靜電紡絲納米纖維在藥物輸送領(lǐng)域的應(yīng)用

摘 要：藥物輸送系統(tǒng)能夠最大限度地提高遞送藥物的治療效果，并減少副作用，引起了研究者的廣泛關(guān)注。隨著患者治療需求的不斷增加，傳統(tǒng)藥物輸送方法無(wú)法充分適應(yīng)患者體內(nèi)的需求。而基于靜電紡絲納米纖維的給藥系統(tǒng)具有高比表面積、可調(diào)節(jié)孔隙率、良好的機(jī)械耐久性、藥物包封性、生物相容性和高緩釋性能，為藥物載量和可定制釋放特性提供了兼容的環(huán)境。通過(guò)對(duì)靜電紡絲原理以及藥物封裝方法的闡述，體現(xiàn)了靜電紡絲納米纖維膜作為新興藥物輸送載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，同時(shí)探究了不同種類的載藥納米纖維膜在未來(lái)應(yīng)用中的可能性。分析結(jié)果表明，通過(guò)靜電紡絲法可以制備出不同形貌結(jié)構(gòu)的納米纖維，并通過(guò)合理結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以調(diào)控藥物在體內(nèi)的釋放行為和效率。因此，將載藥納米纖維功能化，可以得到具有藥物緩釋、抗菌、消炎等性能的藥物輸送系統(tǒng)，可為解決某些藥物應(yīng)用困難、收效甚微的難題提供新的途徑。

關(guān)鍵詞：靜電紡絲；藥物輸送；抗癌癥；抗感染；非甾體類抗炎藥；組織工程

中圖分類號(hào)：TS199

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-265X（2024）10-0056-12

藥物輸送系統(tǒng)是在空間、時(shí)間和計(jì)量上全面調(diào)控藥物在生物體內(nèi)分布的技術(shù)體系，是藥物能否有效作用于患者體內(nèi)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的藥物主要以片劑、注射液、軟膠囊等形式進(jìn)行輸送，工藝成熟，產(chǎn)量可觀，療效穩(wěn)定［1］。但隨著藥物的研發(fā)，更多難溶性藥物的出現(xiàn)，使得某些藥物因子難以通過(guò)傳統(tǒng)的口服或注射手段充分發(fā)揮療效，影響患者康復(fù)［2-3］；同時(shí)人體內(nèi)部細(xì)胞膜對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)具有良好的阻斷作用，在一定程度上也會(huì)影響藥物因子的療效。

隨著時(shí)代的進(jìn)步和科技的發(fā)展，醫(yī)學(xué)技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備日新月異，多種新型藥物輸送技術(shù)百花齊放，為解決醫(yī)學(xué)藥物的臨床瓶頸提供了強(qiáng)有力的指導(dǎo)，為眾多新型藥物的臨床轉(zhuǎn)化提供了強(qiáng)大動(dòng)力。靜電紡絲技術(shù)作為目前制備納米纖維的主要方法之一，由于所制備的纖維具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和納米尺寸效應(yīng)，在藥物輸送領(lǐng)域展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)。其高孔隙率和高比表面積增加了藥物的吸附面積，極大地提高了載藥量。納米纖維的制備過(guò)程不會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生化學(xué)修飾，保持了藥物的生物活性，為藥物的良好輸送奠定了基礎(chǔ)［4］。靜電紡絲選材的靈活性，紡絲過(guò)程的多樣性也使得納米纖維產(chǎn)品功能豐富多樣，更能滿足對(duì)不同藥物進(jìn)行包覆輸送釋放的要求，來(lái)保證藥效在患者體內(nèi)的高效利用［5-7］?？傊?，采用納米纖維對(duì)藥物進(jìn)行包覆，可實(shí)現(xiàn)“載藥劑量高”“運(yùn)藥損量少”“釋藥精準(zhǔn)”“控藥可調(diào)”等多種作用，是目前醫(yī)學(xué)釋藥領(lǐng)域極具前景的方法之一，對(duì)實(shí)現(xiàn)藥物研發(fā)最后一公里的跨越至關(guān)重要［8］。但隨著研究的深入，也發(fā)現(xiàn)了一些問(wèn)題亟待解決，如載藥納米纖維在人體內(nèi)是否會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，以及纖維結(jié)構(gòu)如何影響藥物釋放等。

本文綜述基于靜電紡絲納米纖維的藥物輸送系統(tǒng)的研究進(jìn)展，探討使用不同的合成聚合物和天然聚合物納米纖維制備藥物輸送系統(tǒng)的差異，并對(duì)未來(lái)的發(fā)展前景進(jìn)行展望。

1 靜電紡絲

靜電紡絲是一種利用靜電原理大規(guī)模制備均勻、連續(xù)納米纖維的方法，所制備的納米纖維形貌規(guī)整、表面光滑。通過(guò)化學(xué)修飾（如引入分子或功能性聚合物）、物理沉積（在納米纖維表面沉積金屬或非金屬元素）、材料復(fù)合（將不同性能的聚合物進(jìn)行混紡）等方法可對(duì)纖維進(jìn)行改性，使該技術(shù)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、環(huán)保、能源和傳感器等領(lǐng)域。靜電紡絲的基本原理是將聚合物溶液或熔體置于高壓靜電場(chǎng)中，靜電場(chǎng)中的電壓在聚合物液體中引起電荷運(yùn)動(dòng)，并拉伸下垂液滴的形狀（通常是由表面張力形成的球體）。一旦帶電聚合物液體的靜電斥力高于表面張力，就會(huì)形成被稱為泰勒錐的圓錐形［9-10］，并且射流從錐尖開(kāi)始。如果聚合物液體中存在足夠的內(nèi)聚力，就會(huì)從泰勒錐噴出穩(wěn)定的射流，使聚合物鏈相互拉伸，形成均勻的細(xì)絲。隨著溶劑的蒸發(fā)，細(xì)絲劇烈擺動(dòng)沉積在收集裝置上形成納米纖維［11-13］。圖1顯示了收集裝置的種類，主要有靜態(tài)板、旋轉(zhuǎn)滾筒、旋轉(zhuǎn)圓盤和網(wǎng)格等［8］。

靜電紡絲納米纖維具有比表面積高、直徑和結(jié)構(gòu)可調(diào)、連接孔隙率高、機(jī)械柔韌性好、易于加工，以及對(duì)各種表面活性劑具有良好的包封能力等優(yōu)點(diǎn)［14］。然而，靜電紡絲過(guò)程中的各種參數(shù)嚴(yán)重影響表面活性劑的形成、包封和釋放。這些參數(shù)可分為溶液性質(zhì)（濃度、粘度、電導(dǎo)率、表面張力和介電常數(shù)）、工藝條件（流速、施加電壓、接收距離和針頭直徑）和環(huán)境條件（濕度和溫度）。通過(guò)采用最佳參數(shù)，可以實(shí)現(xiàn)最大的藥物封裝和釋放，為藥物輸送系統(tǒng)提供了可行性［15-16］，這已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)抗菌、組織工程、抗氧化劑、生物傳感器、傷口愈合和藥物遞送等領(lǐng)域。圖2展示了幾種靜電紡絲和封裝方法［8］。靜電紡絲納米纖維藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)納米纖維的形狀、直徑、孔隙率以及聚合物和包封藥物之間的比例，對(duì)釋放動(dòng)力學(xué)提供特殊控制［17-18］。通過(guò)與單軸靜電紡絲溶液直接共混來(lái)封裝各種活性

藥物是功能化的主要方法，這在封裝不同的親水和疏水藥物方面具有良好的優(yōu)勢(shì)，特別是在制造“快速溶解”藥物傳遞系統(tǒng)方面［19］。并列和多針靜電紡絲是將兩種或多種藥物封裝在納米纖維中的理想方法，可用于潛在的治療，基于靜電紡絲納米纖維的“快速溶解”系統(tǒng)在這方面也不例外［20］。同軸靜電紡絲利用多種溶液通過(guò)同軸毛細(xì)管同時(shí)流動(dòng)，通過(guò)物理分離形成核/殼納米纖維。通過(guò)使用不同的聚合物來(lái)調(diào)節(jié)不同的物理和化學(xué)制劑，利用高包封性和最大的釋放效率來(lái)包封親水性和疏水性藥物，為開(kāi)發(fā)具有緩釋性的藥物遞送系統(tǒng)提供了廣泛的適用性［21-22］。乳液靜電紡絲相較于同軸靜電紡絲可控性更好，可實(shí)現(xiàn)藥物高封裝效率及多種藥物共封裝，實(shí)現(xiàn)藥物的協(xié)同治療，提升治療效果［23］。靜電自組裝技術(shù)是一種通過(guò)靜電相互作用，將帶相反電荷的粒子層層自組裝成納米結(jié)構(gòu)的方法。在藥物輸送領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于藥物納米顆粒的制備。通過(guò)精確控制組裝條件和選擇適當(dāng)?shù)膸щ姴牧?，可以制備出尺寸均一、穩(wěn)定性好的藥物納米顆粒［24］。

2 靜電紡絲在藥物輸送系統(tǒng)中的應(yīng)用

2.1 抗癌癥和腫瘤方面

目前，通過(guò)將抗癌藥物包裹在納米纖維中，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的精確遞送。而腫瘤部位的精確遞送主要依靠局部和植入式藥物遞送系統(tǒng)，即將藥物直接擴(kuò)散到腫瘤中——以持續(xù)或控制的方式進(jìn)行靶向局部給藥。而且通過(guò)實(shí)現(xiàn)藥物的控釋和局部遞送，可以減少藥物在全身的分布，從而降低對(duì)其他器官的副作用。此外，靜電紡絲納米纖維是一種優(yōu)異的藥物載體，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。未來(lái)，相信通過(guò)材料選擇和工藝優(yōu)化，可以實(shí)現(xiàn)藥物的精確遞送、控釋和穩(wěn)定性提高等功能，為癌癥治療提供更方便有效的手段［25］。

氟他胺作為抗腫瘤藥物，如何優(yōu)化遞送方法、提高給藥效率、減少副作用是研究的關(guān)鍵，為此，Tajik等［26］通過(guò)靜電紡絲法制備了生物活性玻璃/羧甲基纖維素/β-環(huán)糊精（BAG/CMC/β-CD）納米纖維。研究發(fā)現(xiàn)，BAG/CMC/β-CD納米纖維具有不規(guī)則平面和堆疊層狀結(jié)構(gòu)、孔隙率和大量平面內(nèi)孔，纖維直徑為10 nm，其高比表面積、體積和孔隙率提供了較大的藥物載體接觸面積，增強(qiáng)了對(duì)藥物分子的親和力，可用于模擬腸道環(huán)境中的氟他胺藥物遞送。此外，負(fù)載氟他胺的BAG/CMC/β-CD納米纖維具有高達(dá)99.65%的載藥效率以及持續(xù)的藥物釋放能力。Yan等［27］通過(guò)靜電紡絲制備了聚乙烯醇/聚己內(nèi)酯（PVA/PCL）核殼納米纖維，并將其用作抗癌劑阿霉素（DOX）的載體。藥物釋放結(jié)果表明，負(fù)載DOX的PVA/PCL核殼納米纖維顯示出藥物的持續(xù)和pH響應(yīng)性釋放。隨著殼層厚度的變化，DOX的釋放速率也不同。此外，負(fù)載DOX的纖維對(duì)抑制宮頸癌癥Hela細(xì)胞表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。目前，使用植入式藥物遞送系統(tǒng)局部遞送化療藥物是治療惡性腦腫瘤的一種有前景的策略，因此，Shamsipour等［28］通過(guò)同軸靜電紡絲制備了核/殼殼聚糖-聚環(huán)氧乙烷-碳量子點(diǎn)/羧甲基纖維素-聚乙烯醇（CS-PEO-CQD/CMC-PVA）納米纖維，作為可生物降解的聚合物植入物，來(lái)代替莫唑胺（TMZ）的局部遞送，具有富含羧基的表面的熒光碳點(diǎn)被用作局部癌癥治療的可追蹤藥物遞送劑。在CS/PEO比為80∶20、CMC/PVA比為20∶80、電壓為25 V的條件下獲得了表面光滑和無(wú)珠結(jié)構(gòu)的納米纖維，其中核直徑分別為159 nm和125 nm，殼直徑分別為109 nm和111 nm，核殼結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)使摻入的TMZ隨著殼層材料的降解而逐漸釋放，提高了藥物釋放效率。差示掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry， DSC）結(jié)果表明，納米纖維中捕獲的TMZ以無(wú)定形或無(wú)序結(jié)晶狀態(tài)存在，爆裂后持續(xù)藥物釋放長(zhǎng)達(dá)28 d，當(dāng)TMZ與CQD結(jié)合時(shí)，TMZ對(duì)U251癌癥細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，在惡性腦腫瘤的治療方面有極大的應(yīng)用潛力。

癌癥是全球死亡的主要原因之一，手術(shù)、化療和放療是目前的基礎(chǔ)治療方法，但仍存在手術(shù)并發(fā)癥、化療系統(tǒng)副作用和癌癥復(fù)發(fā)等一些問(wèn)題。藥物遞送系統(tǒng)可以減少副作用，通過(guò)對(duì)靶向腫瘤細(xì)胞的控制釋放來(lái)提高治療的有效性。Mitxelena-Iribarren等［29］采用同軸靜電紡絲法制備了包封甲氨蝶呤（MTX）或5-氟尿嘧啶（5F）的聚己內(nèi)酯（PCL）共混納米纖維。結(jié)果表明，藥物的加入導(dǎo)致納米纖維直徑減小，且纖維表面沒(méi)有藥物晶體殘留，這表明合適的表面積與體積比可以改善藥物暴露，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。此外，聚合物溶液可用于封裝和釋放治療癌癥的不同藥物，同軸靜電紡絲增加了納米纖維對(duì)藥物釋放曲線的控制，可提供復(fù)雜化療，包括多種藥物用于癌癥治療，如FOLFIRINOX等。創(chuàng)傷與血小板募集和活化密切相關(guān)，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移影響重大，因此，Li等［30］制備了聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米纖維膜，將阿霉素負(fù)載的腫瘤再生細(xì)胞衍生微粒（DOX-MPs）和阿司匹林（ASA）共同作為植入材料（DOX-MPs）/ASA@NF）用于術(shù)后原位治療，如圖3（a）所示。研究發(fā)現(xiàn)，纖維直徑約為833 nm，PLGA納米纖維膜能促進(jìn)DOX-MPs的增強(qiáng)分布，使DOX-MPs和ASA能夠程序性釋放。如圖3（b）所示，釋放的DOX-MPs可以有效殺死殘留腫瘤細(xì)胞，而ASA降低了血小板活化，抑制了血小板促進(jìn)的腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移。總之，DOX-MP/ASA@NF可通過(guò)殺死殘留的腫瘤細(xì)胞并抑制血小板活化，顯著降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2.2 抗感染方面

目前，靜電紡絲納米纖維在抗感染藥物傳輸和釋放方面也表現(xiàn)出良好的性能。比如，各種皮膚傷口的愈合是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，常伴有細(xì)菌感染和疤痕形成。而仿生電紡納米纖維創(chuàng)口敷料具有抗菌和組織修復(fù)雙重功能，在傷口修復(fù)方面具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。因此，Liu等［31］制備了一種含有姜黃素（Cur）和銀納米顆粒（AgNPs）的Cur@β-環(huán)糊精（β-CD）/AgNPs的殼聚糖復(fù)合納米纖維，該納米纖維的直徑約為（65.35 ± 23.14） nm。研究表明，AgNPs與Cur的組合對(duì)抗菌活性具有協(xié)同作用，對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)具有強(qiáng)抑制作用，抑制作用呈劑量依賴性。傷口愈合實(shí)驗(yàn)表明，Cur@β-CD/AgNPs殼聚糖敷料可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成和促進(jìn)周圍組織的增殖來(lái)促進(jìn)傷口修復(fù)再生，提高組織再生的生物活性。與商業(yè)AgNPs相比，該敷料具有更高的傷口閉合率，且傷口愈合后皮膚更光滑，疤痕更少，是一種優(yōu)異的傷口敷料。Sequeira等［32］通過(guò)靜電紡絲法制備了由聚乙烯醇（PVA）和賴氨酸（Lys）組成的納米纖維膜，并通過(guò)共混電紡和表面物理吸附法將抗炎劑（布洛芬（IBP））和抗菌劑（薰衣草油（LO））摻入電紡膜中。結(jié)果表明，IBP或LO的PVA_Lys的加入使電紡膜表現(xiàn)出更好的形貌、力學(xué)性能和生物特性，可增強(qiáng)傷口愈合過(guò)程。IBP的可控和持續(xù)釋放特性適用于傷口愈合炎癥階段，LO的初始突然釋放可防止傷口細(xì)菌污染。PVA_Lys_LO電紡膜可介導(dǎo)對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的強(qiáng)大抗菌活性，且不會(huì)損害人類成纖維細(xì)胞的活力，表明PVA_Lys電紡膜藥物遞送系統(tǒng)用作傷口敷料的潛力。

傷口感染是患者治愈過(guò)程的主要并發(fā)癥，為了預(yù)防和治療傷口感染，Bandeira等［33］以聚丙烯酸（PAA）和聚烯丙胺（PAH）為原料，將綠色合成的氧化鋅納米顆粒（ZnONPs）摻入聚合物纖維中，成功制備了PAA/PAH/ZnONPs復(fù)合納米纖維物。紅外光譜證實(shí)PAA羧基與多環(huán)芳烴分子胺的相互作用；ZnONPs對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌活性高于大腸桿菌，但PAA/PAH/ZnONPs復(fù)合物抑制了這兩種細(xì)菌的生長(zhǎng)。所開(kāi)發(fā)的PAA/PAH/ZnONPs復(fù)合材料具有抗菌活性，并可以模擬皮膚組織的細(xì)胞外基質(zhì)形態(tài)，顯示出傷口愈合治療的潛力。Almukainzi等［34］通過(guò)靜電紡絲法制備了龍膽苦苷（GPS）和胸腺醌（TQ）負(fù)載于由聚乙烯吡咯烷（PVP）和甲基醚聚乙二醇（m-PEG）組成的復(fù)合納米纖維墊，并使用高效液相色譜法（HPLC）對(duì)樣品進(jìn)行了體外釋放研究。結(jié)果表明，選擇優(yōu)化的配方（F3）在60 min時(shí)實(shí)現(xiàn)了最高的累積釋放（GPS）累積釋放率為（99.79 ± 6.47）%，TQ累積釋放率為（96.89 ± 6.87）%，較小的直徑（200 nm）顯示出顯著的抗菌效果，組織良好的皮膚結(jié)構(gòu)顯示出良好的愈合跡象，表明負(fù)載GPS和TQ的m-PEG/PVP納米纖維墊是一種理想的傷口護(hù)理敷料，有望作為一種藥物遞送方式應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。

2.3 在非甾體類抗炎藥（NSAIDs）方面

目前，傳統(tǒng)輸送非甾體抗炎藥的方式可能無(wú)法滿足患者體內(nèi)高效的藥物分配需求，且大部分非甾體抗炎藥存在較大的副作用，如胃腸不適、惡心、嘔吐和器官損害等。而通過(guò)靜電紡絲法可以制備出具有藥物緩釋功能的復(fù)合納米纖維進(jìn)行載藥，從而減少藥物劑量、降低副作用，在減少身體損害的同時(shí)完成高效治療的目標(biāo)，具有極大地應(yīng)用前景。

吡羅昔康是一種水溶性差、首過(guò)代謝率高的藥物，可通過(guò)將其配制成載藥納米纖維來(lái)改善其溶解度。Chandira等［35］通過(guò)靜電紡絲法與逐層組裝法制備乙基纖維素/聚乙烯吡咯烷酮（PVP）納米纖維作為輸送載體，以降低吡羅昔康的毒性。結(jié)果顯示，逐層組裝的納米纖維表現(xiàn)出較高的藥物捕獲效率和釋放效率，藥物膜在可控透皮給藥系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用，并對(duì)貼片的治療效果產(chǎn)生了直接影響。通過(guò)靜電紡絲制成的載藥纖維貼片可能是一種可行的方式，這種貼片具有增強(qiáng)擴(kuò)散、降低給藥頻率、提高患者依從性以及局部給藥時(shí)有效的控釋效果。Celebioglu等［36］采用無(wú)聚合物靜電紡絲的方法制備了一種具備自立性和柔性的環(huán)糊精（HPβCyD）/布洛芬IC包合物納米纖維，該纖維具有作為快速溶解口服給藥系統(tǒng)的潛力。布洛芬的水溶性通過(guò)與環(huán)糊精的包疊絡(luò)合而顯著提高。在紡絲過(guò)程中，布洛芬被完全保留，通過(guò)保留1∶1和2∶1的初始摩爾比（HPβCyD/布洛芬IC），制備出沒(méi)有布洛芬損失的電紡HPβCyD/布洛芬IC納米纖維。當(dāng)與水接觸或用人造唾液潤(rùn)濕時(shí)，HPβCyD/布洛芬IC（1∶1和2∶1）納米纖維網(wǎng)都顯示出非?？焖俚娜芙馓匦?，表明電紡HPβCyD/布洛芬IC納米纖維網(wǎng)具有作為快速溶解口服給藥系統(tǒng)的潛力。

為解決布洛芬（IBU）在給藥系統(tǒng)中溶解度有限、與聚合物生物分布差的問(wèn)題，Sun等［37］使用毒性較低的二元溶劑二氯甲烷/乙醇（DCM/EtOH，v/v=8/2），制備了性能優(yōu)異的聚乳酸（PLA）/布洛芬（IBU）電紡墊。結(jié)果表明，IBU在PLA均勻地分布在纖維的內(nèi)部與表面。與純PLA墊相比，IBU的加入顯著提高了電紡墊的結(jié)晶度和力學(xué)性能。同時(shí)，體外藥物釋放行為表明，隨著IBU含量的增加，IBU的釋放率提升，表明PLA/IBU墊在傷口敷料和藥物遞送領(lǐng)域具有一定的應(yīng)用潛力。Riaz等［38］通過(guò)單針靜電紡絲法制備了負(fù)載布洛芬（IBU）的聚己內(nèi)酯（PCL）和聚己內(nèi)酯/聚乙二醇（PCL/PEG）納米纖維。PEG的加入減小了PCL納米纖維的直徑，并提高了PCL納米纖維的孔隙率、結(jié)晶率和潤(rùn)濕性。IBU的摻入導(dǎo)致了大直徑的納米纖維，但對(duì)其結(jié)晶度沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響。藥物釋放動(dòng)力學(xué)顯示，IBU在最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)突然釋放，隨后在24 h內(nèi)逐漸釋放，最大IBU釋放效率高達(dá)IBU摻入總量的85%。這些摻入藥物的納米纖維網(wǎng)可以釋放IBU以減輕疼痛和炎癥，并吸收傷口滲出物以確保傷口快速愈合，同時(shí)保護(hù)其免受外部環(huán)境的影響。

2.4 在組織工程方面

2.4.1 骨組織工程

在骨組織修復(fù)方面，靜電紡絲復(fù)合納米纖維可以模擬血管和骨組織的多層、多孔結(jié)構(gòu)，具有良好的仿生學(xué)特點(diǎn)。而這種仿生結(jié)構(gòu)和良好的生物活性能夠促進(jìn)骨組織的再生和修復(fù)，更有利于藥物釋放，在提升藥物的有效性方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

共混靜電紡絲技術(shù)可以將各種聚合物結(jié)合在一起來(lái)提高納米纖維的力學(xué)性能和生物活性。Al-Baadani等［39］采用共混靜電紡絲法制備了聚己內(nèi)酯/明膠（PCL/Gel）復(fù)合納米纖維膜，并對(duì)其生物相容性和藥物釋放能力進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果表明，Gel的加入顯著增強(qiáng)了成骨細(xì)胞的粘附和分化，PCL的加入顯著改善了成骨細(xì)胞的力學(xué)性能。體外降解和藥物釋放結(jié)果表明，通過(guò)調(diào)節(jié)PCL的含量，可以控制Gel的降解和親水性藥物/蛋白質(zhì)的釋放特性。當(dāng)PCL含量低時(shí)，Gel納米纖維迅速溶解，導(dǎo)致1周內(nèi)爆炸釋放；但隨著PCL含量的增加，藥物釋放速度逐漸降低，總釋放期可延長(zhǎng)至2周以上。因此，通過(guò)PCL和Gel的共混靜電紡絲可以制備出具有良好生物活性的可控藥物遞送系統(tǒng)，為骨再生提供了一種新方法。瑞舒伐他?。≧SV）對(duì)人間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）成骨和新骨再生具有積極作用，因此，為了開(kāi)發(fā)新型載體實(shí)現(xiàn)對(duì)RSV的可控釋放，Ghasemvand等［40］采用同軸靜電紡絲法制備殼聚糖（CS）/聚環(huán)氧乙烷（PEO）/聚己內(nèi)酯（PCL）納米纖維墊，并采用等離子體處理對(duì)其進(jìn)行了改性，其中RSV被摻入納米纖維的芯內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，該纖維墊呈圓形、光滑和無(wú)珠的狀態(tài)，核直徑約為370 nm、殼厚度約為70 nm，等離子體處理可以增強(qiáng)納米纖維墊的潤(rùn)濕性和藥物釋放行為。此外，納米纖維的核殼結(jié)構(gòu)可以在體外和體內(nèi)指導(dǎo)干細(xì)胞的靶向分化，并促進(jìn)組織工程支架的血管化，實(shí)現(xiàn)精確控制藥物的釋放時(shí)間和速率。因此，該纖維結(jié)構(gòu)可以作為RSV的緩釋平臺(tái)長(zhǎng)期使用，使其成為引導(dǎo)骨再生的有前途的候選者。

多年來(lái)，復(fù)雜形狀和臨界大小的骨缺損一直是臨床上的挑戰(zhàn)，亟需具有機(jī)械強(qiáng)度的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）模擬支架。Miszuk等［41］使用基于靜電紡絲的熱誘導(dǎo)自團(tuán)聚（TISA）技術(shù)，開(kāi)發(fā)了一種用于骨組織再生的復(fù)合雙相聚己內(nèi)酯（PCL）/羥基磷灰石（HA）三維納米纖維支架。該支架能適應(yīng)復(fù)雜形狀的臨界尺寸缺陷，提供持續(xù)釋放的多種生長(zhǎng)因子，具有高彈性和多孔性，以適應(yīng)不同缺陷形狀。此外，仿生礦物沉積技術(shù)可在生理溫和條件下將不同類型的藥物封裝在支架上并持續(xù)釋放，從而改善體外細(xì)胞的成骨分化。這種創(chuàng)新型壓貼合3D納米纖維復(fù)合支架作為藥物載體，在骨組織修復(fù)方面具有廣闊的前景。Birhanu等［42］開(kāi)發(fā)了電紡多層載藥聚左旋乳酸（PLLA）/pluronic P123（PLLA-P123）復(fù)合支架。藥物位于中間層的多層支架以及具有覆蓋層的PLLA-plasma和PLLA-P123顯示出比其他組支架更好的成骨增殖和分化效果。支架的多層載藥結(jié)構(gòu)具既能提供更好的成骨作用，又能在植入部位控制藥物和生物活性分子的釋放，應(yīng)用潛力巨大。Rezk等［43］采用聚ε-己內(nèi)酯（PCL）和聚癸二酸甘油酯（PGS）的復(fù)合納米纖維，負(fù)載羥基磷灰石納米顆粒（HANPs）和辛伐他?。⊿IM），制備了藥物洗脫支架。該支架模仿了天然細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的結(jié)構(gòu)，有利于在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，同時(shí)PGS的添加增大了纖維直徑。體外藥物釋放表明，SIM從復(fù)合納米纖維中的持續(xù)釋放符合Korsemeyer-Peppas和Kpocha模型，揭示了非Fickian擴(kuò)散機(jī)制，釋放機(jī)制遵循擴(kuò)散而非聚合物侵蝕。體外研究表明，與對(duì)照樣品比，PCL-PGS-HA表現(xiàn)出更好的細(xì)胞增殖和粘附，從而改善了再生過(guò)程。這表明PCL-PGS-HA在控制藥物遞送和骨組織再生方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2.4.2 皮膚組織工程

皮膚是一個(gè)復(fù)雜的層系統(tǒng)，是環(huán)境和生物體之間最重要的屏障。隨著靜電紡絲技術(shù)的研究深入，其在皮膚修復(fù)方面的應(yīng)用吸引諸多關(guān)注。靜電紡絲納米纖維可以作為藥物載體，將藥物直接輸送至皮膚受損部位，提高藥物的局部濃度，從而促進(jìn)皮膚細(xì)胞的增殖和分化。這有助于加速皮膚修復(fù)過(guò)程，減少疤痕的形成。

由于電紡纖維可提供高比表面積、可控和持續(xù)的藥物釋放，并模擬細(xì)胞外基質(zhì)，將其用于藥物遞送應(yīng)用的研究備受關(guān)注。Turan等［44］制備了負(fù)載鹽酸四環(huán)素（TCH）抗生素的聚（ω-五癸內(nèi)酯-ε-己內(nèi)酯）/明膠（GEL）/殼聚糖（CS）納米纖維膜，其中，聚合物、蛋白質(zhì)和多糖之間表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。體外藥物釋放表明，TCH在1 h內(nèi)開(kāi)始釋放，然后持續(xù)釋放了14 d，其中負(fù)載1% TCH的樣品表現(xiàn)出最優(yōu)異的釋放效率，總釋藥率為96.5%，初始釋放率為11.8%。同時(shí)負(fù)載TCH的樣品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌也表現(xiàn)出良好的抗菌活性。因此，TCH質(zhì)量濃度大于3%可能是獲得廣譜有效性的首選，該藥物遞送系統(tǒng)可以應(yīng)用于皮膚損傷修復(fù)。Dodero等［45］通過(guò)靜電紡絲制備了由一層聚己內(nèi)酯（PCL）和一層物理交聯(lián)的藻酸鹽（Alg）包埋ZnO納米顆粒組成的多層納米纖維膜，作為具有藥物遞送能力的潛在傷口愈合貼片。研究發(fā)現(xiàn)，纖維顯示出適當(dāng)?shù)碾娮琛⒖烧{(diào)控性和良好的熱穩(wěn)定性（即降解溫度高于250 ℃）。PCL外層具有良好的拒液性能，藻酸鹽層則可以促進(jìn)細(xì)胞活力、允許滲出物去除和氣體交換，從而促進(jìn)組織再生。藥物釋放研究表明，納米纖維墊具有良好的藥物遞送能力，且根據(jù)性質(zhì)和染料負(fù)載濃度可以調(diào)節(jié)釋放速度。因此，所提出的藻酸鹽-聚己內(nèi)酯膜代表了一類有前途的創(chuàng)新、簡(jiǎn)單且具有成本效益的傷口愈合貼片，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

將咖啡因摻入美容面膜中有利于解決眶下皮膚黑眼圈，但通過(guò)這種配方局部輸送咖啡因的方法仍然不足。Tipduangta等［46］制備了醋酸纖維素（CA）/聚乙烯吡咯烷酮（PVP）電紡纖維氈，作為眼罩向皮膚輸送咖啡因。研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因的加入減少了纖維直徑，增強(qiáng)了其機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性。藥物釋放結(jié)果表明，較小的纖維直徑和較短的擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度有助于藥物釋放，在24 h達(dá)到約85%。雞胚絨毛尿囊膜（HET-CAM）試驗(yàn)表明，CA/PVP納米纖維氈沒(méi)有刺激性，如圖4所示，表明CA/PVP納米纖維氈是一種優(yōu)異的化妝品，可用于防止皮膚老化。Parn等［47］以聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯醇-明膠（PVA-Gel）和聚乙烯醇-海藻酸鹽（PVA-Alg）為基材，將葉酸（FA）顆粒分散在納米纖維表面，通過(guò)靜電紡絲和靜電噴霧工藝制備了親水性生物活性納米纖維。體外釋放結(jié)果表明，在人工汗液溶液（pH為5.44）中，負(fù)載FA的納米纖維在8 h內(nèi)可以快速釋放維生素，可用于透皮貼劑應(yīng)用。

2.4.3 神經(jīng)組織工程

靜電紡絲制備的納米纖維可以模擬天然細(xì)胞外的基質(zhì)結(jié)構(gòu)，提供一個(gè)有利于神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的仿生環(huán)境，其攜帶的藥物可以進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生和修復(fù)，在不引發(fā)明顯炎癥的情況下在體內(nèi)自然降解，使其成為神經(jīng)修復(fù)的理想材料。

石墨烯摻雜的靜電紡絲支架在組織工程和藥物遞送等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注，Heidari等［48］研究了石墨烯對(duì)PCL/明膠納米纖維生物性能的影響，發(fā)現(xiàn)PCL/明膠/石墨烯納米纖維對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌具有99%的抗菌性能。與PCL/明膠納米纖維比，鹽酸四環(huán)素（TCH）和石墨烯之間的π-π堆疊作用使PCL/明膠/石墨烯對(duì)TCH的釋放控制得更好。在施旺細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞以及永生化和原代星形膠質(zhì)細(xì)胞的氧化、滲透和熱誘導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激的體外細(xì)胞模型中，PCL/明膠/石墨烯納米纖維能夠顯著減少細(xì)胞死亡，表明該納米纖維支架在神經(jīng)組織工程和藥物遞送領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。

尼莫地平常用于控制血壓和降低動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后繼發(fā)性缺血的風(fēng)險(xiǎn)。但由于全身副作用，在全身給藥后往往無(wú)法實(shí)現(xiàn)所需局部作用的全部潛力。Zech等［49］通過(guò)靜電紡絲制備了含有1%和10%藥物的聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）納米纖維。研究表明，尼莫地平以無(wú)定形狀態(tài)摻入聚合物基體中，藥物沒(méi)有重結(jié)晶，納米纖維也沒(méi)有細(xì)胞毒性，表明該纖維能夠降低人體細(xì)胞死亡率。Dolci等［50］采用同軸靜電紡絲法，將抗炎和再髓鞘的兩種藥物布洛芬（IBU）和甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸（T3）整合到單個(gè)聚合物支架中作為遞送系統(tǒng)，以在體外釋放適量的抗炎和髓鞘形成藥物。體外釋放結(jié)果表明，IBU/T3 PLLA系統(tǒng)將兩種藥物的釋放延長(zhǎng)了14 d，提供了靶向持續(xù)釋放。在細(xì)胞培養(yǎng)物（RAW巨噬細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞-OPC）中的研究證明了雙載藥遞送平臺(tái)的抗炎和脫髓鞘功效，表明IBU/T3 PLLA系統(tǒng)是一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷的有效方法。為了系統(tǒng)對(duì)比，表1總結(jié)了基于靜電紡絲納米纖維的藥物輸送系統(tǒng)的研究進(jìn)展，該系統(tǒng)包括所使用納米纖維的基質(zhì)類型、封裝的藥物類別及其治療應(yīng)用等。

3 結(jié)論與展望

將藥物包封于靜電紡絲納米纖維內(nèi)部作為新型藥物遞送系統(tǒng)，可以提供更精確的藥物釋放、更高的載藥量，提升藥物治療效果并減少副作用，在藥物遞送領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。本文對(duì)目前靜電紡絲的原理及多種藥物封裝方法進(jìn)行了介紹，總結(jié)了單針、多針、同軸等靜電紡絲技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)和不足，闡述了靜電紡絲納米纖維作為新型藥物輸送載體在抗癌癥和腫瘤、抗感染、非甾體抗炎藥、骨組織工程、皮膚組織工程、神經(jīng)組織工程領(lǐng)域的研究進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然通過(guò)靜電紡絲法可制備出不同結(jié)構(gòu)、不同藥物釋放效果的纖維來(lái)滿足不同藥物遞送的實(shí)際應(yīng)用需求，但仍存在一些問(wèn)題亟須解決，如納米纖維的生物相容性不高，可能會(huì)引起免疫反應(yīng)或組織損傷；纖維直徑分布不均，可能會(huì)影響藥物遞送效果；生產(chǎn)效率較低、成本較高，部分納米纖維材料的安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證；納米纖維藥物的質(zhì)量和穩(wěn)定性需要嚴(yán)格控制，以及跨學(xué)科合作和研究深度仍需加強(qiáng)等。

未來(lái)的研究可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行研究和完善：

a）通過(guò)材料復(fù)合設(shè)計(jì)將不同材料進(jìn)行共混或交聯(lián)等處理，制備具有優(yōu)異生物相容性和生物活性的新型納米纖維藥物載體材料，以避免在藥物輸送時(shí)對(duì)自身免疫系統(tǒng)造成損傷。

b）完善實(shí)驗(yàn)研究，增加體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究與對(duì)比。在解決體內(nèi)外可能存在的藥物釋放差異的同時(shí)，對(duì)靜電紡絲過(guò)程中的參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，以獲得最佳的纖維直徑分布，提高給藥的穩(wěn)定性和效果。

c）深入研究載藥納米纖維在體內(nèi)的分布、吸收和排泄行為，闡明其治療機(jī)制，并優(yōu)化靜電紡絲藥物負(fù)載方法，提升藥物的輸送、釋放效率與治療效果。

d）研發(fā)針對(duì)特定疾病的新型納米纖維藥物制劑，提高疾病的治療效果。

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Research on the application of electrospinning nanofibers in the field of drug delivery

YANG Haizhen， WEI Sujie， MA Chuang， ZHOU Zelin， HU Yawen

（College of Textiles， Zhongyuan University of Technology， Zhengzhou 450007， China）

Abstract：

Electrospun nanofibers have the characteristics of extremely fine diameter， high specific surface area， and good pore structure. They are easy to operate， low costing， and mass-producible. Their unique structure and performance have received widespread attention in the field of drug delivery. In recent years， the application of electrospun nanofibers in the field of drug delivery has made further research breakthroughs. By controlling the diameter and shape of the fibers， efficient drug loading and sustained release can be achieved， and drug bioavailability and reducing toxic side effects can be enhanced. These properties expedite the application prospects of electrospun nanofibers in drug delivery.In recent years， electrospun nanofibers have been widely used in the field of drug delivery. Their nanoscale diameter and porous structure make electrospun nanofibers an ideal drug carrier material. Biodegradable polymer nanofiber membranes can not only stably carry various types of drugs， but also achieve slow drug release， thereby improving drug efficacy and reducing side effects. Compared to traditional drug delivery systems， electrospun nanofibers have many advantages. Firstly， their nanoscale diameter and porous structure are beneficial for improving the solubility and bioavailability of drugs， enhancing their stability and bioavailability efficiency. Secondly， electrospun nanofibers can simulate the natural extracellular matrix structure， provide a scaffold for cell adhesion， and help promote tissue regeneration and healing. In addition， electrospun nanofibers can also achieve controlled drug release， further improving the therapeutic effect of drugs.Research and development based on pharmaceutical technology is the foundation for enhancing the development of drug delivery. Research has confirmed that electrospun nanofibers， as drug carriers， have become a hot research topic in the field of drug delivery for local drug delivery and slow release drug systems in the treatment of diseases. By encapsulating drugs within electrospun nanofibers， not only can the solubility and stability of drugs be improved， but the duration of sustained drug release can also be extended， local drug concentration can be increased， and treatment effectiveness can be improved. This technology has shown great potential for application in multiple drug delivery fields such as anti-infection， wound healing， and anti-cancer.

The development trend of electrospun nanofibers in the field of drug delivery mainly includes multifunctionality， intelligence capabilities and precision. With the continuous development of nanotechnology and materials science， electrospun nanofibers will be more widely used in drug delivery systems and can achieve more diverse functions. In the future， with the continuous progress of medical technology and the development of interdisciplinary fields， electrospun nanofibers as carriers of drug delivery systems are expected to achieve more precise drug treatment， bringing revolutionary changes to the medical field. Electrospun nanofibers， as a cutting-edge technology in the field of drug delivery， will continue to bring new hope and possibilities to the medical and pharmaceutical fields.

Keywords：

electrospinning; drug delivery; anti-cancer; anti-infection; non-steroidal anti-inflammatory drugs; tissue engineering