基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的苦味分子預(yù)測方法研究

關(guān)鍵詞：苦味分子；圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；GIN；食品開發(fā)；制藥工程

中圖分類號(hào)：TP183 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-3044（2024）25-0005-03

0 引言

味覺是影響消費(fèi)者選擇食物的關(guān)鍵因素?？辔冻１欢x為一種不愉快的味道，其產(chǎn)生源于苦味分子與受體的相互作用。許多苦味物質(zhì)被認(rèn)為是有毒化合物，苦味的感知可能與機(jī)體進(jìn)化的預(yù)警系統(tǒng)有關(guān)，該系統(tǒng)通過防止攝入高濃度有毒化合物，避免對機(jī)體產(chǎn)生不良影響。因此，在食品和制藥行業(yè)，預(yù)測苦味劑和構(gòu)建識(shí)別人類苦味受體的平臺(tái)具有重要的研究意義。

與甜味預(yù)測主要集中于甜度不同，苦味預(yù)測的分類模型更側(cè)重區(qū)分苦味和非苦味分子。苦味分子具有高度可變的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括生物堿、多酚、多肽、鹽、脂肪酸和皂苷[1]。前期研究主要利用分子特征符，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)進(jìn)行苦味預(yù)測，這需要深厚的藥物化學(xué)背景及對分子特征符的大量篩選。

圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Graph Neural Network， GNN） 已成為一種強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)（Deep Learning， DL） 模型，尤其在預(yù)測分子性質(zhì)和相互作用方面[2]。GNN被廣泛應(yīng)用于分子性質(zhì)的回歸任務(wù)，例如溶解度、親脂性、滲透性等，并在藥物靶標(biāo)聯(lián)系等分類任務(wù)中有出色表現(xiàn)[3]。Liu等[4]使用定向消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Directed MessagePassing Neural Networks， D-MPNN） 篩選出化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的新型抗生素，其藥理性質(zhì)表現(xiàn)為廣譜抗生素。

本文首次利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行苦味分子的預(yù)測。與基于特征符的機(jī)器學(xué)習(xí)或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法相比，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)因其在分子表征中的節(jié)點(diǎn)和邊的天然優(yōu)勢，免去了分子特征符的篩選與優(yōu)化。構(gòu)建的四種圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在識(shí)別的精準(zhǔn)度上相較于前期研究均有提升，表明圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在苦味預(yù)測中的優(yōu)越性和合理性。

1 算法設(shè)計(jì)

1.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)主要來源于BitterDB、Fenaroli′s口味手冊和Rojas數(shù)據(jù)庫[5]。由于不同軟件對SMILES格式處理的差異，實(shí)驗(yàn)中使用RDKit 讀取分子并統(tǒng)一為SMILES 標(biāo)準(zhǔn)格式，然后將數(shù)據(jù)存入MySQL，并通過SQL語句進(jìn)行數(shù)據(jù)去重。最終，數(shù)據(jù)分為兩類：包含797個(gè)苦味分子，標(biāo)簽為1；1 435個(gè)非苦味分子，標(biāo)簽為2。采用10折交叉驗(yàn)證方法進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，即將數(shù)據(jù)分為10份，抽取其中9份用于訓(xùn)練，余下一份用于驗(yàn)證，整個(gè)過程重復(fù)10次。

1.2 實(shí)驗(yàn)環(huán)境與參數(shù)設(shè)置

實(shí)驗(yàn)環(huán)境基于Windows 11操作系統(tǒng)，使用Python3.10.6編程語言，深度學(xué)習(xí)框架為PyTorch 2.3，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架采用PyTorch Geometric 2.5.3，分子處理和分子物理參數(shù)使用RDKit 2024.03.01版本，ROC與AUC 計(jì)算使用Scikit-learn 1.4.2。運(yùn)行平臺(tái)為Intel（R） Core（TM） i5-13600KF CPU和GeForce RTX 4090 Laptop GPU。

1.3 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的構(gòu)建

分子由原子組成，相鄰的原子通過化學(xué)鍵連接，因此可用圖來表示，用公式表示為G = （V，E），其中V為節(jié)點(diǎn)集合，E為邊緣集合。分子中的每個(gè)原子被視為一個(gè)節(jié)點(diǎn)v ∈ V，分子的化學(xué)鍵被視為u 和v 相互連接的邊（u，v） ∈ E。

2.2 模型構(gòu)建

盡管現(xiàn)有基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法在預(yù)測苦味分子方面取得了良好效果，但仍存在局限性：機(jī)器學(xué)習(xí)需要仔細(xì)選擇分子特征，這是一項(xiàng)煩瑣且專業(yè)性很強(qiáng)的工作，同時(shí)難以達(dá)到最佳的預(yù)測效果。不同于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠處理原始輸入數(shù)據(jù)，自動(dòng)學(xué)習(xí)并重新分配每個(gè)特征的權(quán)重，從數(shù)據(jù)中提取高維特征。這種特性可能使其在解決上述問題時(shí)具備更優(yōu)越的性能。此外，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可變性有助于靈活設(shè)計(jì)具體的模型結(jié)構(gòu)。因此，本文采用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為模型的關(guān)鍵算法。為了獲得更可靠的預(yù)測效果，選擇了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的4種代表性模型——GCN、GIN、GAT 和 GraphSAGE 進(jìn)行準(zhǔn)確度比較，如圖1所示。分子在 SMILES 格式轉(zhuǎn)換后表現(xiàn)為帶有離散節(jié)點(diǎn)特征的類型，因此在模型輸入端使用原子編碼（AtomEncoder） 將輸入特征轉(zhuǎn)換為連續(xù)嵌入。

2.3 評(píng)估

采用10折交叉驗(yàn)證對4種模型進(jìn)行評(píng)估，如圖2 所示，GCN、GIN、GAT、GraphSAGE等4種模型的AUC 值分別為0.88、0.93、0.91、0.93。盡管所有算法在該任務(wù)上表現(xiàn)良好，GIN和GraphSAGE方法顯示出最高的AUC值，這表明消息傳遞機(jī)制在基于分子的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中可能有最佳表現(xiàn)。GAT表現(xiàn)相對不突出可能是由于分子圖是無向圖，導(dǎo)致注意力機(jī)制無法發(fā)揮其最大優(yōu)勢。

苦味分子預(yù)測模型的平均指標(biāo)得分如表1、表2 所示。與現(xiàn)有文獻(xiàn)所述方法相比，本文構(gòu)建的4種模型在精度上均有所提高，但仍有進(jìn)一步改進(jìn)的空間[6-8]。研究中收集了797個(gè)正樣本和1 435個(gè)負(fù)樣本的數(shù)據(jù)集，對于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算而言，這仍然是一個(gè)較小的數(shù)據(jù)集，限制了圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從中學(xué)習(xí)更廣泛、更大規(guī)模信息的能力。此外，在基于分子的圖構(gòu)建時(shí)僅提取了二維信息，而忽略了三維信息。同時(shí)，僅依靠分子識(shí)別可能缺乏對苦味分子與受體間相互作用信息的捕捉，這將成為未來研究工作的重點(diǎn)。

隨后，使用敏感性（Sn） 、特異性（Sp） 、準(zhǔn)確度（Acc） 、精確率（Pre） 、馬修斯相關(guān)系數(shù)（MCC） 、幾何平均數(shù)（G-mean） 這6個(gè)指標(biāo)對4種模型進(jìn)行評(píng)價(jià)（如圖3 所示）。在Sn指標(biāo)上，GIN模型優(yōu)于其他模型；在Sp 指標(biāo)上，GraphSAGE模型表現(xiàn)最佳。這表明GIN模型在識(shí)別陽性（苦味）分子方面具有最好的預(yù)測精度，而GraphSAGE模型在識(shí)別陰性（非苦味）分子方面表現(xiàn)最佳。用戶可以根據(jù)任務(wù)需求選擇不同的模型。

例如，在兒童藥物設(shè)計(jì)中，需要排除更多的苦味分子，可以使用GraphSAGE模型；而在基于苦味受體靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)中，需要獲取更多的苦味分子進(jìn)行深入分析，可以使用GIN模型。在其他指標(biāo)方面，GIN模型也略占優(yōu)勢，因此在苦味預(yù)測任務(wù)中，GIN模型表現(xiàn)最優(yōu)。這個(gè)結(jié)果也可能推廣到其他分子預(yù)測模型中，為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供借鑒和參考。

3 結(jié)果與討論

本文針對苦味分子的預(yù)測模型問題，提出了將圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法用于苦味分子的預(yù)測。與基于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)或經(jīng)典深度學(xué)習(xí)的方法相比，該模型無須獲取復(fù)雜的分子表征特征，從而簡化了流程，并能夠準(zhǔn)確預(yù)測分子的苦味性質(zhì)。該模型具有性價(jià)比高、準(zhǔn)確率高、迭代次數(shù)少的優(yōu)勢。

本研究在基于苦味的食品工程和藥物設(shè)計(jì)方面，尤其是在兒童藥物設(shè)計(jì)中，具有廣闊的應(yīng)用前景。通過提高苦味分子預(yù)測的準(zhǔn)確性，可以幫助開發(fā)出更符合消費(fèi)者和患者需求的產(chǎn)品，從而推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。