偉哥戰(zhàn)爭
2024-10-09 00:00:00
鳳凰生活 2024年10期
對一樁延續(xù)二十年知識產(chǎn)權(quán)案例的剖析
書名：《二十年之訴》
（揭示中國知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展進(jìn)程中的國際較量與復(fù)雜矛盾）
作者：楊黎光
出版社：作家出版社
出版時間：2022-06
ISBN：9787521218527
定價：79.00
第七章失落的藥業(yè)
第五節(jié) 失落的十年
中國科學(xué)院院士、“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項技術(shù)副總工程師陳凱先，將我國的醫(yī)藥研發(fā)事業(yè)劃分為3個階段：1950年至1990年是我國藥物研究的跟蹤仿制階段；90年代至現(xiàn)在，我國進(jìn)入了模仿創(chuàng)新階段，一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)成功；而從現(xiàn)在開始，要進(jìn)入原始創(chuàng)新階段，“實現(xiàn)從‘跟跑’向‘并跑’和‘領(lǐng)跑’的跨越”。
仿制、跟跑并不丟人，因為這是技術(shù)和資本雙重稀缺的發(fā)展中國家的必由之路。
仿制藥是相對于原研藥而言的。原研藥是公認(rèn)的人類創(chuàng)新高地之一。一款原研藥以選擇靶點為起點進(jìn)行研發(fā)，需要經(jīng)過嚴(yán)格的動物實驗、人體臨床一、二、三期試驗，然后經(jīng)四期臨床放大實驗，證明療效準(zhǔn)確、安全可靠后，才能向市場推廣。
據(jù)來自開發(fā)制藥協(xié)會（RDPAC）的調(diào)查，新藥研發(fā)的時間需要10年到15年的時間。
2016年3月，美國塔夫茨大學(xué)發(fā)表的一篇論文顯示，新藥研發(fā)的成本約為25.58億美元。
就以電影《我不是藥神》里“天價”藥物“格列寧”的原型“格列衛(wèi)”來說，此藥從20世紀(jì)60年代“費城染色體”的發(fā)現(xiàn)，到20世紀(jì)80年代科學(xué)家們針對靶點篩選出一個名為“2-苯氨基嘧啶”的衍生物，再到2001年經(jīng)美國FDA的加速審批后正式上市，整整經(jīng)歷了41年的時間。其間投入的人力、財力不知凡幾。
很多的創(chuàng)新藥物研發(fā)都在巨額投入后，因為其中的一個環(huán)節(jié)折戟沉沙。但即便跑到了上市的終點線，命運依然不測。RDPAC的統(tǒng)計顯示，10種投入市場的新藥中，只有2種取得的收入，持平或超過研發(fā)成本。
開發(fā)原研藥，實在是當(dāng)今世界上只有少數(shù)幾個國家可以玩得起的，以巨量的科研、資本和時間押寶的超級風(fēng)險投資。
仿制藥起源于美國。簡而言之，仿制藥是指原研藥在專利保護期結(jié)束后，不擁有該專利的藥企仿制的替代藥品。
1984年美國約有150種常用藥專利到期，原研藥企認(rèn)為無利可圖，不愿意繼續(xù)生產(chǎn)，為此美國出臺《The Waxman-Hatch法案》，新廠家只需向FDA證明自己的產(chǎn)品與原研藥生物活性相當(dāng)即可仿制，仿制藥概念由此出現(xiàn)，后被歐洲、日本等采用。
因為是站在原研藥的肩膀上，仿制藥的研制成本直線下降，上市價格一般只有原研藥的20%—40%，個別品種甚至相差10倍以上。
但是，仿制藥不等于劣質(zhì)藥。國際慣例是，仿制藥要在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用（包括副作用）以及針對的疾病上，和原研藥都完全相同”，做對比的參照藥一定是原研藥。
通過依法、科學(xué)的仿制，一方面在模仿中提高藥品研發(fā)水平，積累創(chuàng)新要素，逐步接近原研藥第一陣營；另一方面大面積降低藥品價格，提高國人的藥品可及性。
這也是我國先于1985年4月正式實施的《專利法》，將藥品和農(nóng)業(yè)化學(xué)物質(zhì)排除在專利保護范圍之外，再在1985年7月1日正式施行的《藥品管理法》中規(guī)定“新藥是指我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品，凡增加新的適應(yīng)癥、改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍”，衛(wèi)生部又特別制定《關(guān)于新藥保護和技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》，以行政之力為我國制藥行業(yè)發(fā)展搶時間、爭站位之初衷了。
但肥沃的土地上卻長出了荊棘。
這顆名叫新藥的“種子”，及其加諸其身的行政保護，本身就有巨大的邏輯缺陷。
“沒有在中國境內(nèi)生產(chǎn)過的藥”就是“新”藥，這就是說，只要是能首家仿制國外品種的中國企業(yè)，就能夠獲得新藥保護期，保護期內(nèi)不受理其他國內(nèi)企業(yè)的注冊申請，能夠讓首仿企業(yè)在相當(dāng)長的時間內(nèi)獨家占領(lǐng)市場。
有些藥品明明已經(jīng)進(jìn)口多年，然而國內(nèi)首家仿制的企業(yè)照樣能拿到“新”藥保護期，如果用這個保護期去限制國外的公司，明顯是不合理的——畢竟人家才是真正的原研者。
為了解決這個邏輯矛盾，我國的新藥保護期只禁止國產(chǎn)而不限制進(jìn)口。
也就是說，這個制度事實上限制了國內(nèi)企業(yè)的市場競爭，成了窩里斗的保護傘。
2002年9月15日《藥品注冊管理辦法（試行）》，廢止了1999年的《新藥審批辦法》，形式上取消了新藥行政保護期，并把新藥的概念縮小為“未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。
但有關(guān)方面顯然不愿意完全放手，規(guī)定：對于在《新藥審批辦法》頒布后申報，但在《藥品注冊管理辦法（試行）》頒布時還在做臨床而沒有完成審評的品種，出于歷史沿革的考慮仍然給予新藥保護期的待遇，這就是所謂的“過渡期”，與新藥保護期一樣，過渡期只限制國產(chǎn)不限制進(jìn)口。
同時，該《藥品注冊管理辦法（試行）》首次提出了“監(jiān)測期”的概念：為了用藥的安全，對于首次上市使用的藥品，給予若干時間的監(jiān)測期。
這實際上還是一種變相的保護期。
新藥的定義過于寬泛，導(dǎo)致的是標(biāo)準(zhǔn)低下。比如，2002年《藥品注冊管理辦法》規(guī)范了仿制藥的審批程序，但標(biāo)準(zhǔn)之低依然讓人無語，該辦法允許在無法獲得原研藥時，可選用已上市的國產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制。
“一仿”本不靠譜，接下來的“二仿”“三仿”“四仿”……“越仿越不像”，藥效可想而知。
業(yè)內(nèi)人士估計，這一階段70％以上的國產(chǎn)仿制藥藥效與原研藥存在差距。原國家食藥監(jiān)總局藥品認(rèn)證管理中心李正奇撰文稱，國產(chǎn)仿制藥總體質(zhì)量比原研藥相差甚遠(yuǎn)，有的甚至是“安全的無效藥”。
標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過低，如果搭配無良藥企，某些國產(chǎn)仿制藥就不是管不管用，而是丟不丟性命的問題了。
藥物中起主要作用的是原料藥，但還需要輔料去幫助人體在適當(dāng)時間和位置吸收適量的原料藥，使其發(fā)揮功能。如何搭配原料藥和輔料并確保質(zhì)量始終如一，對仿制藥來說至關(guān)重要。
美國FDA規(guī)定，仿制藥審批時，需申報藥品所使用的輔料，及輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)規(guī)范證書（GMP）和檢驗報告（COA），提供分析數(shù)據(jù)。
但中國當(dāng)時出臺的《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，對輔料沒有實行強制認(rèn)證。
據(jù)《財經(jīng)》報道，有的藥企為節(jié)省成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門申報質(zhì)量較高的輔料廠商，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時，就更換為廉價、質(zhì)量次等的廠商。
因為根據(jù)國內(nèi)藥監(jiān)慣例，在藥品制成甚至上市前后，通常不會被要求再次檢驗。
2007年1月24日，時任國務(wù)院總理溫家寶主持召開國務(wù)院常務(wù)會議，聽取監(jiān)察部關(guān)于國家食品藥品監(jiān)督管理局局長鄭筱萸嚴(yán)重違紀(jì)違法案件調(diào)查情況匯報，要求對鄭筱萸的違紀(jì)違法問題徹底查清，依法嚴(yán)肅處理。
5月16日，北京市第一中級人民法院公開開庭審理鄭筱萸涉嫌犯受賄罪、玩忽職守罪一案，并于5月29日做出一審判決，認(rèn)定鄭筱萸犯受賄罪，判處死刑，剝奪政治權(quán)利終身，沒收個人全部財產(chǎn)；犯玩忽職守罪，判處有期徒刑7年，決定執(zhí)行死刑，剝奪政治權(quán)利終身，沒收個人全部財產(chǎn)。
宣判后，鄭筱萸不服，向北京市高級人民法院提出上訴，請求改判。北京市高級人民法院經(jīng)公開開庭審理于6月22日做出二審裁定，駁回上訴，維持原判，并依法報請最高人民法院核準(zhǔn)。
7月10日上午，經(jīng)最高人民法院核準(zhǔn)，鄭筱萸在北京被執(zhí)行注射死刑。
對受賄高官判處極刑，一直比較罕見，當(dāng)年成克杰和胡長清的判決結(jié)果就曾令社會震驚。
鄭筱萸受賄數(shù)額是649萬元，這個數(shù)字在他這個級別中并不“令人震驚”。其被判處死刑立即執(zhí)行，關(guān)鍵因素應(yīng)是法院認(rèn)定：鄭筱萸置國家和人民的重要利益于不顧，為有關(guān)企業(yè)在獲得相關(guān)許可證、藥品進(jìn)口、注冊、審批等方面謀取利益，直接或者間接通過其妻、子多次收受賄賂，嚴(yán)重侵害了國家工作人員的職務(wù)廉潔性，嚴(yán)重破壞了國家藥品監(jiān)管的正常工作秩序，危害人民群眾的生命、健康安全，造成了極其惡劣的社會影響。
鄭筱萸在被執(zhí)行死刑前一天所寫的懺悔書中這樣說道：
“令我沒有想到的是，輿論一片叫好聲，大家咬牙切齒地鼓掌歡呼。這引起了我的反思。我為什么會激起這么大的民憤？原來是我這個部門太重要了，我這個崗位太重要了，我手中的權(quán)力直接關(guān)系到人民群眾的生命安全！我雖然沒有親手殺人，但由于我的玩忽職守，由于我的行政不作為，使假藥盛行，釀成了一起又一起慘案。這個賬我是應(yīng)該認(rèn)的。我的悲劇使我得出了一條經(jīng)驗，當(dāng)官一定要負(fù)責(zé)任！不要以為當(dāng)官是什么好‘玩’的事，不負(fù)責(zé)任的結(jié)果最后很可能就是我這樣的下場！”
鄭筱萸于1994年升任國家中醫(yī)藥管理局局長、黨組書記，成為當(dāng)時比較年輕的副部級官員。1998年3月國務(wù)院機構(gòu)改革，他隨即出任新組建的國家藥品監(jiān)督管理局局長、黨組書記，并于2003年5月在機構(gòu)合并中任國家食品藥品監(jiān)督管理局局長、黨組書記，官至正部級，直至2005年6月22日，其年滿60歲被免去國家食品藥品監(jiān)督管理局局長、黨組書記職務(wù)，轉(zhuǎn)任中國科協(xié)旗下的中國藥學(xué)會理事長。
從其履歷可知，他掌舵藥監(jiān)系統(tǒng)的十年時間里，正是中國制藥行業(yè)爬坡的關(guān)鍵期：1993年起，藥品專利不再被“豁免”。2001年12月，中國“入世”，強勢的跨國藥企大舉進(jìn)入中國。
和糧食一樣，藥品是特殊的商品。所謂“中國人的胃要自己管”，中國人的命更要自己管。
在這樣的特殊歷史時期，全國上下藥監(jiān)部門理應(yīng)依法管理、科學(xué)服務(wù)，引領(lǐng)中國制藥行業(yè)做大做強，為中國人管好藥。
令人扼腕嘆息的是，鄭筱萸把人民委托的權(quán)力，變成了尋租的工具。
經(jīng)最高人民法院復(fù)核確認(rèn)，鄭筱萸兩大罪狀：一是伙同其妻、子，受賄共計折合人民幣649.8158萬元，為八家制藥企業(yè)在藥品、醫(yī)療器械的審批等方面謀取利益。
此外，他還嚴(yán)重失職瀆職，玩忽職守，使國家和人民的利益遭受重大損失：
2001年至2003年，鄭筱萸在先后擔(dān)任國家藥品監(jiān)督管理局、國家食品藥品監(jiān)督管理局局長期間，在全國范圍統(tǒng)一換發(fā)藥品生產(chǎn)文號專項工作中，違背重大事項請示報告制度和民主決策程序，草率啟動專項工作；嚴(yán)重不負(fù)責(zé)任，對這一事關(guān)國計民生的藥品生產(chǎn)監(jiān)管工作未做認(rèn)真部署，并且擅自批準(zhǔn)降低換發(fā)文號的審批標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)政策，醫(yī)藥企業(yè)拿到了“新藥”指標(biāo)，就等于獲得了單獨定價的權(quán)力。而作為首席“看門人”的鄭筱萸，把本應(yīng)嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)、攸關(guān)藥企創(chuàng)新發(fā)展的藥品批號商品化了！
上行下效也好，窩案也好，反正他治下的藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)“蛀蟲”成堆。有的以權(quán)為媒，投資入股藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)，從中獲利；有的開門揖盜，在藥品注冊中與中介、企業(yè)勾結(jié)，買賣資料，造假，倒賣批文等。
在鄭筱萸到齡退休被免去國家食品藥品監(jiān)督管理局局長、黨組書記職務(wù)僅半個月后的2005年7月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理局原醫(yī)療器械司司長郝和平及其妻付玉清因涉嫌受賄被刑拘，次年一審被判有期徒刑15年。
11月，中國藥學(xué)會咨詢服務(wù)部主任劉玉輝與中國藥學(xué)會副秘書長劉永久先后被捕。
2006年1月12日，國家食品藥品監(jiān)督管理局原藥品注冊司司長曹文莊被立案調(diào)查，一同“落馬”的還有藥品注冊司化學(xué)藥品處處長盧愛英、國家藥典委員會常務(wù)副秘書長王國榮。
2007年7月6日，曹文莊因受賄罪、玩忽職守罪數(shù)罪并罰，一審被判死刑，緩期兩年執(zhí)行。
國家食品藥品監(jiān)督管理局的兩個關(guān)鍵部門，醫(yī)療器械司和藥品注冊司的原司長郝和平、曹文莊，都曾先后擔(dān)任過鄭筱萸的秘書。
最后曝出的十年之怪現(xiàn)狀是：“全國的新藥資料都在藥監(jiān)局的藥品審評中心，這里就像一個大超市。各藥廠辛苦研制出來的技術(shù)，在藥監(jiān)局某些官員處可以購買。一套技術(shù)含量高的新藥資料定價上百萬元，批號就更貴了，因為市場普及率低但需求量大，容易形成壟斷，一個廠家生產(chǎn)一段時間后，其他廠家才能購買。”
鄭筱萸“雙規(guī)”不到一個月，國家藥監(jiān)局發(fā)布公告，收回?？诳盗υ腉MP證書，集團停產(chǎn)清查。其總裁據(jù)稱自1996年起與鄭筱萸私交甚篤。
大部分藥企1年只能獲得三五種新藥的生產(chǎn)許可。但這個名不見經(jīng)傳的公司于2002年至2006年間，在國家藥監(jiān)局注冊的新藥數(shù)目竟達(dá)到了274種。按業(yè)內(nèi)說法，其“拿號”速度和數(shù)量是全國冠軍。
當(dāng)時藥企的“認(rèn)證專員”都羨慕康力元的渠道?？盗υ匿N售人員曾自豪地宣揚：“什么藥好賣，我們就能生產(chǎn)什么藥。”
高純是當(dāng)年“著名”的藥監(jiān)系統(tǒng)腐敗舉報人。他直言：所謂新藥，大部分都是低水平重復(fù)的“換馬甲藥”，改一下包裝就成了我們自己研發(fā)的產(chǎn)品了。
“批號經(jīng)濟”養(yǎng)肥了一小撮狼狽為奸的不法政商團體。但用藥又貴又劣的惡果卻由那些不知不曉的患者埋單。“舊藥翻新漲價上市，質(zhì)優(yōu)藥品降價速死”的逆淘汰，最終遺禍整個制藥行業(yè)。
鄭筱萸落馬后，國家藥監(jiān)局對鄭筱萸任上所有藥品的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號進(jìn)行排查，錄得的數(shù)量是令人發(fā)指的168740個。這還不包括醫(yī)療器械的注冊文號數(shù)量。
抽查發(fā)現(xiàn)，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)使用虛假申報資料，獲得了藥品生產(chǎn)文號的換發(fā)，其中6種藥品竟然是假藥。而其中一種假藥含有致人死亡的物質(zhì)，并已導(dǎo)致至少5個人死亡。
為消除隱患，國家藥監(jiān)局于2006年9月起對已經(jīng)換發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號進(jìn)行全面清理，為此又耗費了大量的人力和財力。
第六節(jié) 未竟之局
藥品審批制度的優(yōu)劣，制約著制藥行業(yè)的興衰。
令人傷心的是，用“蹉跎歲月”四個字來形容21世紀(jì)頭15年的藥品審批制度的表現(xiàn)，仍然顯得過于仁慈。
2006年前，身為藥監(jiān)系統(tǒng)“最后守門人”的鄭筱萸及其裙帶、跟班，以“批號經(jīng)濟”自肥，徹底敗壞了藥品審批生態(tài)。在其任內(nèi)，竟批出了16萬多個藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號，致使假藥、無效但“安全”的藥、低水平重復(fù)藥橫行。
2007年7月6日，鄭筱萸被執(zhí)行死刑的同一天，官方頒布了新版《藥品注冊管理辦法》。
就在國人期盼著藥品審批就此正本清源時，畫風(fēng)劇變：藥品審批竟從此前10年的極端“大躍進(jìn)”，一下子切換到了此后10年的極端“蝸牛行”。
據(jù)業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計，2007年到2009年是恢復(fù)期，基本沒有新藥批出；2009年到2013年，化學(xué)藥品（包括新藥和仿制藥）的批復(fù)數(shù)量均呈直線下降趨勢，5年一共批復(fù)國產(chǎn)藥品文號2663個，僅占到當(dāng)時市場上文號總量的不到2%。
審評突然失速，導(dǎo)致我國在制造能力和消費能力雙增長的年代里，出現(xiàn)了荒誕而又畸形的“藥荒”。
藥用尿素實際上就是使用農(nóng)用尿素精制而成，沒什么科技含量，成本也不高。但由于申報原料藥尿素的多家藥企一直排隊，“叫不上號”，已取得文號的藥用尿素價格居然飆至40多萬元/噸，大漲十多倍。一些使用藥用尿素為原料的尿素乳膏、尿素維生素E軟膏等制劑廠，由于無法承受天價原料，不得不停產(chǎn)。
《南方周末》這樣寫道：
“那幾年，政府的導(dǎo)向是少批藥，謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎，企業(yè)苦不堪言?！北本┮晃徊辉竿嘎缎彰乃幤罄峡傉f。
“局長都被槍斃了?！笔乘幙偩忠晃还賳T對《南方周末》記者坦承壓力太大了。這次改革之前，藥監(jiān)系統(tǒng)有些官員甚至連學(xué)術(shù)交流會都不愿參加，“人家會說，那么多藥還沒批，還有空來參會？”
過于謹(jǐn)慎的代價，要所有人共同承受。
一方面，市場上堆積著低水平重復(fù)的國產(chǎn)仿制藥，有些稍有醫(yī)藥背景的業(yè)內(nèi)人士會選擇不用，因為可能“安全卻無效”；另一方面，國外大量新藥進(jìn)不來，非法代購甚囂塵上。“印度抗癌藥代購第一人”陸勇，因協(xié)助病友購買印度仿制的治療白血病藥物，卷進(jìn)司法漩渦。“中國人為什么吃不上新藥”的疑問一再被媒體提起。
幾乎每年全國“兩會”，都有大量針對藥品審批難題的提案。在2015年醫(yī)藥界代表委員座談會上，就有5位全國人大代表重點提及這一困局，認(rèn)為“中國人要比國外平均晚8到10年吃上新藥”。當(dāng)時食藥總局解釋了難點，但大家并不買賬。在企業(yè)和公眾眼里，批得出、用得上好藥才是真正的需求。
根據(jù)藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的報告，2013年藥品審評中心批準(zhǔn)上市的藥品，僅有416個。
在這份報告中，藥審中心承認(rèn)，近三年來，在化學(xué)藥品的審評上，無論是新藥還是仿制藥，審評等待時間都在逐步延長，存在“積壓現(xiàn)象”。
審評的遲滯，使得新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之下研發(fā)的新藥不能及時上市。市場上流通的，多數(shù)還是2006年之前“大躍進(jìn)”時代批復(fù)的藥品。
一些國外的原研藥專利到期，國內(nèi)本來可以立即推出仿制品種上市，但由于審評周期拉長，就無法實現(xiàn)無縫對接。
2004至2014年，全球創(chuàng)新藥物進(jìn)入中國嚴(yán)重受阻。這一時期，原研藥大戶美國獲批的291個新分子實體只有79個成功進(jìn)入中國，比例不到30%。
即便獲批，這些新藥也往往需要經(jīng)歷漫長的審批流程。以抗癌新藥為例，中國患者需要等待超過5年的時間，才能有機會用上。癌癥患者，有幾個可能等到5年！
制藥行業(yè)備受詬病。一些業(yè)內(nèi)人士甚至認(rèn)為，改革開放以來，制藥行業(yè)在民生相關(guān)的行業(yè)中表現(xiàn)得不盡如人意。
綿延10年之久的僵局，終于被“新人”畢井泉掀起的藥改風(fēng)暴打破。
2015年1月畢井泉就任食藥監(jiān)總局局長。履歷顯示他在發(fā)改委系統(tǒng)工作26年，位至國家發(fā)改委副主任，調(diào)任前，擔(dān)任國務(wù)院副秘書長達(dá)7年。
但就是這個非醫(yī)藥專業(yè)出身的“新人”，以急風(fēng)暴雨之勢，強勢推進(jìn)了藥品審評審批的透明化、高效化，短期內(nèi)填平了橫亙了十?dāng)?shù)年的患者急需用藥需求與藥品審評審批之間的鴻溝。
2015年7月22日，畢井泉先朝中國藥業(yè)的痼疾——臨床試驗的真實性上開了第一刀，要求1622個待審評審批品種，在8月25日首先完成自查，如有問題主動撤回。
如果在規(guī)定時間沒有提交報告或撤回的，總局將進(jìn)行飛行檢查，一旦查出問題，“3年內(nèi)不受理其申請”“吊銷藥物臨床試驗機構(gòu)的資格”“列入黑名單”。
這場日后被業(yè)界稱為“722慘案”的“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”，最初被“重審批、輕臨床”、臨床試驗造假已成潛規(guī)則的業(yè)界習(xí)慣性忽視。直到當(dāng)年11月，食藥監(jiān)總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請，進(jìn)行了臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)，其中包括業(yè)內(nèi)知名的浙江華海藥業(yè)股份有限公司。這一下，令業(yè)界震驚。
至2017年6月22日，畢井泉受國務(wù)院委托，向全國人大常委會報告藥品管理工作情況時稱，1622個注冊申請項目約80%主動撤回，30個被拒；涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個品種、11家機構(gòu)被立案調(diào)查，涉嫌犯罪的移交公安機關(guān)處理。
輿論嘩然，行業(yè)肅然。仿制藥一致性評價試驗，原來的價格是30—50萬元，一下子飆升至500— 600萬元。
2015年8月18日，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》﹝國發(fā)（2015）44號﹞發(fā)布。這份約4000字的重磅文件，宣告中國藥品審批十年來的最大變革浮出水面。
“44號文”成為醫(yī)藥界第一熱詞的同時，是藥改的全方位破局：提出了提高審評審批質(zhì)量、解決注冊申請積壓、提高仿制藥質(zhì)量、鼓勵研究和創(chuàng)制新藥、提高審評審批透明度五大目標(biāo)，并細(xì)分為12項具體任務(wù)，包括提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)、推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價、加快創(chuàng)新藥審評審批、開展藥品上市許可持有人制度（MAH）試點、落實申請人主體責(zé)任等。
兩大主線：創(chuàng)新藥要新——新藥要“全球新”；仿制藥要同——仿制藥要與原研藥質(zhì)量療效一致。
第一條主線“全球新”，是在國務(wù)院201XKGelxZUxgzC2hp4GKIgsg==5年發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中，刷新了“新藥”的概念，將新藥由原來的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”，升格為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。一字之差，大大提高了未來中國新藥的含金量。
2016年啟動上市許可人制度試點，鼓勵研究機構(gòu)和人員開展藥物研發(fā)；在優(yōu)化審評機制方面，原國家食藥總局發(fā)布新的優(yōu)先審評審批的藥品類別，鼓勵和加快創(chuàng)新藥以及有重大臨床價值的藥物研發(fā)。
同時，原國家食藥總局還發(fā)布多個配套文件和“征求意見稿”，意圖簡化境外創(chuàng)新藥物在國內(nèi)上市的審批流程，降低國外新藥進(jìn)入中國的政策門檻；實現(xiàn)中國新藥研發(fā)和上市與全球同步。
根據(jù)藥審中心的數(shù)據(jù)，近十年來，中國批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥（指最具原創(chuàng)性的一類新藥）只有寥寥二十幾個。而中國已上市新藥中，現(xiàn)階段僅3種進(jìn)入國際市場的臨床試驗階段，尚無上市藥品。
第二條主線，是指國產(chǎn)仿制藥在質(zhì)量和藥效上，達(dá)到與國外原研藥一致的水平。
2016年3月，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》要求，國家基藥目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價。其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價。逾期未完成的，不予再注冊。
這項舉措將很多仿制藥企業(yè)推到生死邊緣。其要求，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在三年內(nèi)未完成的，不予再注冊；同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達(dá)到三家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種，未超過三家的，優(yōu)先采購和使用已通過一致性評價的品種。
《醫(yī)藥經(jīng)理人》總編輯譚勇回憶，畢井泉三年前上任伊始，關(guān)心他的人提醒他新人不管舊事，指的是一致性評價，他說人民健康沒有新舊。
他在全國藥監(jiān)局長工作會議上強硬表態(tài)：“我國藥品產(chǎn)能嚴(yán)重過剩，企業(yè)數(shù)量過多。部分企業(yè)通不過一致性評價很正常。”
據(jù)麥肯錫全球董事合伙人王錦統(tǒng)計，從2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，至2018年5月，國家已出臺250個藥改文件、規(guī)章、意見。平均每4天出臺一個新的政策，藥改政策“周五見”成當(dāng)年改革一景。
據(jù)統(tǒng)計，在大力推進(jìn)仿制藥一致性評價之后，國內(nèi)至少已經(jīng)有1000家仿制藥廠停產(chǎn)；藥品注冊申請的積壓項目已由2015年高峰時的近22000件降至2017年底的4000件；化學(xué)藥和疫苗臨床試驗申請、中藥民族藥各類注冊申請已實現(xiàn)按時限審評；146個具有明顯臨床價值的創(chuàng)新藥、臨床急需藥、專利過期藥和國內(nèi)首仿藥，實施了優(yōu)先審評。
自2008年啟動的我國“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項，在此期間突飛猛進(jìn)：新藥研發(fā)已躋身亞洲國家前列，國內(nèi)有147家藥企涉足原研藥，百億藥企數(shù)量由專項實施前的2家增至17家。
業(yè)界普遍認(rèn)為，中國醫(yī)藥行業(yè)這3年的變革，比過去30年的總和還要多。
2017年6月19日，食藥監(jiān)總局正式宣布加入ICH，又在藥界投入一顆深水炸彈。
一年后的2018年6月7日，在日本神戶舉行的ICH2018年第一次大會上，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局當(dāng)選為ICH管理委員會成員。
ICH是“國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會”的英文縮寫。該組織的宗旨是“協(xié)調(diào)各國的藥品注冊技術(shù)要求，使藥品生產(chǎn)廠家能夠應(yīng)用統(tǒng)一的注冊資料，提高新藥研發(fā)、注冊、上市的效率”。
業(yè)內(nèi)稱之為“醫(yī)藥行業(yè)的WTO”。
這個組織的誕生基于兩個事實：一方面是各國藥監(jiān)部門基于實踐，逐步認(rèn)清新一代合成藥既有療效作用，又有潛在的風(fēng)險性。另一方面，在60年代之后，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化進(jìn)程加速，各國不一樣的藥物標(biāo)準(zhǔn)對進(jìn)出口的限制日益突顯。
因此，創(chuàng)新藥物三巨頭美日歐一致認(rèn)為應(yīng)以安全性、質(zhì)量和有效性三個方面制定的技術(shù)要求，作為藥品能否批準(zhǔn)上市的基礎(chǔ)，并決定起草文件，每個文件成立專家工作組，討論科學(xué)技術(shù)問題，從而在1990年正式啟動ICH。
經(jīng)過二十多年的發(fā)展，ICH發(fā)布的技術(shù)指南，已經(jīng)為全球主要國家藥品監(jiān)管機構(gòu)接受和轉(zhuǎn)化，成為藥品注冊領(lǐng)域的核心國際規(guī)則制定機制。
作為醫(yī)藥界的全球技術(shù)標(biāo)桿，ICH集中了國際上有經(jīng)驗的藥品審評和研發(fā)方面的專家，ICH成員的產(chǎn)值占據(jù)世界醫(yī)藥總產(chǎn)值的80％，其研發(fā)費用占據(jù)世界藥物研發(fā)總投入的90％。
ICH的各成員對一致遵守的標(biāo)準(zhǔn)指南互認(rèn)，免去了很多進(jìn)出口的再注冊程序，加速了藥品創(chuàng)新和上市。
“這是一個歷史性時刻，讓人終生難忘?！笔乘幈O(jiān)總局國際合作司司長袁林說，這是影響中國醫(yī)藥行業(yè)的里程碑事件，“中國開始看齊國際標(biāo)準(zhǔn)了?！?/p>
此前，標(biāo)準(zhǔn)不同讓很多國外新藥在進(jìn)入國內(nèi)市場時常絆跟頭，嚴(yán)重影響了病人獲得全球創(chuàng)新藥物的時效性和可及性。比如，一些進(jìn)口藥品大部分是高于中國藥品標(biāo)準(zhǔn)的，但只要有一些指標(biāo)和中國藥典不符，就不被認(rèn)可。
但這些藥品執(zhí)行的是全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不可能單為中國修改某些指標(biāo)。
近年來，中國的創(chuàng)新藥企業(yè)不斷增加，為了能在全球上市，主動采用國際標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)也越來越多，但如果本土企業(yè)為了申請國內(nèi)上市也需要單獨配合本土標(biāo)準(zhǔn)，則會增加大量的繁瑣程序和投入，削弱這些企業(yè)的創(chuàng)新力。
袁林說：“加入ICH，意味著中國的藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機構(gòu)將逐步轉(zhuǎn)化和實施國際最高技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，并積極參與規(guī)則制定，將推動國際創(chuàng)新藥品早日進(jìn)入中國市場，滿足臨床用藥需求，同時提升國內(nèi)制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力和國際競爭力。”
令人唏噓的是，2018年7月15日，震驚全國的“長春長生疫苗案”爆發(fā)。22日，李克強總理就此事件做出指示：此次疫苗事件突破人的道德底線，必須給全國人民一個明明白白的交代。
8月16日，中共中央政治局常務(wù)委員會召開會議，聽取關(guān)于吉林長春長生公司問題疫苗案件調(diào)查及有關(guān)問責(zé)情況的匯報。會議同意對7名部級官員進(jìn)行處理，要求時任國家市場監(jiān)督管理總局黨組書記、副局長的畢井泉引咎辭職。
唯愿其掀起的藥改風(fēng)暴，不因人走政息，而失其革新烈度。
清華大學(xué)法學(xué)院教授王晨光認(rèn)為，這三年的改革主要集中在藥品臨床試驗和注冊上市的監(jiān)管方面。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步擴展到藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用方面的全生命周期監(jiān)管。“改革勢頭不能終止，而應(yīng)當(dāng)在科學(xué)監(jiān)管治理的指引下，進(jìn)一步拓展深化?！?/p>
