證明與細(xì)胞的代謝運(yùn)作密切相關(guān)。

科學(xué)家表示，這可能有助于揭示組蛋白的進(jìn)化方式及其背后原因。

提示“豐饒季”

十多年前，得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的生物化學(xué)家本杰明·屠（Benjamin Tu）在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)酵母細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象：超過1000個基因的活性與細(xì)胞消耗的氧氣量同步波動，基因活性和代謝活動協(xié)同變化。

屠還觀察到，當(dāng)涉及細(xì)胞生長的基因活性達(dá)到頂峰時，其組蛋白上恰好附著著大量的乙?；?。而當(dāng)基因在細(xì)胞周期的下一階段沉默時，乙酰基團(tuán)也隨之消失。屠評價說：“這讓人非常興奮?！?/p>

這種現(xiàn)象令人興奮是因?yàn)橐阴；鶊F(tuán)是由線粒體（能夠產(chǎn)生能量的細(xì)胞器）產(chǎn)生的。細(xì)胞利用乙?；鶊F(tuán)來制造脂肪酸等分子，這些分子用于提供能量或構(gòu)建細(xì)胞膜。乙?；鶊F(tuán)似乎是線粒體向細(xì)胞核發(fā)出的信號，表明現(xiàn)在是豐饒季，有大量可用的能量和化學(xué)構(gòu)件。通過附著在組蛋白上，它們增強(qiáng)了涉及細(xì)胞生長的基因的活性。畢竟，在物資充足期生長和分裂是說得通的。

屠還發(fā)現(xiàn)，組蛋白上的乙?；部梢猿洚?dāng)“銀行”的角色，作為細(xì)胞在困難時期的能量來源。他觀察到，當(dāng)細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)時，細(xì)胞內(nèi)一種名為乙酰輔酶A的重要化學(xué)物質(zhì)（在能量生成中發(fā)揮核心作用）的含量會減少。為了產(chǎn)生能量，細(xì)胞會消耗從組蛋白上脫離的乙?；鶊F(tuán)。剩余的乙?；鶊F(tuán)則會重新排列，從而激活細(xì)胞內(nèi)能夠產(chǎn)生更多乙酰輔酶A的基因。

屠研究組的其他工作表明，組蛋白在代謝途徑中可能發(fā)揮著更為重要的作用，這次涉及甲基團(tuán)?？茖W(xué)家在酵母中研究了一種攜帶甲基團(tuán)的化學(xué)物質(zhì)——S-腺苷甲硫氨酸，簡稱為SAM。當(dāng)SAM釋放一個甲基團(tuán)時，它會變成制造半胱氨酸所需的一種化學(xué)物質(zhì)。但當(dāng)細(xì)胞沒有地方釋放甲基團(tuán)時，半胱氨酸的生成量會減少，進(jìn)而影響細(xì)胞的生長能力。組蛋白則充當(dāng)了這些甲基團(tuán)的接收者。

維系新陳代謝

2023年的一項(xiàng)研究為組蛋白的代謝作用提供了更多證據(jù)。在該研究中，牛津大學(xué)生物化學(xué)家彼得 · 薩基斯（Peter Sarkies）和他的同事馬科斯 · 弗朗西斯科 · 佩雷斯（Marcos Francisco Pérez）研究了大量不同的酶，這些酶都能將甲基團(tuán)添加到組蛋白上。

每種酶都會將甲基團(tuán)放在組蛋白上的一個獨(dú)特位置——組蛋白尾端的松散部位。甲基團(tuán)附著的位置不同，對基因活性產(chǎn)生的影響也會不同，而這些影響包括活性激活、活性抑制和不產(chǎn)生任何變化。薩基斯推斷，如果只是試圖讓甲基團(tuán)不要擋路，以便新陳代謝能夠繼續(xù)進(jìn)行，那么重要的不是任何單一酶或?qū)Ω浇虍a(chǎn)生的特定影響，而是所有這些酶的總活性。

這正是該研究團(tuán)隊(duì)在檢驗(yàn)大量癌細(xì)胞系時發(fā)現(xiàn)的。每個細(xì)胞系都提高或降低了不同組合的甲基化酶活性，從而得以讓甲基團(tuán)沉積在組蛋白上，確保新陳代謝的快速進(jìn)行。

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，許多甲基化酶都受到一種名為Rb的基因的影響，這種基因常在癌細(xì)胞中發(fā)生突變，并因其抑制癌癥的作用而聞名。這讓薩基斯認(rèn)為，Rb在提高或降低甲基團(tuán)在組蛋白上的沉積速率、從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生化途徑和生長方面起著核心作用。薩基斯說：“我們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞不僅利用組蛋白甲基化來調(diào)節(jié)基因，還用來調(diào)節(jié)代謝?！?/p>

更多可能性

研究人員最近還了解到，組蛋白有時也會參與其他細(xì)胞生物化學(xué)過程。在2017年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，巴塞羅那約瑟夫 · 卡雷拉斯白血病研究所的染色質(zhì)生物學(xué)家馬庫斯 · 布施貝克（Marcus Buschbeck）的研究團(tuán)隊(duì)表明，名為macroH2A1.1的組蛋白可以幫助保存一種名為NAD+輔酶的化學(xué)物質(zhì)，該物質(zhì)在許多生化反應(yīng)中都不可或缺。這也使得線粒體可以使用更多的NAD+輔酶來產(chǎn)生能量。

加州大學(xué)洛杉磯分校的生物化學(xué)家西亞瓦什 · 庫爾德斯坦尼（Siavash Kurdistani）的研究團(tuán)隊(duì)在2020年證實(shí)，組蛋白可以作為酶發(fā)揮作用，將氧化態(tài)的銅離子（Cu2+）轉(zhuǎn)化為還原態(tài)的銅離子（Cu1+）。還原態(tài)的銅離子是線粒體產(chǎn)生能量所需的銅離子形式。在復(fù)雜真核細(xì)胞（就像我們自己的細(xì)胞）進(jìn)化的初期，由于大氣中氧氣含量的增加，銅被氧化，致使還原態(tài)的銅離子很難獲得。

隨著組蛋白與代謝之間的聯(lián)系被揭示出來，研究人員也在推測這種關(guān)系最初是如何出現(xiàn)的。他們注意到，在被稱為古菌的微生物（真核細(xì)胞被認(rèn)為是從這些微生物進(jìn)化而來的）中存在著種類繁多的組蛋白。但是，其中很少有像我們自己的組蛋白那樣具有松散尾端的，這些尾端是放置甲基和乙?；鶚?biāo)記的地方。因此，科學(xué)家對了解組蛋白在我們的古菌祖先中可能如何發(fā)揮作用很感興趣。

他們提出了多種可能性。庫爾德斯坦尼認(rèn)為，古菌組蛋白的早期作用可能是產(chǎn)生那些珍貴的還原態(tài)銅離子。倫敦帝國理工學(xué)院的染色質(zhì)生物學(xué)家托拜厄斯 · 沃內(nèi)克（Tobias Warnecke）研究了古菌中組蛋白的進(jìn)化，他認(rèn)為古菌組蛋白可能有助于防止DNA在極端環(huán)境（例如古菌生活的高溫環(huán)境）中斷裂。沃內(nèi)克還補(bǔ)充道，組蛋白可能還保護(hù)了古菌DNA，防止病毒試圖插入其中。

在大約15億年前、如今真核生物的祖先出現(xiàn)之后，組蛋白進(jìn)化出了更長的尾端，并以多種方式進(jìn)行化學(xué)修飾，包括乙?；图谆Ｍ勒J(rèn)為，這些修飾可能是為了管理早期真核生物中線粒體產(chǎn)生的代謝物。線粒體產(chǎn)生的一些化學(xué)物質(zhì)反應(yīng)性很強(qiáng)，可能會自發(fā)地附著在DNA等重要分子上，并造成損害。也許細(xì)胞進(jìn)化出了酶來將這些碳分子從有害的地方移除，并將其附著到像組蛋白尾端這種不會造成損害的地方。

后來，細(xì)胞可能就依賴于這些組蛋白修飾來進(jìn)行自身代謝調(diào)節(jié)。

在此之后呢？組蛋白的進(jìn)化史似乎就是一個調(diào)節(jié)再利用的故事。薩基斯認(rèn)為，如果細(xì)胞最初無意間找到了一種利用組蛋白來調(diào)節(jié)代謝的方式，那么類似的過程可能也會導(dǎo)致它們利用組蛋白來控制基因。他表示：“對于組蛋白來說，代謝調(diào)節(jié)比基因調(diào)節(jié)更為基礎(chǔ)?！?/p>

資料來源 Knowable Magazine