MYLIP和miR-542-3p與宮頸癌患者早期診斷及臨床預(yù)后的關(guān)系

［摘"要］目的"探討血清肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈相互作用蛋白（MYLIP）和微小RNA-542-3p（miR-542-3p）表達(dá)水平對宮頸癌（CC）早期診斷價值及與其臨床預(yù)后的關(guān)系。方法"選取本院2018年5月至2020年5月期間收治的128例CC患者作為CC組，另選取同期于本院就診的86例宮頸上皮瘤變（CIN）患者作為CIN組，行體檢的74例體檢健康者作為對照組。采用實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）法檢測各組血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平，收集CC患者臨床病理特征資料，分析二者表達(dá)水平與CC患者臨床病理特征的關(guān)系；使用ENCORI網(wǎng)站預(yù)測MYLIP和miR-542-3p之間是否存在靶向關(guān)系；使用Pearson法分析MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)的相關(guān)性；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平對CC的早期診斷價值；使用Kaplan-Meier法分析血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平與CC患者預(yù)后的關(guān)系；使用Cox回歸分析影響CC患者預(yù)后的風(fēng)險因素。結(jié)果"CC組血清MYLIP mRNA表達(dá)水平顯著高于CIN組和對照組（F=118.850，P＜0.001），CC組血清miR-542-3p表達(dá)水平顯著低于CIN組和對照組（F=85.413，P＜0.001）；CC患者血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平與是否絕經(jīng)（χ2=5.026、6.133）、宮頸浸潤深度（χ2=6.767、7.957）、FIGO分期（χ2=7.788、11.480）、TNM分期（χ2=12.426、20.150）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（χ2=8.821、12.687）有關(guān)（P＜0.05）；MYLIP和miR-542-3p存在靶向結(jié)合位點，且CC患者血清MYLIP mRNA與miR-542-3p表達(dá)為負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.415，P＜0.001）；血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平單獨及聯(lián)合診斷CC的曲線下面積（AUC）分別為0.807、0.815、0.894，聯(lián)合診斷效果優(yōu)于單獨診斷（Z二者聯(lián)合-MYLIP=2.165、P=0.030；Z二者聯(lián)合-miR-542-3p=2.360，P=0.018）；血清MYLIP mRNA高表達(dá)患者3年生存率顯著低于低表達(dá)患者（52.24% vs. 78.69%，χ2=10.869，P=0.001），血清miR-542-3p高表達(dá)患者3年生存率顯著高于低表達(dá)患者（79.03% vs. 51.52%，χ2=11.771，P=0.001）；MYLIP mRNA高表達(dá)（HR=1.972，95%CI：1.565～2.485）是CC患者死亡的危險因素，miR-542-3p高表達(dá)（HR=0.517，95%CI：0.399～0.670）是CC患者死亡的保護因素（P＜0.05）。結(jié)論"血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平對早期診斷宮頸癌具有一定的價值，且二者表達(dá)水平與宮頸癌患者臨床預(yù)后密切相關(guān)。

［關(guān)鍵詞］肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈相互作用蛋白；微小RNA-542-3p；宮頸癌；早期診斷；臨床預(yù)后

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.10

［中圖分類號］R737""""［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）10-0055-08

The relationship between MYLIP and miR-542-3p with early diagnosis and

clinical prognosis in patients with cervical cancer

TIAN Wen1，YIN Xiaomei1，F(xiàn)U Miao1，LIU Peng1，WANG Sha1，LIU Hao2，WANG Donghai2

（1.Department of Obstetrics;2.Department of Gynecology，Baoding NO.2 Central Hospital，Hebei Baoding 072750，China）

［Abstract］ Objective To investigate the value of serum myosin regulatory light chain interacting protein （MYLIP） and microRNA-542-3p （miR-542-3p） expression levels in the early diagnosis of cervical cancer （CC） and their relationship with clinical prognosis. Methods A total of 128 patients with CC admitted to our hospital from May 2018 to May 2020 were selected as the CC group，86 patients with cervical intraepithelial neoplasia （CIN） who were treated in our hospital during the same period were selected as the CIN group，and 74 healthy patients who underwent physical examination were selected as the control group.The expression levels of serum MYLIP mRNA and miR-542-3p in each group were detected by real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction （qRT-PCR），and the clinicopathological characteristics of CC patients were collected，and the relationship between the expression levels and the clinicopathological characteristics of CC patients was analyzed.The ENCORI website was used to predict whether there was a targeting relationship between MYLIP and miR-542-3p;Pearson method was applied to analyze the correlation between MYLIP mRNA and miR-542-3p expression;the receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to evaluate the value of MYLIP mRNA and miR-542-3p expression levels in the early diagnosis of CC;the Kaplan-Meier method was applied to analyze the relationship between serum MYLIP mRNA and miR-542-3p expression levels and the prognosis of CC patients;Cox regression was used to analyze the risk factors affecting the prognosis and mortality in patients with CC. Results The expression level of serum MYLIP mRNA in CC group was significantly higher than that in CIN group and the control group （F=118.850，P＜0.001），and the expression level of miR-542-3p was significantly lower than that in CIN group and the control group （F=85.413，P＜0.001）.the expression levels of serum MYLIP mRNA and miR-542-3p in CC patients were correlated with menopause （χ2=5.026，6.133），depth of cervical infiltration（χ2=6.767，7.957），F(xiàn)IGO stage（χ2=7.788，11.480），TNM stage（χ2=12.426，20.150），and lymph node metastasis（χ2=8.821，12.687） （P＜0.05）;there were targeted binding sites between MYLIP and miR-542-3p，and serum MYLIP mRNA was negatively correlated with miR-542-3p expression in CC patients （r=-0.415，P＜0.001）.The AUC of serum MYLIP mRNA and miR-542-3p expression levels individually and in combination in the diagnosis of CC were 0.807，0.815，and 0.894，the combined diagnosis effect was better than that of individual diagnosis （Zthe two are combined-MYLIP=2.165，P=0.030；Zthe two are combined-miR-542-3p=2.360，P=0.018）.The 3-year survival rate of patients with high expression of serum MYLIP mRNA was significantly lower than that of patients with low expression （52.24% vs. 78.69%，χ2=10.869，P=0.001），and the 3-year survival rate of patients with high expression of serum miR-542-3p was significantly higher than that of patients with low expression （79.03% vs. 51.52%，χ2=11.771，P=0.001）.High expression of MYLIP mRNA is a risk factor for death in CC patients （HR=1.972，95%CI：1.565-2.485），and high expression of miR-542-3p is a protective factor for death in CC patients（HR=0.517，95%CI：0.399-0.670） （P＜0.05）. Conclusion The expression levels of serum MYLIP mRNA and miR-542-3p have certain value in the early diagnosis of cervical cancer，and their expression levels are closely related to the clinical prognosis of cervical cancer patients.

［Key words］ myosin regulatory light chain interacting protein;micro RNA-542-3p;cervical cancer;early diagnosis;clinical prognosis

宮頸癌（cervical cancer，CC）是一種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病原因主要與持續(xù)感染高危人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）有關(guān)［1］。近年來，隨著HPV疫苗接種及CC篩查相關(guān)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，CC的發(fā)病率有所下降，但早期CC患者通常沒有明顯的臨床癥狀，故導(dǎo)致部分患者因漏診、誤診而延誤病情；同時CC具有高侵襲性，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，許多CC轉(zhuǎn)移患者因預(yù)后不良，生存率大大降低［2］。因此，尋找有效預(yù)測CC的生物標(biāo)志物，盡早診斷和干預(yù)是阻止CC發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。研究表明，微小RNA-542-3p（micro RNA-542-3p，miR-542-3p）在各種類型癌癥中下調(diào)，其主要通過靶向相關(guān)基因并調(diào)節(jié)重要信號通路參與到癌癥相關(guān)途徑中，如糖酵解、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等［3］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，肌球蛋白調(diào)節(jié)輕鏈相互作用蛋白（myosin regulatory light chain interacting protein，MYLIP）是miR-542-3p的一個靶基因，且MYLIP已被證實與CC的發(fā)展有關(guān)，然而二者表達(dá)水平對CC早期診斷及對患者預(yù)后的影響鮮見報道［4-5］。因此，本研究旨在探究血清MYLIP和miR-542-3p表達(dá)水平對CC的診斷價值及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床預(yù)防和治療CC提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2018年5月至2020年5月期間住院的128例CC初診患者作為CC組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①CC患者經(jīng)臨床確診，符合CC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②均為初次診治，此前未接受過其他治療；③臨床及隨訪資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患乳腺癌等惡性腫瘤者；②臟器、自身免疫功能障礙者；③1月內(nèi)服用過抗腫瘤藥物及妊娠期患者；④語言功能障礙者。另選取同期于本院就診的86例宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）患者作為CIN組；選取同期在本院體檢的74例健康體檢者作為對照組。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：20200518），受試者均已簽署知情同意書。

1.2方法

采集所有受試者晨起空腹靜脈血2mL，室溫靜置4h，待析出血清后于4℃，3 000r/min離心15min，收集上清液，轉(zhuǎn)至-20℃保存待測。采用實時熒光定量PCR（quantitative real-time fluorescence-polymerase chain reaction，qRT-PCR）法檢測血清miR-542-3p、MYLIP mRNA表達(dá)水平。采用Trizol法提取血清總RNA，使用BTK ND5000超微量核酸蛋白測定儀（北京，Bioteke生物技術(shù)公司）測定其濃度，并逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA。以cDNA為模板，行RT-qPCR擴增反應(yīng)，其反應(yīng)體系共20μL：上、下游引物各0.5μL，2.0μL cDNA，10μL SYBR Green Mix，加ddH2O至20μL。將上述體系置于CFX Opus 96熒光定量PCR儀（美國，Bio-Rad公司）中，蓋上反應(yīng)板，進行以下40個循環(huán)：預(yù)變性94℃、3min，變性94℃、4s，退火56℃、5s，延伸72℃、6s。以GAPDH、U6為內(nèi)參，按2-ΔΔCt法計算miR-542-3p、MYLIP mRNA的相對表達(dá)量。引物根據(jù)NCBI數(shù)據(jù)庫中miR-542-3p、MYLIP、U6、GADPH基因序列設(shè)計，引物序列見表1。

1.3隨訪

主要通過門診復(fù)查及電子問卷調(diào)查的方式，對CC患者進行為期3年的隨訪，患者出現(xiàn)死亡時則隨訪結(jié)束。最終隨訪截止時間為2023年5月31日。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）［n（%）］表示，組間比較行χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較行SNK-q檢驗；采用Pearson法對CC患者血清miR-542-3p與MYLIP mRNA表達(dá)水平進行相關(guān)性分析；使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估m(xù)iR-542-3p與MYLIP mRNA表達(dá)水平對CC早期診斷價值；采用Kaplan-Meier法分析miR-542-3p與MYLIP RNA表達(dá)水平對CC患者預(yù)后生存率的影響，對數(shù)秩檢驗分析生存曲線差異；運用Cox回歸分析CC患者預(yù)后的影響因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組一般資料比較

CC組、CIN組和對照組三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2三組血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平比較

CIN組、CC組血清MYLIP mRNA表達(dá)水平明顯高于對照組，miR-542-3p表達(dá)水平明顯低于對照組（P＜0.05）；CC組血清MYLIP mRNA表達(dá)水平明顯高于CIN組（F=118.850，P＜0.001），miR-542-3p表達(dá)水平明顯低于CIN組（F=85.413，P＜0.001）。見表3。

2.3 CC患者血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系

以CC組MYLIP和miR-542-3p表達(dá)水平的均值為界限，將其分為MYLIP mRNA高表達(dá)組（67例）、低表達(dá)組（61例）和miR-542-3p高表達(dá)組（62例）、低表達(dá)組（66例），分析其表達(dá)水平與患者臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果顯示，CC患者血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平與是否絕經(jīng)（χ2=5.026、6.133）、宮頸浸潤深度（χ2=6.767、7.957）、FIGO分期（χ2=7.788、11.480）、TNM分期（χ2=12.426、20.150）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（χ2=8.821、12.687）有關(guān)（P均＜0.05），與年齡、腫瘤直徑、腫瘤分化程度無關(guān)（P＞0.05），見表4。

2.4 CC患者血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)的相關(guān)性分析

ENCORI網(wǎng)站預(yù)測結(jié)果顯示，MYLIP和miR-542-3p存在靶向結(jié)合位點，且Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CC患者血清中MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.415，P＜0.001），見圖1和圖2。

2.5血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平對CC診斷價值分析

以CIN組MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平作為對照，繪制ROC曲線評估血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平對CC的診斷價值。結(jié)果顯示，血清MYLIP mRNA和miR-542-3p單獨及聯(lián)合診斷CC的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.807、0.815、0.894，聯(lián)合診斷效果優(yōu)于單獨診斷（Z二者聯(lián)合-MYLIP=2.165、P=0.030；Z二者聯(lián)合-miR-542-3p=2.360，P=0.018），見表5和圖3。

2.6血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)與CC患者預(yù)后的關(guān)系

采用Kaplan-Meier法分析血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)對CC患者生存率的影響。結(jié)果顯示，血清MYLIP mRNA高表達(dá)患者3年生存率為52.24%（35/67），低表達(dá)患者3年生存率為78.69%（48/61），差異顯著（χ2=10.869，P=0.001）；miR-542-3p高表達(dá)患者3年生存率為79.03%（49/62），低表達(dá)患者3年生存率為51.52%（34/66），差異顯著（χ2=11.771，P=0.001）。見圖4和圖5。

2.7 Cox回歸分析CC患者預(yù)后的影響因素

以CC患者3年內(nèi)是否死亡為因變量（死亡=1，生存=0），以絕經(jīng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期、宮頸浸潤深度、MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平為自變量進行Cox回歸分析。結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（HR=2.114，95%CI：1.129～3.958）、FIGO分期為Ⅱa期（HR=2.224，95%CI：1.297～3.813）、宮頸浸潤深度≥2/3（HR=3.297，95%CI：1.357～8.012）、MYLIP高表達(dá)（HR=1.972，95%CI：1.565～2.485）是CC患者死亡的危險因素，miR-542-3p高表達(dá)（HR=0.517，95%CI：0.399～0.670）是CC患者死亡的保護因素（P＜0.05），見表6。

3討論

3.1 CC研究現(xiàn)狀及早期診斷

近期有研究報道，2020年全球已有超過56.7% 的CC患者死亡，且大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國家，據(jù)統(tǒng)計，近年來CC在我國有年輕化發(fā)展的趨勢，如何降低其發(fā)病率和死亡率成為當(dāng)前臨床亟待解決的問題［7］。研究表明，早期CC患者腫瘤較小，通常未向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后效果良好，且手術(shù)治愈率較高［8］。然而大多數(shù)患者確診時病情已進展至晚期，腫瘤已向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致生活質(zhì)量和生存期明顯下降［9-10］。近年來有關(guān)治療CC的研究已取得較大進展，但血清標(biāo)志物在早期診斷及預(yù)后評估上仍有優(yōu)勢，如采樣及檢測簡單便捷、平價、靈敏度高等，因此篩選有效診斷CC及與預(yù)后有關(guān)的血清標(biāo)志物仍是當(dāng)前防治CC的關(guān)鍵［11-12］。

3.2 MYLIP和miR-542-3p在不同腫瘤中的表達(dá)及作用

MYLIP是一種泛素連接酶，低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）是其主要的靶向底物，研究表明，當(dāng)機體膽固醇過量，MYLIP在受到肝臟X受體的刺激下，會通過泛素/蛋白酶體通路特異性誘導(dǎo)LDLR蛋白降解來阻止細(xì)胞脂質(zhì)攝取過程，進而維持正常的脂質(zhì)代謝［13］。近年來，隨著臨床研究的不斷深入，MYLIP在腫瘤發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。有研究表明，MYLIP過表達(dá)能抑制肺癌細(xì)胞的增殖能力和遷移速率，且與MYLIP低表達(dá)患者相比，MYLIP高表達(dá)肺癌患者預(yù)后較好［14］；Zhao等［15］研究表明，MYLIP是乳腺癌細(xì)胞中微小RNA-190b-5p（micro RNA-190b-5p，miR-190b-5p）的直接靶標(biāo)，通過下調(diào)miR-190b-5p可促進MYLIP過表達(dá)，進而抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。然而有研究發(fā)現(xiàn)，在CC患者中，MYLIP mRNA表達(dá)水平明顯升高，且其是CC細(xì)胞中微小RNA-802的功能靶標(biāo)，上調(diào)微小RNA-802表達(dá)能顯著降低MYLIP表達(dá)，抑制CC腫瘤生長［5］。miR-542-3p是新發(fā)現(xiàn)的一種microRNA分子，研究發(fā)現(xiàn)，其在多種癌癥中表達(dá)失調(diào)，并可作為腫瘤抑制因子調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如血管生成、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖等，故研究認(rèn)為miR-542-3p可能是未來各種癌癥診斷和預(yù)后的重要靶點［16］。Zhang等［17］研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-542-3p表達(dá)能抑制原位異種移植卵巢癌模型中腫瘤細(xì)胞的生長，且進一步實驗表明，miR-542-3p可通過直接靶向卵巢癌細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶14，抑制其表達(dá)阻斷腫瘤細(xì)胞周期，從而減弱腫瘤生長。還有研究表明，miR-542-3p在膀胱癌、結(jié)直腸癌中表達(dá)明顯下調(diào)，并能通過靶向調(diào)節(jié)下游整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）等多個基因促進腫瘤的發(fā)展［18-19］。此外，miR-542-3p對骨肉瘤、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤具有調(diào)節(jié)作用，但目前有關(guān)其在CC中的表達(dá)尚未可知。

3.3本研究結(jié)果

在本研究中，CC患者血清MYLIP mRNA表達(dá)水平明顯高于CIN組和對照組，與Ni等［5］研究結(jié)果一致。有研究報道，CC患者體內(nèi)脂質(zhì)水平的改變與CC進展關(guān)系密切，代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CC患者血漿二酰甘油水平升高，磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）等脂質(zhì)分子水平降低，其中PC水平降低可能是由于CC導(dǎo)致雌激素紊亂，進而導(dǎo)致磷脂酰乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)下調(diào)，而PC是低密度脂蛋白不可替代的組分之一，因此推測MYLIP高表達(dá)并通過低密度脂蛋白/低密度脂蛋白受體途徑影響CC患者機體膽固醇代謝，而膽固醇代謝失調(diào)會影響機體糖脂代謝及其他代謝途徑，進而導(dǎo)致CC的進一步發(fā)展［20］。此外，CC患者血清miR-542-3p表達(dá)明顯下調(diào)，提示miR-542-3p可能在CC中發(fā)揮著重要作用。MYLIP是miR-542-3p的一個靶基因，而MYLIP已被證實其過表達(dá)與CC的發(fā)展密切相關(guān)［5］。本研究結(jié)果也顯示，MYLIP與miR-542-3p之間存在靶向結(jié)合位點，且在CC患者血清中，MYLIP mRNA與miR-542-3p表達(dá)水平存在明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明miR-542-3p可能通過靶向MYLIP促進CC發(fā)生發(fā)展。本研究還發(fā)現(xiàn)，MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)與CC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮頸浸潤深度等病理特征明顯有關(guān)，MYLIP mRNA高表達(dá)與miR-542-3p低表達(dá)是CC患者預(yù)后死亡的危險因素，且患者生存率明顯降低，這也進一步說明了二者表達(dá)水平與CC病情進展密切相關(guān)。此外，二者聯(lián)合診斷CC的AUC為0.894，敏感度為90.62%，說明MYLIP和miR-542-3p作為早期預(yù)測CC的生物標(biāo)志物具有一定價值。

3.4展望與局限性

綜上，本研究表明，聯(lián)合檢測血清MYLIP mRNA和miR-542-3p表達(dá)水平對宮頸癌早期診斷價值較高，且和患者臨床預(yù)后有關(guān)。但研究納入的樣本量較少，且為單中心研究，部分結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚，因此后續(xù)還需加大樣本量繼續(xù)進行研究。此外，miR-542-3p可能會靶向MYLIP參與宮頸癌進展，其具體機制后續(xù)將結(jié)合基礎(chǔ)動物實驗進行研究并驗證。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：李"力］

［中文編輯：牛"惠；英文編輯：李曉雪］