幽門螺桿菌感染對(duì)2型糖尿病影響的研究進(jìn)展

摘 要 幽門螺桿菌是最常見(jiàn)的病原體之一，其引起的胃腸道炎癥會(huì)影響葡萄糖和脂質(zhì)的吸收。在糖尿病?？凭驮\患者中，多達(dá)75%的患者有顯著胃腸道癥狀。最新研究數(shù)據(jù)表明幽門螺桿菌感染與2型糖尿病發(fā)病率之間有很強(qiáng)的關(guān)系。

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌；2型糖尿病；毒力因子

中圖分類號(hào)：R573 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）14-0017-05

引用本文 吳曉暢， 任海丹， 楊一楠， 等. 幽門螺桿菌感染對(duì)2型糖尿病影響的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（14）： 17-21.

Research progress on the effect of helicobacter pylori infection on type 2 diabetes

WU Xiaochang， REN Haidan， YANG Yinan， ZHOU Jie， WANG Nana， XU Pei

（General Practice Ward of Hongmei Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Helicobacter pylori（Hp） is one of the most common pathogens， and inflammation of the gastrointestinal tract caused by Hp affects glucose and lipid absorption. In patients treated in the diabetes special clinic， as many as 75% of patients have significant gastrointestinal symptoms. Recent research data suggest a strong association between Hp infection with the incidence of type 2 diabetes.

KEY WORDS helicobacter pylori， type 2 diabetes， virulence factor

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是人類最常見(jiàn)的細(xì)菌病原體之一，據(jù)評(píng)估2015年全球有接近44億人感染幽門螺桿菌，約有7億人在中國(guó)[1]。幽門螺桿菌感染可引起多種胃疾病，包括消化性潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜相關(guān)性淋巴組織樣淋巴瘤 （MALT）以及胃癌等[2]。幽門螺桿菌感染引起胃黏膜急性多形核細(xì)胞浸潤(rùn)，逐漸被免疫介導(dǎo)的慢性單核細(xì)胞浸潤(rùn)所取代。單核細(xì)胞浸潤(rùn)的特點(diǎn)是在局部產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，并全身擴(kuò)散，可影響遠(yuǎn)處組織和有機(jī)系統(tǒng)[3]。因此，近年來(lái)幽門螺桿菌感染導(dǎo)致消化道外疾病的患病率有所增加，包括自身免疫性甲狀腺疾病、缺鐵性貧血、紫癜和肝膽系統(tǒng)疾病等[4-5]。事實(shí)上，這種細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生低度炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)分子模仿機(jī)制，干擾營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和藥物吸收，可影響許多疾病的發(fā)生和（或）演變。

糖尿病是目前威脅全人類健康最重要的非傳染性慢性疾病之一。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年全球糖尿病患病人數(shù)已達(dá)5.37億，其中81%的患者在發(fā)展中國(guó)家[6]。2015年至2017年全國(guó)31省糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，其中2型糖尿病（T2DM）占90%[7]。T2DM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要為胰島素抵抗和（或）缺乏胰島素分泌。越來(lái)越多的證據(jù)表明，幽門螺桿菌感染與糖尿病有關(guān)，并可能導(dǎo)致胰島素抵抗和慢性炎癥。幽門螺桿菌引起的胃炎還可能影響胃相關(guān)激素和炎癥細(xì)胞因子的分泌。一項(xiàng)薈萃分析提示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的幽門螺桿菌感染率明顯更高，這種差異與T2DM有關(guān)，而與1型糖尿病無(wú)關(guān)[8]。確定糖尿病的可治療原因?qū)⒂兄谥朴嗩A(yù)防其發(fā)病或延緩其進(jìn)展的策略。本文綜述幽門螺桿菌與T2DM之間的可能關(guān)系及相互影響綜述。

1 T2DM對(duì)幽門螺桿菌感染率的影響

1989年Simon等[9]首次探討了幽門螺桿菌與糖尿病的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的幽門螺桿菌感染率明顯高于無(wú)癥狀對(duì)照組（62%比21%）。Zhou等[10]的一項(xiàng)薈萃分析涉及41項(xiàng)研究共14 080例糖尿病患者，總幽門螺桿菌感染率為42.29%。幽門螺桿菌感染的優(yōu)勢(shì)比（OR）在糖尿病患者中增加到1.33，特別是在T2DM患者中。一項(xiàng)以杜阿拉-喀麥隆消化不良患者為基礎(chǔ)的醫(yī)院橫斷面研究納入了93例T2DM消化不良患者和112例非糖尿病消化不良患者，73.11%的糖尿病患者感染幽門螺桿菌，而非糖尿病患者感染幽門螺桿菌的比例為58.05%[11]。在巴基斯坦的一項(xiàng)研究中，糖尿病引起的高血糖被認(rèn)為是幽門螺桿菌定植的易感因素，并報(bào)道73%的幽門螺桿菌感染患者為糖尿病[12]。T2DM患者幽門螺桿菌高發(fā)的機(jī)制非常復(fù)雜，有研究結(jié)果可能解釋糖尿病患者對(duì)幽門螺桿菌感染的易感性增加[13]。首先，糖尿病引起的細(xì)胞和體液免疫功能障礙，可能會(huì)增加個(gè)體對(duì)幽門螺桿菌感染的敏感性。其次，糖尿病引起的胃腸蠕動(dòng)和胃酸分泌減少可能會(huì)促進(jìn)腸道內(nèi)病原體的定植或過(guò)度生長(zhǎng)。第三，糖尿病患者比健康人因更頻繁就醫(yī)而更多地暴露于病原體。隨著血糖控制的改善，幽門螺桿菌患病率下降，提示良好的血糖控制可能會(huì)阻礙幽門螺桿菌的定植[14]。

2 幽門螺桿菌對(duì)T2DM的影響

雖然沒(méi)有具體的證據(jù)表明幽門螺桿菌在糖尿病中起作用，但有跡象表明幽門螺桿菌感染可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)展。糖尿病患者幽門螺桿菌感染可能使血糖控制惡化，而導(dǎo)致糖尿病治療困難，形成惡性循環(huán)[8]。盡管胰島素不敏感是一種早期現(xiàn)象，但在臨床高血糖發(fā)作前，胰腺b細(xì)胞功能隨著時(shí)間的推移逐漸下降，這是各種感染影響許多因素的結(jié)果，如胰島素抵抗（IR）、糖毒性、脂肪毒性、b細(xì)胞功能障礙、慢性炎癥等[13]。一項(xiàng)持續(xù)10年的前瞻性研究共納入782名年齡大于60歲的拉丁裔老年人，檢測(cè)多種常見(jiàn)傳染性病原體，其中單純皰疹病毒1型、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒和弓形蟲(chóng)血清檢測(cè)呈陽(yáng)性的個(gè)體患糖尿病的概率沒(méi)有增加，而幽門螺桿菌血清檢測(cè)呈陽(yáng)性的個(gè)體發(fā)生糖尿病的可能性是血清檢測(cè)呈陰性個(gè)體的2.7倍[15]，證明幽門螺桿菌感染導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率增加。Zhou等[16-17]報(bào)道長(zhǎng)期幽門螺桿菌感染和高HbA1c水平與胰島素分泌減少顯著相關(guān)。在Bajaj等[14]的研究中，幽門螺桿菌感染陽(yáng)性糖尿病患者的平均HbA1c顯著高于幽門螺桿菌陰性糖尿病患者。

2.1 幽門螺桿菌產(chǎn)生細(xì)胞因子對(duì)T2DM的影響

人們普遍認(rèn)為，幽門螺桿菌感染引起的慢性炎癥與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)，病原體負(fù)擔(dān)是導(dǎo)致IR的炎癥危險(xiǎn)因素。幽門螺桿菌在胃上皮的定植，通過(guò)浸潤(rùn)胃黏膜下嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，引起活動(dòng)性慢性炎癥，導(dǎo)致胃黏膜損傷和上皮重塑。宿主對(duì)幽門螺桿菌感染的反應(yīng)是復(fù)雜的，涉及幾種促炎細(xì)胞因子的上調(diào)，如白介素（IL）-1b、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-a、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等，這些細(xì)胞因子可能干擾胰腺β細(xì)胞功能和胰島素抵抗效應(yīng)[13]。

在脂肪組織中，TNF-a的增加可能是脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)外周IR的關(guān)鍵機(jī)制。TNF-a可間接增加游離脂肪酸氧化，刺激胰島素反調(diào)節(jié)激素或細(xì)胞因子（如IL-6和CRP）釋放，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損；同時(shí)脂肪組織產(chǎn)生TNF-a直接抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut-4和胰島素受體底物，甚至抑制葡萄糖刺激胰腺β細(xì)胞釋放胰島素[11，18]。脂肪組織的炎癥導(dǎo)致IR的另一個(gè)關(guān)鍵因素，可能是由IL-1b介導(dǎo)的b細(xì)胞自身炎癥會(huì)損害T2DM患者的胰島素分泌。這種炎癥的特征是骨髓源性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)增加趨化因子和細(xì)胞因子，如IL-1b、CRP、IL-6以及TNF的表達(dá)增加。這些細(xì)胞因子和其他巨噬細(xì)胞分泌的因子發(fā)揮旁分泌作用，導(dǎo)致絲氨酸激酶的激活，如c-jun n-末端激酶（c-JNK）和核因子k-B激酶b的抑制劑，使胰島素受體底物蛋白磷酸化，并在脂肪組織中產(chǎn)生IR狀態(tài)[19]。幽門螺桿菌感染亦可能通過(guò)c-Jun/microRNA-203信號(hào)通路的細(xì)胞因子抑制因子與肝臟IR受損相關(guān)。此外，炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)胰島素受體中絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化，阻止胰島素受體被激活并降低胰島素敏感性[20]。

胰島素分泌減少是T2DM的主要病理生理缺陷之一。多項(xiàng)研究描述了幽門螺桿菌感染與胰島素分泌受損之間的關(guān)系[21]。產(chǎn)生胰島素的胰腺β細(xì)胞特別容易受到炎癥和氧化應(yīng)激的損害，因此，由幽門螺桿菌感染通過(guò)c-JNK引起的炎癥導(dǎo)致胰島素分泌不足似乎是合理的。越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞因子在b細(xì)胞衰竭中起著重要作用，因?yàn)槁员┞队贗L-1b、TNF-a、干擾素（IFN）-g會(huì)抑制胰島素分泌并誘導(dǎo)b細(xì)胞凋亡[22]。

此外，血脂異?？赡艽龠M(jìn)糖尿病的發(fā)展。據(jù)推測(cè)，慢性幽門螺桿菌感染可能通過(guò)IL-6、IFN-a和TNF-a等促炎細(xì)胞因子的作用促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)譜，這些細(xì)胞因子激活脂肪組織脂蛋白脂肪酶，刺激肝臟脂肪酸合成并影響脂肪分解[23]。

2.2 幽門螺桿菌引起激素改變對(duì)T2DM的影響

幽門螺桿菌影響胃黏膜上內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生胃饑餓素和瘦素。這兩種胃激素通過(guò)調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗，在代謝穩(wěn)態(tài)中起作用。胃饑餓可以調(diào)節(jié)胰島素敏感性和刺激胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，而幽門螺桿菌感染可損害其合成[24]。根除幽門螺桿菌可上調(diào)前促胃饑餓素mRNA表達(dá)并增加血漿?；葛囸I素水平，有助于減輕功能性消化不良的餐后窘迫癥狀[25]。有證據(jù)表明，除了通過(guò)磷酸化胰島素受體底物1的Ser-318減輕胰島素作用外，高水平的瘦素還可能通過(guò)激活c-JNK來(lái)?yè)p害葡萄糖刺激的胰島素分泌，并誘導(dǎo)人胰島β細(xì)胞凋亡[26]。然而，幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃泌素濃度增加和血清生長(zhǎng)抑素濃度降低，導(dǎo)致胰島素分泌增多。又因?yàn)橛拈T螺桿菌在人胃中的定植導(dǎo)致IL-8、IL-1b和TNF-α等趨化因子釋放，刺激G細(xì)胞，幽門螺桿菌感染的胃黏膜胃泌素細(xì)胞計(jì)數(shù)增加[27]。因此，激素的相互作用存在矛盾，何種對(duì)血糖影響更大有待進(jìn)一步研究。

2.3 幽門螺桿菌產(chǎn)生的毒力因子對(duì)T2DM的影響

另一種可能機(jī)制是細(xì)胞毒素相關(guān)基因蛋白的存在，這是一種由幽門螺桿菌產(chǎn)生的毒力因子，可能導(dǎo)致炎癥紊亂[11]。幽門螺桿菌血清陽(yáng)性、cagA陽(yáng)性與較高的平均HbA1c水平之間的關(guān)系已有文獻(xiàn)報(bào)道[28]。此外，幽門螺桿菌空泡細(xì)胞毒素通過(guò)下調(diào)抗凋亡的Bcl-2，上調(diào)促凋亡的Bax，增加caspase-9和caspase-3的激活，刺激糖尿病患者線粒體依賴性凋亡[29]。

2.4 幽門螺桿菌對(duì)T2DM患者慢性并發(fā)癥的影響

研究表明，幽門螺桿菌對(duì)T2DM慢性并發(fā)癥也產(chǎn)生一定影響。一項(xiàng)薈萃分析提示合并幽門螺桿菌感染的T2DM患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)是未感染幽門螺桿菌T2DM患者的2.00倍[30]。幽門螺桿菌感染后形成慢性炎癥狀態(tài)，隨后形成大量的免疫復(fù)合物，尤其是腎臟可能受到影響[31]。TNF-α被認(rèn)為是導(dǎo)致T2DM患者尿白蛋白升高的主要因素。腎小球上皮細(xì)胞直接受到TNF-α升高的影響。TNF-α還可通過(guò)形成過(guò)氧化物，促進(jìn)腎間質(zhì)損傷。幽門螺桿菌感染后，IL-6可通過(guò)增加細(xì)胞外基質(zhì)的生成和腎小球系膜增加來(lái)促進(jìn)腎小球硬化。亦有報(bào)道幽門螺桿菌感染后，宿主抗原與產(chǎn)生的炎癥因子之間出現(xiàn)交叉反應(yīng)，其中TNF-α和IL-1的增加也可改變腎小球基底膜的通透性，導(dǎo)致蛋白尿[32]。故推測(cè)清除幽門螺桿菌，可降低糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道早期清除幽門螺桿菌有利于幽門螺桿菌感染患者避免慢性腎臟疾病的發(fā)生[33]。幽門螺桿菌感染可能參與糖尿病血管病變過(guò)程。目前認(rèn)為幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和慢性全身炎癥反應(yīng)，可能是通過(guò)產(chǎn)生毒素（Ure、VacA等）及促進(jìn)脂多糖、CRP、IL-6、TNF-α等前炎癥因子釋放，破壞微血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其痙攣，促血小板聚集，改變凝血狀況進(jìn)而提高微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)[34]。幽門螺桿菌感染在糖尿病大血管病變中也發(fā)揮作用，可能與幽門螺桿菌感染后促進(jìn)慢性炎癥因子釋放同時(shí)激發(fā)先天性免疫應(yīng)答，使機(jī)體全身處于低度慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、同型半胱氨酸水平升高、脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)膜下脂質(zhì)堆積甚至形成粥樣斑塊[18，34]。

相反，在一些研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與糖尿病之間的關(guān)系。在Alzahrani等[30]報(bào)道幽門螺桿菌感染在糖尿病患者的HbA1c水平、糖尿病持續(xù)時(shí)間或接受的治療類型方面缺乏顯著差異，支持幽門螺桿菌感染與T2DM之間缺乏相關(guān)性。Anastasios等[35]強(qiáng)調(diào)對(duì)于糖尿病患者與非糖尿病患者幽門螺桿菌感染的差異，目前還沒(méi)有令人滿意的解釋。關(guān)于各項(xiàng)研究中幽門螺桿菌與糖尿病之間關(guān)系的差異，可能與幽門螺旋桿菌的遺傳多樣性有關(guān)。特定毒力基因細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物（CagA）、空泡毒素（VacA）和粘附蛋白（BabA2）的顯著地理遺傳變異已被證明是導(dǎo)致幽門螺桿菌感染不同臨床結(jié)果的可變風(fēng)險(xiǎn)原因。由于這些毒力因子參與了胃內(nèi)幽門螺桿菌感染的致病過(guò)程，因此幽門螺桿菌毒力因子的地理多樣性可能解釋了糖尿病與幽門螺桿菌感染之間關(guān)系強(qiáng)度的差異[11]。然而，這一假說(shuō)還有待進(jìn)一步評(píng)估。

3 總結(jié)

在多項(xiàng)流行病學(xué)研究、治療試驗(yàn)和病例報(bào)告中，對(duì)幽門螺桿菌在T2DM等疾病的發(fā)病機(jī)制中所起作用進(jìn)行了多方面評(píng)估。適當(dāng)篩查幽門螺桿菌感染并定期監(jiān)測(cè)血糖和HbA1c水平，可能對(duì)早期發(fā)現(xiàn)血糖失調(diào)和預(yù)防T2DM有效。但是，T2DM的病理生理過(guò)程是復(fù)雜的，許多因素可能在幽門螺桿菌感染后促進(jìn)這一過(guò)程，如生活方式、胃排空改變、血脂異常等。因此，進(jìn)行更大的前瞻性研究調(diào)查幽門螺桿菌感染對(duì)糖尿病和相應(yīng)的潛在因素的影響是必然的。同時(shí)，需要進(jìn)一步研究和評(píng)估根除幽門螺桿菌對(duì)糖尿病的預(yù)防和進(jìn)展長(zhǎng)期益處。支持幽門螺桿菌在T2DM發(fā)病中的病原學(xué)作用的證據(jù)表明，應(yīng)探索預(yù)防措施以在高危社區(qū)對(duì)T2DM進(jìn)行早期干預(yù)，如改善衛(wèi)生，使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療等手段。

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