真實世界環(huán)境下外周血炎性指標(biāo)對創(chuàng)傷性顱腦損傷后抑郁障礙的預(yù)測價值

摘 要 目的：探討真實世界環(huán)境下外周血炎性指標(biāo)預(yù)測創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后抑郁障礙的臨床價值。方法：招募TBI患者67例，隨訪3個月后根據(jù)是否有抑郁障礙將患者分為對照組和抑郁組，篩選TBI后抑郁障礙發(fā)生的影響因素。結(jié)果：顱內(nèi)感染是影響TBI后抑郁障礙發(fā)生的獨立影響因素。外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP水平與TBI患者抑郁程度呈正相關(guān)。結(jié)論：TBI后抑郁障礙發(fā)生率較高，外周血白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP水平有望作為早期診斷TBI后抑郁障礙的標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞 創(chuàng)傷性顱腦損傷 抑郁障礙 顱內(nèi)感染 炎性指標(biāo) 早期診斷

中圖分類號：R749.12 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）17-0053-05

引用本文 程遠(yuǎn)馳， 韓闖闖， 徐立， 等. 真實世界環(huán)境下外周血炎性指標(biāo)對創(chuàng)傷性顱腦損傷后抑郁障礙的預(yù)測價值[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（17）： 53-57.

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（82272255）；上海健康醫(yī)學(xué)院科研基金資助項目（SFP-22-22-15-001）

The predictive value of peripheral blood inflammatory indicators for depressive disorder following traumatic brain injury in real-world setting

CHENG Yuanchi1， HAN Chuangchuang1， XU Li2， YANG Zhen1， XU Feng3

（1. Department of Neurosurgery， the South Branch of the Sixth People’s Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Science， Shanghai 201499， China； 2. Department of Pharmacy， the 906th Hospital of the Chinese People’s Liberation Army Joint Logistic Support Force， Ningbo 315040， China； 3. Department of Pharmacy， the South Branch of the Sixth People’s Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 201499， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the clinical value of peripheral blood inflammatory indicators for depressive disorder following traumatic brain injury （TBI） in real-world setting. Methods： Sixty-seven TBI patients were recruited and divided into a control group and a depression group after three months of follow-up. The influencing factors for the occurrence of depressive disorder after TBI were screened. Results： Intracranial infection was an independent factor affecting the occurrence of depressive disorder. White cell count， neutrophil percentage and CRP level in peripheral blood were all positively correlated with the depression in TBI patients. Conclusion： The incidence of depressive disorder after TBI is high， and the white cell count， neutrophil percentage and CRP level in peripheral blood are expected to be used as markers for early diagnosis of depressive disorder after TBI.

KEY WORDS traumatic brain injury； depressive disorder； intracranial infection； inflammatory indicators； early diagnosis

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是導(dǎo)致抑郁障礙的主要因素[1]。全世界每年TBI病例接近4 200萬。TBI可引起嚴(yán)重的神經(jīng)和精神類后遺癥，占用大量醫(yī)療資源[2]。腦損傷程度依然是影響TBI后抑郁障礙的主要因素。但是對于非重度TBI患者發(fā)生抑郁障礙的影響因素不明確。當(dāng)前TBI后高發(fā)抑郁障礙的詳細(xì)機制尚不清楚，主要機制假說涉及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂及下背側(cè)丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的活動異常。已有研究報道抑郁障礙的發(fā)生通常伴隨免疫功能的改變、炎性反應(yīng)系統(tǒng)的激活以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的降低[3]，對TBI恢復(fù)極為不利。既往研究往往側(cè)重于TBI后抑郁障礙患者炎性因子水平改變以及抑郁障礙對TBI預(yù)后的不利影響，少有研究探討如何預(yù)防TBI后抑郁障礙以及炎性指標(biāo)對抑郁障礙發(fā)生的預(yù)測意義。腦中的多種分子可以通過血-腦脊液屏障轉(zhuǎn)運到外周循環(huán)。TBI患者常規(guī)血液檢測指標(biāo)白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（CRP）、中性粒細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞等均可作為提示炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。對于患者來說，血液更容易獲得且對機體產(chǎn)生的創(chuàng)傷更小，因此，以外周血中炎性指標(biāo)作為標(biāo)志物對TBI患者抑郁障礙進(jìn)行早期診斷，對改善患者預(yù)后具有重要意義。本研究旨在探討外周血炎性指標(biāo)對TBI后抑郁障礙預(yù)測價值，為TBI后抑郁障礙的早期診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象與流程

選擇2019年10月至2020年9月因TBI就診于上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院神經(jīng)外科的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲以上；②非重度損傷，病情平穩(wěn)者；③1年內(nèi)無其他重大的應(yīng)激事件發(fā)生者；④文化程度小學(xué)以上；⑤患者知情并同意參加本研究。該研究經(jīng)上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署書面知情同意書。研究期間患者可隨時要求退出研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病和精神發(fā)育遲滯者；②有嚴(yán)重感染性疾病者；③有自身免疫系統(tǒng)疾病，正在接受免疫抑制劑治療者；④嚴(yán)重心肺疾病、腫瘤或其他軀體疾病者；⑤有精神疾病個人史和家族史者；⑥患者或其監(jiān)護人不同意參與者；⑦病情加重或情緒激動無法接受調(diào)查者。

患者治療后出院隨訪3個月，研究終結(jié)時根據(jù)患者臨床癥狀、量表測試結(jié)果及5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）水平由精神科醫(yī)師評估患者是否伴發(fā)抑郁，并根據(jù)評估結(jié)果將患者分為對照組和抑郁組。為反應(yīng)真實情況，本研究的分組均為研究終結(jié)時分組。

1.2 樣本采集

采用方便抽樣法。患者入院時已用抗凝管采集外周靜脈血分離漿備測。檢測項目包括白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)及其百分比、淋巴細(xì)胞計數(shù)及其百分比、單核細(xì)胞計數(shù)及其百分比、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及其百分比、嗜堿性粒細(xì)胞計數(shù)及其百分比、CRP水平。3個月后采集患者靜脈血檢測血漿中5-HT水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共募集67名TBI患者入組，根據(jù)研究終結(jié)時的實驗結(jié)果進(jìn)行分組，其中抑郁組43例，包括男28例、女15例，年齡46～74歲。比較兩組患者入院時的一般臨床資料，發(fā)現(xiàn)兩組患者年齡、格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1，P>0.05）。

2.2 損傷部位比較

患者的入院后行腦部CT檢查診斷為TBI，受傷部位以額葉、顳葉、蛛網(wǎng)膜下隙出血為主，兩組患者損傷部位差異無統(tǒng)計學(xué)意（表2，P>0.05）。

2.3 隨訪分析

采用臨床上評定抑郁狀態(tài)最為常用的漢密爾頓抑郁量表（HAMD，24項）進(jìn)行評估。3個月后隨訪TBI患者抑郁障礙發(fā)生率為64.18%（表3）。

2.4 5-HT水平

患者治療出院3個月后測定5-HT水平，抑郁組較非抑郁組5-HT水平顯著降低（圖1）。

2.5 抑郁障礙發(fā)生單、多因素分析

單因素分析顯示抑郁組和非抑郁組患者顱內(nèi)血腫、顱內(nèi)感染比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

多因素logistic回歸分析顯示，顱內(nèi)感染是影響TBI后抑郁障礙發(fā)生的獨立影響因素（表5）。

2.6 炎性指標(biāo)

對比兩組患者出院前最后一次外周血炎性指標(biāo)（圖2），結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁組白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞計數(shù)、CRP水平顯著增高（P<0.05）。

2.7 相關(guān)性分析

2.7.1 抑郁程度與白細(xì)胞水平

感染、創(chuàng)傷及情緒壓力會導(dǎo)致外周血白細(xì)胞數(shù)值增高[4]。通過Pearson相關(guān)性分析法分析入院時患者外周血炎性指標(biāo)與抑郁障礙的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞水平與TBI患者抑郁程度呈正相關(guān)（圖3）。

2.7.2 抑郁程度與中性粒細(xì)胞百分比

通過Pearson相關(guān)性分析法分析TBI患者抑郁程度與中性粒細(xì)胞百分比的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TBI患者抑郁程度與中性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)，與單核細(xì)胞水平無相關(guān)性（圖4）。

2.7.3 抑郁程度與CRP水平

顱腦損傷后缺血、低氧會造成炎性細(xì)胞因子大量釋放，并促使肝臟大量合成CRP[5]。通過Pearson相關(guān)性分析法分析與TBI患者抑郁程度CRP水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TBI患者抑郁程度CRP水平呈正相關(guān)（圖5）。

3 討論

TBI后伴發(fā)抑郁障礙的風(fēng)險明顯增加。抑郁是TBI后主要的并發(fā)癥之一[6]。TBI后約30%～70%的患者會在1年內(nèi)發(fā)展為抑郁[7]，腦外傷后抑郁癥的發(fā)病率是正常人的7.9倍。在前期研究中，我們通過對上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院南院神經(jīng)外科2016年1月—2018年12月年的TBI患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：住院期間（15～30 d），TBI患者的抑郁發(fā)病率約為5%；通過隨訪2019年10月—2020年9月募集的67名TBI患者發(fā)現(xiàn)： TBI后3個月內(nèi)抑郁發(fā)生率高達(dá)64.18%?；颊弋a(chǎn)生的心理障礙需要長期康復(fù)，不利于TBI預(yù)后。因此，早期診斷TBI后抑郁障礙就顯得尤為重要。早期及時、有效地干預(yù)可以預(yù)防抑郁障礙的發(fā)生，間接促進(jìn)患者早日重返社會[8]。

目前TBI后高發(fā)抑郁障礙的主要機制假說涉及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂及HPA的活動異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT神經(jīng)傳遞的功能紊亂能夠引起情緒障礙[9]，焦慮、抑郁患者5-HT含量顯著降低，同時皮質(zhì)醇，腎上腺素和去甲腎上腺素水平均降低。

抑郁障礙的發(fā)生通常伴隨免疫功能的改變及炎性反應(yīng)系統(tǒng)的激活。神經(jīng)炎癥刺激繼發(fā)性細(xì)胞死亡是TBI早期事件的主要特征之一[10]。但是炎癥與抑郁癥，孰因孰果，至今依然存在爭議。值得重視的是，二者可以相互促進(jìn)。炎癥可能促使抑郁癥的發(fā)生[11]，抑郁癥也可以反過來加重炎癥[12]。抑郁癥患者多伴有炎性細(xì)胞因子的異常表現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子的異常表現(xiàn)也不利于TBI的恢復(fù)，明顯延長TBI療程。抑郁情緒可能通過免疫系統(tǒng)內(nèi)的畸變增加對疾病的易患性，異常的免疫反應(yīng)多為免疫激活，如抑郁癥患者外周血中IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子升高[13]。血液白細(xì)胞、CRP、中性粒細(xì)胞百分比、單核細(xì)胞等均可作為提示炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。在免疫反應(yīng)過程中，CRP由IL-6及TNF刺激肝臟產(chǎn)生，是反映機體炎癥狀態(tài)的敏感性指標(biāo)。外周血白細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的一環(huán)，感染、創(chuàng)傷及情緒壓力等都會導(dǎo)致外周血白細(xì)胞的數(shù)值增高。在本研究中，我們將患者入院前可能影響抑郁發(fā)病率的因素進(jìn)行單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染是TBI后發(fā)生抑郁的獨立影響因素。對比抑郁癥患者抑郁發(fā)病前所有外周血炎性指標(biāo)與非抑郁組患者所有外周血炎性指標(biāo)的差異，發(fā)現(xiàn)抑郁組患者的白細(xì)胞、CRP水平有明顯增高。提示TBI后抑郁的發(fā)生可能和炎性指標(biāo)增高有關(guān)。

中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞可吞噬和降解細(xì)菌、免疫復(fù)合物和壞死組織碎片，構(gòu)成炎癥反應(yīng)的主要防御環(huán)節(jié)，常見于炎癥早期、急性炎癥和化膿性炎癥。本研究中我們進(jìn)一步對比發(fā)現(xiàn)抑郁組患者的中性粒細(xì)胞百分比與單核細(xì)胞的水平顯著增高。另外有研究表明TBI預(yù)后不良患者機體的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞水平更高[14]。在招募的67名TBI患者中，通過Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)TBI患者抑郁程度與白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、CRP水平呈正相關(guān)。提示我們關(guān)注TBI患者的炎性因子水平改變，有利于其抑郁障礙的早期診斷。

腦中的多種分子可以通過血-腦脊液屏障轉(zhuǎn)運到外周循環(huán)。對于患者來說，血液更容易獲得且對機體產(chǎn)生的創(chuàng)傷更小，血常規(guī)檢測包括了多種炎性指標(biāo)，是TBI患者常規(guī)檢測項目，不增加患者醫(yī)療支出，因此以外周血中炎性指標(biāo)作為標(biāo)志物有望對TBI患者進(jìn)行抑郁障礙早期診斷。我們期望通過本研究探索以外周血炎性指標(biāo)作為TBI后抑郁障礙診斷標(biāo)志物的可能性，并以此對TBI患者伴發(fā)抑郁障礙進(jìn)行早期診斷及早期干預(yù)，減少抑郁障礙發(fā)生率，改善腦損傷預(yù)后。

本研究的不足之處在于還沒有利用外周血炎性指標(biāo)這一標(biāo)志物，篩選TBI后伴發(fā)抑郁障礙的高風(fēng)險患者，并進(jìn)行早期診斷及干預(yù)，以降低抑郁障礙發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

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