血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后中的價(jià)值分析

［摘"要］目的"探究血清S100鈣結(jié)合蛋白A8（S100A8）和程序性死亡配體-1（PD-L1）聯(lián)合超聲檢測(cè)在子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后中的價(jià)值。方法"選取2020年4月至2022年4月于我院收治的確診為子宮內(nèi)膜癌的患者166例即為癌癥組，按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（FIGO）標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ期48例、Ⅱ期52例、Ⅲ期42例、Ⅳ期24例。選擇同期在我院確診為子宮內(nèi)膜增生的患者166例為對(duì)照組；使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清中S100A8和PD-L1水平；使用陰道超聲獲取血流頻譜測(cè)得血流參數(shù)：搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值以及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果"與對(duì)照組相比，癌癥組患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高（t=10.688、8.605，均P＜0.001）；與Ⅰ期相比，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高，與Ⅱ期相比，Ⅳ期患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，癌癥組PI和RI的值顯著降低（t=7.183、6.799，均P＜0.001）；血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的曲線下面積（AUC）高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷的AUC值（ZS100A8 vs. S100A8+PD-L1+PI+RI=6.472，ZPD-L1vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=6.903，ZPIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=7.072，ZRIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=5.987，均P＜0.001）；與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組S100A8、PD-L1水平顯著升高，PI、RI水平顯著降低（P＜0.001）；血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后預(yù)測(cè)的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC值（ZS100A8vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=2.841，P=0.005；ZPD-L1vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=2.146，P=0.032；ZPIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=6.056，P＜0.001；ZRI vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=4.370，P＜0.001）。結(jié)論"子宮內(nèi)膜癌患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高，血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲能夠提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］S100鈣結(jié)合蛋白A8；程序性死亡配體-1；超聲；子宮內(nèi)膜癌；診斷；預(yù)后

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.14

［中圖分類號(hào)］R173""""［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）10-0079-06

Analysis of the diagnostic and prognostic value of serum S100A8 and

PD-L1 combined with ultrasound detection in endometrial cancer

ZHANG Lili，XIE Lijuan

（Ultrasound Diagnostic Ward，Department of Medical Imaging，Sichuan Provincial Corps Hospital of

the Chinese People，s Armed Police Force，Sichuan Leshan 614000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the diagnostic and prognostic value of combined serum S100 calcium binding protein A8 （S100A8） and programmed death ligand 1 （PD-L1） with ultrasound detection in endometrial cancer. Methods A total of 166 patients diagnosed with endometrial cancer in our hospital from April 2020 to April 2022 were selected as the cancer group，and they were classified according to the International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） standards into 48 cases of stage Ⅰ，52 cases of stage Ⅱ，42 cases of stage Ⅲ，and 24 cases of stage Ⅳ.166 patients diagnosed with endometrial hyperplasia in our hospital were selected as the control group.Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to measure serum levels of S100A8 and PD-L1，and transvaginal ultrasound was used to obtain blood flow spectra and measure blood flow parameters：pulsatility index （PI） and resistance index （RI）.The diagnostic value of combined serum S100A8，PD-L1，and ultrasound parameters for endometrial cancer，as well as their prognostic predictive value，were analyzed using receiver operating characteristic （ROC） curve analysis. Results Compared with the control group，the levels of serum S100A8 and PD-L1 in the cancer group were significantly elevated （t=10.688 and 8.605，respectively，P＜0.001）.Compared to stage Ⅰ，the levels of serum S100A8 and PD-L1 in stage Ⅱ，Ⅲ，and Ⅳ patients were significantly higher，and compared to stage Ⅱ，the levels of serum S100A8 and PD-L1 in stage Ⅳ were significantly elevated （P＜0.05）.Additionally，the PI and RI values in the cancer group were significantly lower than those in the control group （t=7.183 and 6.799，respectively，P＜0.001）.The area under the curve （AUC） for the combined diagnosis of endometrial cancer using serum S100A8，PD-L1，and ultrasound parameters was higher than the AUC for each individual marker （ZS100A8vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=6.472，P＜0.001;ZPD-L1vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=6.903，P＜0.001;ZPIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=7.072，P＜0.001;ZRIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=5.987，P＜0.001）.Compared with the good prognosis group，the levels of S100A8 and PD-L1 in the poor prognosis group were significantly higher，while the levels of PI and RI were significantly lower （P＜0.001）.The AUC for predicting the prognosis of endometrial cancer using the combined serum S100A8，PD-L1，and ultrasound parameters was higher than the AUC for each individual marker （ZS100A8vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=2.841，P=0.005;ZPD-L1vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=2.146，P=0.032;ZPIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=6.056，P＜0.001;ZRIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=4.370，P＜0.001）. Conclusion Serum levels of S100A8 and PD-L1 are significantly elevated in patients with endometrial cancer，and the combination of serum S100A8，PD-L1，and ultrasound can enhance the diagnostic and prognostic values for endometrial cancer.

［Key words］ S100 calcium binding protein A8;programmed death ligand 1;ultrasound;endometrial cancer;diagnosis;prognosis

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是全球最常見的女性生殖道惡性腫瘤［1］。子宮內(nèi)膜癌的首選治療方法是手術(shù)，手術(shù)切除后的化療被認(rèn)為是避免其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的有效補(bǔ)充療法［2］。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者通過(guò)早期診斷，患者的5年總生存率很高，然而，具有高級(jí)別漿液性病理和突變等高風(fēng)險(xiǎn)因素的子宮內(nèi)膜癌有復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后不良，尤其是轉(zhuǎn)移性患者［3］。陰道超聲由于其探頭頻率高、分辨率佳，能夠清晰的顯示子宮內(nèi)部各層結(jié)構(gòu)以及內(nèi)膜厚度和形態(tài)，但單一檢測(cè)方式具有一定的局限性［4］。尋找新的子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物有重要的臨床價(jià)值。S100鈣結(jié)合蛋白A8（S100 calcium binding protein A8，S100A8）的表達(dá)與人類疾?。òò┌Y、急性和慢性炎癥性疾病等）之間存在關(guān)聯(lián)［5-6］。程序性死亡配體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）是重要的免疫檢查點(diǎn)蛋白，對(duì)自身免疫性疾病有重要的預(yù)防價(jià)值［7］。PD-L1也在癌細(xì)胞上表達(dá)，并受腫瘤抑制基因的限制［8］。目前未發(fā)現(xiàn)血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)研究，因此，本次研究通過(guò)檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者血清S100A8和PD-L1水平變化，聯(lián)合超聲對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行診斷及預(yù)后評(píng)估。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年4月至2022年4月我院收治的確診為子宮內(nèi)膜癌的患者166例即為癌癥組，按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［9］分為Ⅰ期48例、Ⅱ期52例、Ⅲ期42例、Ⅳ期24例。同期選擇在我院確診為子宮內(nèi)膜增生的患者166例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮內(nèi)膜癌診治進(jìn)展》［10］有關(guān)子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢測(cè)確診；③子宮內(nèi)膜增生患者符合《子宮內(nèi)膜增生的診斷標(biāo)準(zhǔn)及轉(zhuǎn)歸》［11］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他惡性腫瘤者；②患有其他子宮疾病的患者；③合并系統(tǒng)性疾病者；④合并心臟、腎臟、肝臟功能異常者；⑤已進(jìn)行放化療者。本次研究已獲得本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批號(hào)：2020F0105），所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血清S100A8和PD-L1水平檢測(cè)

對(duì)所有研究對(duì)象入院次日清晨抽取空腹?fàn)顩r下靜脈血10mL，以4 500rpm的速度離心15min，離心半徑為10cm，離心后取其上清液放置于-80℃冰箱內(nèi)待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清中S100A8和PD-L1水平，試劑盒貨號(hào)分別為ARG81605-001（購(gòu)自于上海帛龍生物科技有限公司）和K4155-100（購(gòu)自于上海齊源生物科技有限公司），試驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明進(jìn)行。

1.2.2陰道超聲

所有研究對(duì)象入院時(shí)進(jìn)行陰道超聲檢查，儀器選擇彩色多普特超聲，型號(hào)為HD7，購(gòu)自于上海歐啟電子科技有限公司，子宮縱切面測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度，觀察回聲以及血流情況。獲取血流頻譜測(cè)得血流參數(shù)：搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）。

1.2.3預(yù)后狀況

對(duì)癌癥組術(shù)后進(jìn)行為期一年的電話、微信或院內(nèi)復(fù)查隨訪，預(yù)后不良組有58例（死亡或病灶復(fù)發(fā)、增大50％），預(yù)后良好組有108例。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究均采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用單因素方差分析進(jìn)行多組間比較，進(jìn)一步通過(guò)SNK-q法進(jìn)行兩兩比較；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值以及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料比較

兩組年齡、BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2兩組S100A8和PD-L1水平比較

與對(duì)照組相比，癌癥組患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高（t=10.688、8.605，均P＜0.001）。見表2。

2.3不同分期癌癥組患者血清中S100A8和PD-L1水平比較

與Ⅰ期相比，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高（Plt;0.05）；與Ⅱ期相比，Ⅳ期患者血清中S100A8和PD-L1水平顯著升高（P＜0.05）。見表3。

2.4兩組超聲參數(shù)比較

與對(duì)照組相比，癌癥組PI和RI值顯著降低（P＜0.001）。見表4。

2.5 ROC曲線分析血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值

選取癌癥組和對(duì)照組進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷的AUC值（ZS100A8 vs. S100A8+PD-L1+PI+RI=6.472，ZPD-L1 vs. S100A8+PD-L1+PI+RI=6.903，ZPI vs. S100A8+PD-L1+PI+RI=7.072，ZRI vs. S100A8+PD-L1+PI+RI=5.987，均P＜0.001），見表5及圖1。

2.6同預(yù)后患者S100A8、PD-L1水平及超聲參數(shù)比較

與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組S100A8、PD-L1水平顯著升高，PI、RI水平顯著降低（t值介于4.701～11.616，P＜0.001）。見表6。

2.7 ROC曲線分析血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

選取預(yù)后良好組和預(yù)后不良組進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后預(yù)測(cè)的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC值（ZS100A8vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=2.841，P=0.005；ZPD-L1vs.S100A8+PD-L1+PI+RI=2.146，P=0.032；ZPIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=6.056，P＜0.001；ZRIvs.S100A8+PD-L1+PI+RI=4.370，P＜0.001）。見圖2及表7。

3討論

3.1子宮內(nèi)膜癌的診斷

子宮內(nèi)膜癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為子宮內(nèi)膜診刮術(shù)，但其診斷手段為有創(chuàng)，并存在引起并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［12］。超聲檢測(cè)屬于無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段，對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷以及宮腔病變有較高的敏感性，但易受到影像醫(yī)師的主觀判斷［13］，具有一定的局限性。因此提高子宮內(nèi)膜癌的診斷以及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值對(duì)疾病治療具有重要意義。

3.2 S100A8與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后密切相關(guān)

S100A8是由單核細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式蛋白，在炎癥的發(fā)展中起決定性作用，未消退性炎癥被視為腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)力，因此其在腫瘤中起促進(jìn)作用［14］。S100A8蛋白的表達(dá)可能反映子宮內(nèi)膜癌的去分化，可作為診斷和預(yù)后評(píng)估標(biāo)志物［15］。細(xì)胞外S100A8也被證明有助于腫瘤細(xì)胞侵襲、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）的釋放，并促進(jìn)S100A8在肺相關(guān)髓系細(xì)胞和浸潤(rùn)前肺部病變中的表達(dá)［16］。子宮內(nèi)膜腺癌癌組織中S100A8表達(dá)水平升高［17］。在結(jié)直腸癌癌細(xì)胞中，TGF-β可以誘導(dǎo)S100A8表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，在S100A8敲低后，細(xì)胞遷移和侵襲顯著減少［18］。本研究表明，與對(duì)照組相比，癌癥組患者血清中S100A8水平顯著升高，隨著分期增加S100A8水平升高，表明S100A8參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生以及發(fā)展過(guò)程，其在子宮內(nèi)膜癌中起促癌作用。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組S100A8水平顯著升高，表明S100A8與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后有密切的聯(lián)系。

3.3 PD-L1與宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的關(guān)系

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞內(nèi)PD-L1高表達(dá)有助于癌癥的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、發(fā)展和復(fù)發(fā)［19］。PD-1/PD-L1軸是生理免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵決定因素，抗PD-1或PD-L1治療已成為腫瘤學(xué)最令人關(guān)注的領(lǐng)域之一［20］。PD-L1表達(dá)受多種調(diào)節(jié)機(jī)制，包括炎癥介質(zhì)，PD-L1可以作為癌基因來(lái)增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移進(jìn)展［21］。PD-L1抑制劑治療與許多癌癥患者的預(yù)后改善有關(guān)，包括子宮內(nèi)膜癌，其已被用于子宮內(nèi)膜癌的免疫治療中［22-23］。本研究表明，與對(duì)照組相比，癌癥組患者血清中PD-L1水平顯著升高，隨著分期增加PD-L1水平升高，提示PD-L1在子宮內(nèi)膜癌中可增強(qiáng)癌組織的發(fā)育和生長(zhǎng)。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組PD-L1水平顯著升高，表明PD-L1與宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后具有一定的聯(lián)系，其有成為預(yù)后相關(guān)生物指標(biāo)的可能。

3.4 S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后評(píng)估價(jià)值

與對(duì)照組相比，癌癥組PI和RI的值顯著降低；與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組PI、RI水平顯著降低，表面陰道超聲參數(shù)PI、RI能夠體現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲（PI、RI）對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)診斷的AUC值，血清S100A8和PD-L1聯(lián)合超聲參數(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值敏感度高，特異性低，表明聯(lián)合檢測(cè)能夠進(jìn)一步提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合檢測(cè)能夠彌補(bǔ)單一檢測(cè)的局限性。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌患者血清中S100A8和PD-L1呈高表達(dá)，二者聯(lián)合超聲能夠提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后評(píng)估價(jià)值，有成為診斷以及預(yù)后預(yù)測(cè)生物學(xué)指標(biāo)的可能。但本研究的樣本數(shù)量有限，后續(xù)將擴(kuò)大樣本數(shù)量深入探究。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文］

［中文編輯：孫蘭迪；英文編輯：楊"寅］