中藥鼻腔給藥技術(shù)研究進(jìn)展

摘要：【目的】中藥鼻腔給藥技術(shù)具有給藥方便、靶向性好、生物利用度高、吸收速度快等優(yōu)勢(shì)，該劑型成為中藥新型給藥制劑研發(fā)的熱點(diǎn)。對(duì)近年來(lái)中藥鼻腔給藥技術(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理，旨在為中藥鼻腔給藥技術(shù)的研究發(fā)展提供參考。【研究現(xiàn)狀】綜述中藥滴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑、凝膠劑、膜劑、微乳劑等幾個(gè)中藥鼻腔給藥常用劑型的特點(diǎn)及應(yīng)用，總結(jié)中藥藥理及藥代動(dòng)力學(xué)、質(zhì)量控制、刺激性研究、裝置開(kāi)發(fā)等方面的研究進(jìn)展。【結(jié)論與展望】中藥鼻腔給藥技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用到臨床且效果值得肯定，但目前中藥鼻腔給藥技術(shù)仍然存在處方優(yōu)化、技術(shù)受限、缺少有效質(zhì)量控制方法等問(wèn)題，今后的研究應(yīng)在處方優(yōu)化、裝置開(kāi)發(fā)和輔料開(kāi)發(fā)等方面，不斷完善中藥鼻腔給藥的質(zhì)量控制體系。

關(guān)鍵詞：中藥；鼻腔給藥技術(shù)；質(zhì)量控制

中圖分類號(hào)：R943；TB4文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

引用格式：

李文龍，馮佳豪，董文亮，等.中藥鼻腔給藥技術(shù)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)粉體技術(shù)，2024，30（5）：81-90.

LI Wenlong，F(xiàn)ENG Jiahao，DONG Wenliang，et al.Research progress on nasal administration technologies of traditional Chi?nesemedicine［J］.China Powder Science and Technology，2024，30（5）：81?90.

中藥鼻腔給藥是以鼻腔為用藥部位，將中草藥及其制劑以一定的劑型置于鼻腔內(nèi)，經(jīng)過(guò)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療作用的新型中藥制劑，其中包括滴鼻劑、洗劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、吸嗅劑、凝膠劑、膜劑等劑型。相較于注射劑或口服制劑等傳統(tǒng)劑型而言，中藥鼻腔給藥因具有給藥方便、靶向性好、安全性高、吸收速度快等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于治療上呼吸道感染等病癥具有較好的療效，因此，該劑型在近年來(lái)得到廣泛應(yīng)用，也成為了中藥新型給藥制劑研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)。本文中對(duì)中藥鼻腔給藥技術(shù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對(duì)其理論基礎(chǔ)、常用劑型、藥理及藥代動(dòng)力學(xué)、質(zhì)量控制進(jìn)行介紹，并對(duì)其研發(fā)及應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1中藥鼻腔給藥技術(shù)的理論基礎(chǔ)

早在隋朝時(shí)期，我國(guó)就有了中藥肺部吸入治療疾病的給藥記錄，隋朝醫(yī)家崔知悌利用中藥燃燒的煙氣治療久咳不愈的病癥。我國(guó)古代醫(yī)家對(duì)這種給藥方式給予高度評(píng)價(jià)：“藥氣從口、鼻孔中直達(dá)肺，通經(jīng)貫絡(luò)，透徹周身，卒病治疴，從癥用之，以助服藥之所不及”。中醫(yī)學(xué)將鼻歸為清竅，藥物經(jīng)鼻吸收進(jìn)入體內(nèi)具有“通關(guān)”之效，而“納鼻通關(guān)”一直以來(lái)是中醫(yī)治療上焦急癥的重要給藥途徑之一，因此，中藥鼻腔給藥是中藥劑型中不可或缺的一部分，并且成為中藥新型給藥制劑中的一大熱點(diǎn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中記載的取嚏法是鼻腔給藥的另一種實(shí)踐，可以起到助益肺氣、宣發(fā)體內(nèi)寒氣從而達(dá)到預(yù)防和治療感冒的作用。張仲景《傷寒雜病論》中記載，以“韭?lián)v汁，灌鼻中”，治“卒死”，此方開(kāi)創(chuàng)了鼻腔給藥治療急癥的先河；葛洪《肘后備急方》中以藥入鼻治療“卒死中惡”，以赤散入鼻吸之，治療瘟疫、疫癘、瘴氣等；李時(shí)珍在《本草綱目》中記載將巴豆油抹在紙上燃燒，其煙霧熏鼻能夠治療休克、中風(fēng)、中毒等病癥。總結(jié)前人對(duì)納鼻法的研究，可將其歸納為探、滴、灌、嗜、嗅、熏、塞、涂8大類［1-3］。這些中醫(yī)藥古籍中記載了許多中藥鼻腔給藥的案例，這些案例奠定了中藥鼻腔給藥制劑研究的基礎(chǔ)，為中藥鼻腔給藥制劑的現(xiàn)代研究提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

隨著中藥鼻腔給藥技術(shù)在臨床應(yīng)用的增多，其優(yōu)勢(shì)也逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。鼻腔給藥相較于注射劑或口服制劑等傳統(tǒng)給藥方式具有生物利用度高、吸收速度快、給藥方便等優(yōu)勢(shì)，尤其適用于昏迷患者［4-6］?？诜苿┫胍l(fā)揮治療神經(jīng)性疾病的效果必須透過(guò)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。血腦屏障在保護(hù)大腦免受藥物侵害的同時(shí)，造成了口服制劑的腦滲透性和生物利用度低的問(wèn)題。鼻腔給藥可以繞過(guò)血腦屏障，是減少藥物不良反應(yīng)、降低給藥劑量和提高藥物生物利用度的有效途徑之一［7-9］。二十世紀(jì)90年代以來(lái)，通過(guò)“鼻-腦”間的嗅區(qū)通路治療腦部疾病的作用機(jī)制成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。嗅區(qū)通路指的是藥物經(jīng)鼻黏膜吸收后，由嗅神經(jīng)元軸突末梢攝取，轉(zhuǎn)運(yùn)至嗅球及前腦區(qū)域，進(jìn)入中樞系統(tǒng)的路徑。這種作用機(jī)制能夠繞過(guò)BBB轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），使藥物分子發(fā)揮局部作用或吸收入血發(fā)揮全身作用［10-11］。此外，研究表明，中藥鼻腔給藥技術(shù)也可在某些疾病治療中發(fā)揮輔助治療作用，如在新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的治療中，配合治療方案使用香囊、中藥熏蒸等方法可大大提高治愈率［12-13］。

2中藥鼻腔給藥常用劑型及其優(yōu)缺點(diǎn)

2.1滴鼻劑

滴鼻劑（nasal drops）是將藥物以溶液的狀態(tài)滴入鼻腔的劑型，pH一般為5.5～5.7。該劑型制備簡(jiǎn)單，成本低，患者順從性高，是常用的鼻用制劑之一。中藥滴鼻劑可以治療多種疾病，如鼻腔疾病、心血管疾病、腦血管疾病、感冒和偏頭痛等。Liu等［14］建立大鼠卵清蛋白誘導(dǎo)過(guò)敏性鼻炎的大鼠模型，然后對(duì)大鼠模型使用玉屏風(fēng)滴鼻液藥物，研究其對(duì)過(guò)敏性鼻炎大鼠鼻腔黏膜血清細(xì)胞、組織病理學(xué)及嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白的影響。結(jié)果表明，玉屏風(fēng)滴鼻液可以治療大鼠模型的過(guò)敏性鼻炎。Yip等［15］采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，對(duì)COVID-19常見(jiàn)的基因靶點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，確定了過(guò)敏性鼻炎滴鼻劑（allergic rhinitis nose drops，ARND）對(duì)病毒感染具有抑制作用，研究結(jié)合使用炎癥和纖維化細(xì)胞模型，結(jié)果表明，ARND不僅抑制假病毒感染，破壞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）與刺突蛋白之間的結(jié)合，還減弱了感染后的炎癥反應(yīng)，并可能帶來(lái)更低的肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)。ARND可視為預(yù)防COVID-19感染的藥物。慢性鼻炎、鼻竇炎是一種常見(jiàn)的健康問(wèn)題，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。香菇多糖滴鼻劑具有抗病毒、抗腫瘤等藥理作用，并且可以抑制COVID-19的感染；Fan等［16］等將香菇多糖滴鼻劑與安慰劑作為對(duì)照，通過(guò)劑量遞增研究香菇多糖滴鼻劑和安慰劑對(duì)COVID-19感染患者中的安全性和有效性，結(jié)果表明，香菇多糖滴鼻劑具有良好的安全性，耐受性良好，可以縮短病毒清除時(shí)間。氯喹滴鼻劑對(duì)于COVID-19的預(yù)防具有一定潛力［17］。鼻腔倍他米松滴劑在COVID-19相關(guān)嗅覺(jué)喪失癥中嗅覺(jué)恢復(fù)中沒(méi)有顯著的治療效果［18］。Qian等［19］探討了愛(ài)氯胺酮滴鼻液對(duì)兒童低溫血漿消融扁桃體切除術(shù)后疼痛的影響，結(jié)果表明，愛(ài)氯胺酮滴鼻液具有良好的安全性，可以減輕疼痛并縮短回復(fù)時(shí)間。滴鼻劑對(duì)于鼻腔和肺部疾病具有其他傳統(tǒng)劑型（如顆粒劑、丸劑、注射劑等）不可比擬的專屬優(yōu)勢(shì)，因此，對(duì)于藥物在滴鼻劑方面的開(kāi)發(fā)具有廣闊的前景。

2.2鼻用氣霧劑

氣霧劑（aerosols）是將藥物、混懸液等封裝于特制容器中，借助壓力將容器內(nèi)的內(nèi)容物噴出，作用于藥用部位的制劑。氣霧劑與注射劑和口服制劑等傳統(tǒng)制劑相比，具有生物利用度高、用藥量小、不良反應(yīng)輕等優(yōu)勢(shì)；同時(shí)，中藥氣霧劑擁有相同的治療效果，且在癥狀和體征的改善上治療效果更加明顯。Lu等［20］探討寬胸氣霧劑對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠模型心肌損傷的影響，先對(duì)大鼠注射異丙腎上腺素建立急性心肌缺血大鼠模型，再通過(guò)對(duì)照組、低劑量和高劑量對(duì)大鼠模型進(jìn)行胃部給藥，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，寬胸氣霧劑降低了大鼠的心室間隔厚度、心臟質(zhì)量指數(shù)，可以抑制鈣的流入與釋放，對(duì)血管具有舒張作用，從而改善心肌勞損傷。同樣，Liu等［21］研究寬胸氣霧劑對(duì)兔急性心肌缺血模型的影響，結(jié)果表明，寬胸氣霧劑可以預(yù)防急性心肌缺血，有助于血管擴(kuò)張，并具有長(zhǎng)效作用。盡管氣霧劑具有避免肝臟首過(guò)效應(yīng)、生物利用度高等優(yōu)勢(shì)，但是氣霧劑均要在內(nèi)容物中添加拋射劑、穩(wěn)定劑、乳化劑和潛溶劑等具有污染性的輔料［22］。Sailer等［23］表征了一種新型膨潤(rùn)土基觸變凝膠乳液鼻氣霧劑的流變性能及其鼻腔停留時(shí)間、分布、安全性和耐受性，該氣霧劑在鼻上皮細(xì)胞中顯示出對(duì)病毒（體外）和花粉（臨床）的良好療效和安全性，但是氣霧劑可能對(duì)呼吸道造成刺激或過(guò)敏反應(yīng)，并且氣霧劑需要特定的容器、特殊的噴射用閥門系統(tǒng)，要求生產(chǎn)商具有較高的生產(chǎn)技術(shù)。

2.3鼻用粉霧劑

粉霧劑（powder aerosols）是將藥物粉末置于特殊給藥裝置，經(jīng)鼻腔給藥進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮藥效作用的劑型。粉霧劑是在傳統(tǒng)氣霧劑的基礎(chǔ)上，綜合粉體學(xué)技術(shù)發(fā)展起來(lái)的新劑型。與氣霧劑相比，粉霧劑不含拋射劑，藥物以穩(wěn)定性良好的粉末狀存于給藥裝置內(nèi)，干擾因素少。常用的粉霧劑有吸入、非吸入和外用粉霧劑，其中以吸入粉霧劑研究和應(yīng)用最為廣泛。粉霧劑經(jīng)鼻腔吸入后作用于肺部，在治療肺部炎癥及流感病毒等疾病的效果顯著［24-26］。周波波等［27］探討九味固金膠囊聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的影響，結(jié)果表明，九味固金膠囊聯(lián)合噻托溴銨吸入粉霧劑可以增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)，減緩疾病癥狀，對(duì)患者具有良好的治療功效。市面上常見(jiàn)的鼻用粉霧劑有丙酸倍氯米松吸入粉霧劑、硫酸沙丁胺醇吸入粉霧劑以及熱毒寧吸入粉霧劑等，主要功效為緩解哮喘癥狀、過(guò)敏性鼻炎、支氣管痙攣以及清熱疏風(fēng)解毒。粉霧劑等固體制劑是將藥物微粉化，實(shí)現(xiàn)藥物微粉化的方法包括微粉化技術(shù)、結(jié)晶控制技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、超臨界流體技術(shù)和冷凍干燥技術(shù)等。藥物的理化性質(zhì)包括粒徑大小、粒徑分布、密度等都會(huì)對(duì)制劑的流動(dòng)性、吸入率和療效造成重大影響。根據(jù)特定藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)選用特定的粉體處理技術(shù)可以改善更加藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的目的，但鼻用粉霧劑也面臨著挑戰(zhàn)：一方面是粉霧劑的粒徑需要控制在一定范圍內(nèi)，粒徑太大或太小均無(wú)法到達(dá)鼻腔有效給藥部位；另一方面是粉霧劑的給藥裝置、處方配伍使用的遞送劑量及均一性等的安全性保障問(wèn)題。

2.4鼻用凝膠劑

凝膠劑（gels）指將藥物與輔料混合制成均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。對(duì)比于氣霧劑和粉霧劑，凝膠劑以乳膠稠厚液體或半固體形式作用于鼻腔黏膜。由于凝膠劑具有良好的生物膜黏性，因此可以增加藥物在鼻腔黏膜的作用時(shí)間，增大藥物的生物利用度，還可以減少給藥的次數(shù)。劉婷婷等［28］制備了含有柴胡揮發(fā)油與黃芩苷有效組分的鼻腔給藥的凝膠劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該凝膠劑具有顯著的解熱和抗炎作用，具有長(zhǎng)效、速效等特點(diǎn)。谷福根等［29］研究鹽酸多奈哌齊鼻用溫敏凝膠劑在大鼠腦組織內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，具有良好的腦靶向性。中藥凝膠劑具有長(zhǎng)效性和靶向性，可大大提高治療效果［30］。Taymouri等［31］開(kāi)發(fā)了一種含有阿立哌唑負(fù)載轉(zhuǎn)移體的鼻內(nèi)靶向凝膠劑，該膜劑體內(nèi)體外評(píng)估均取得良好結(jié)果。

2.5鼻用膜劑

膜劑（films）是藥劑領(lǐng)域的一大新型給藥制劑。膜劑應(yīng)用于鼻腔內(nèi)時(shí)，受鼻腔黏膜溫度影響熔化呈半固體狀，能夠延長(zhǎng)藥物在鼻腔內(nèi)的停留和吸收時(shí)間，同時(shí)減輕藥物的不良反應(yīng)，并且膜劑的釋藥速度慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，可以減少用藥次數(shù)，提高患者用藥依從性。Nittayananta等［32］研究姜黃素新型膜劑對(duì)嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）和流行病毒感染的影響，數(shù)據(jù)顯示，姜黃素膜劑可以抑制SARS-CoV-2和流行病毒感染。Inoue等［33］使用真空干燥方法制備了一種鼻內(nèi)應(yīng)用的膜劑。Khute等［34］開(kāi)發(fā)了一種鼻腔給藥的抗抑郁膜劑，該實(shí)驗(yàn)突出了鼻內(nèi)給藥系統(tǒng)的穩(wěn)健性，增強(qiáng)了抗抑郁作用的藥物特性、功效和生物利用度。目前，關(guān)于鼻腔膜劑的研究與臨床試驗(yàn)并未成熟，鼻腔膜劑具有廣闊的發(fā)展空間。

2.6鼻用微乳劑

微乳劑（microemulsions，ME）是將藥物與表面活性劑、黏度調(diào)節(jié)劑等經(jīng)特定方法制得的穩(wěn)定性良好的微乳制劑，具有藥物分布均勻性好、穩(wěn)定性高等優(yōu)點(diǎn)。Mansour等［35］研究表明，口服昂丹司瓊和鼻內(nèi)給藥的微乳劑都能夠減輕順柏的不良反應(yīng)，對(duì)于接受順柏化療的患者，微乳劑可以替代口服給藥。司替戊醇（stiripentol，STP）是新一代抗癲癇藥，僅用于口服給藥，然而，它在酸性環(huán)境中極不穩(wěn)定，并且不能在胃腸道中完全溶解。Meirinho等［36］開(kāi)發(fā)出STP鼻內(nèi)微乳劑和2種變體，并表現(xiàn)出良好的生物利用度。Pailla等［37］研究表明，佐替平腦靶向鼻內(nèi)微乳劑能提高佐替平的溶解度、生物利用度、療效及其理化性質(zhì)。復(fù)方甘草微乳劑［38］藥物釋放穩(wěn)定，對(duì)慢性濕疹有顯著的治療效果。和厚樸酚微乳劑可以治療肺癌［39］。青蒿素具有良好的抗瘧性，Zech等［40］開(kāi)發(fā)出具有良好生物利用度的青蒿素微乳劑，并且該劑型易于制造同時(shí)穩(wěn)定性高。在以鼻腔給藥的給藥體積受限的條件下，微乳劑不僅能夠解決鼻腔給藥載藥量低的問(wèn)題，還能增強(qiáng)藥物的鼻黏膜吸收，具有很好的研究前景。

中藥鼻腔給藥常用劑型優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比見(jiàn)表1所示。

3中藥鼻腔給藥的藥理及藥代動(dòng)力學(xué)研究

藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥物的鼻腔吸收起著重要的作用。如果藥物體積大，親脂性太強(qiáng)（不能溶解在鼻黏膜中）或電離程度高（帶負(fù)電荷的顆粒被帶負(fù)電荷的鼻黏膜排斥），則無(wú)法穿透黏膜，并且很大一部分被系統(tǒng)前降解和消除。鼻腔給藥可能受到幾個(gè)不同因素的影響：藥物的pH影響其穩(wěn)定性和電離程度，并可能刺激鼻黏膜。張力過(guò)大或張力過(guò)小的配方會(huì)改變纖毛運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致吸收降低。黏性制劑更容易與鼻黏膜接觸，但同時(shí)它們可能較少被吸收。此外，表面、藥物濃度和劑量、劑型的物理?xiàng)l件以及給藥時(shí)頭部的位置都對(duì)藥物吸收過(guò)程起作用。一種是藥物由鼻腔給藥直接作用于鼻腔。用于局部治療鼻腔發(fā)炎或鼻塞的鼻噴霧制劑或滴鼻劑幾乎遍布全球，特別是疏水性藥物或小分子量藥物非常適合局部鼻腔給藥［41-42］。另一種是藥物經(jīng)鼻腔給藥后藥物由鼻腔傳遞至大腦。BBB位于神經(jīng)血管單元的中央，由緊密閉合的單層血管網(wǎng)絡(luò)組成，該網(wǎng)絡(luò)受到形成大腦和脊髓毛細(xì)血管的極化內(nèi)皮細(xì)胞的損害。該層阻止血液循環(huán)和大腦之間物質(zhì)的自由交換［43-44］。BBB調(diào)節(jié)代謝物的清除、中樞神經(jīng)系統(tǒng)所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，并維持神經(jīng)元環(huán)境的化學(xué)成分，以確保神經(jīng)元功能不受損害。此外，血腦屏障還可以保護(hù)大腦免受血細(xì)胞、病原體、遞質(zhì)和神經(jīng)毒性血漿成分的滲透。繞過(guò)血腦屏障的一種可能性是鞘內(nèi)、腦室內(nèi)或?qū)嵸|(zhì)內(nèi)注射，藥物可以直接到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦脊液。研究表明，鼻腔給藥可以使藥物越過(guò)BBB直接作用于大腦，是腦靶向性鼻腔給藥的一大優(yōu)勢(shì)［45-46］。另外一種是鼻腔給藥后通過(guò)多種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑可用于全身藥物遞送：通過(guò)跨細(xì)胞途徑，主要是小分子親脂性化合物穿過(guò)鼻上皮并通過(guò)血液或淋巴系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)。Shah等［47］開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)鼻腔給藥的乳化納米乳液劑型的胰島素，具有良好的降血糖作用。綜上可知，脂溶性的藥物經(jīng)鼻給藥后吸收快而有效，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與靜脈注射相似，一些藥物的生物利用度可達(dá)100%，然而極性藥物經(jīng)鼻吸收較差，尤其是相對(duì)分子質(zhì)量更大的蛋白質(zhì)類藥物的吸收率更低，因此在中藥鼻腔給藥制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中要更多考慮藥物性質(zhì)。

4中藥鼻用制劑質(zhì)量控制方法研究

目前中藥鼻用制劑的質(zhì)量控制方法主要包括定性鑒別、含量測(cè)定、指紋圖譜等技術(shù)。中藥鼻用制劑多含有揮發(fā)性成分，在進(jìn)行含量測(cè)定的質(zhì)量控制研究時(shí)常采用氣相色譜法，此外，氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）聯(lián)用技術(shù)在含量測(cè)定時(shí)具有更加準(zhǔn)確、高速等優(yōu)勢(shì)。郭王瑩等［48］將鵝不食草油微乳溫敏凝膠鼻腔給藥與口服給藥對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，鵝不食草油微乳溫敏凝膠鼻腔給藥可使藥效成分迅速起效，顯著提高了藥物的血藥濃度和生物利用度，并建立了基于頂空氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的體內(nèi)定量分析方法。對(duì)于粉霧劑這類鼻用固體制劑，制備過(guò)程中存在一些關(guān)鍵參數(shù)，包括藥物粉末的粒徑分布、流動(dòng)性、溶解度等。這些參數(shù)對(duì)藥物質(zhì)量有重要的影響，例如，藥物的粒徑分布對(duì)藥物的吸入性能和藥效發(fā)揮具有著重要影響；較小粒徑的藥物顆粒容易懸浮在空氣中，易于進(jìn)入呼吸系統(tǒng)，提高藥物吸入率，從而增加藥物的生物利用度。同樣，良好的流動(dòng)性可以提高藥物在吸入裝置內(nèi)均勻分布和吸入率。良好的藥物溶解度可以使藥物在體內(nèi)較好地溶解而發(fā)揮藥效作用。房玉良等［49］通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析了熱毒寧吸入粉霧劑的外觀形狀、理化性質(zhì)，進(jìn)一步驗(yàn)證和完善了熱毒寧吸入粉霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

目前中藥鼻腔給藥制劑仍缺乏有效的質(zhì)量控制方法。由于中醫(yī)多使用的中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，同時(shí)非藥效成分較多；多數(shù)中藥的作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制尚不清楚，有效成分尚不明確，提取分離較困難，因此難以建立適用的質(zhì)量控制方法。此外，針對(duì)藥物的量效關(guān)系及吸收代謝的研究較少且不深入，這些都增加了中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的難度。建立體現(xiàn)中醫(yī)藥用藥特色的質(zhì)量控制方法，也是未來(lái)中藥鼻用制劑質(zhì)量控制研究的重點(diǎn)。

5中藥鼻腔給藥對(duì)鼻腔的副作用研究

在設(shè)計(jì)有效和安全的藥物配方時(shí)，安全性是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，不僅要考慮藥物本身的安全性，還要考慮制劑中的活性成分和賦形劑。由于賦形劑自身的安全性和藥物局部暴露時(shí)間的增加，賦形劑會(huì)降低最終藥物產(chǎn)品的安全性。第一，藥品的局部耐受性取決于許多因素，并且因人而異。環(huán)境因素（如溫度和濕度）、心理因素以及個(gè)體生理因素（如感染、原有疾病或過(guò)敏）都會(huì)影響藥物產(chǎn)品和鼻黏膜之間的局部相互作用。本文中僅考慮內(nèi)在生物學(xué)因素。這些生物因素影響藥物在鼻黏膜中的吸收，從而影響最終藥物的毒理學(xué)特征。第二，與其他給藥途徑（如口服或靜脈內(nèi)應(yīng)用）相比，使用鼻腔給藥的主要優(yōu)點(diǎn)之一是繞過(guò)代謝首過(guò)效應(yīng)并降低全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。許多全身副作用和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響是該物質(zhì)到達(dá)血液循環(huán)并穿過(guò)血腦屏障的能力的結(jié)果。在常規(guī)癲癇治療中，當(dāng)藥物不能充分通過(guò)血腦屏障時(shí)，劑量不當(dāng)和藥物選擇錯(cuò)誤可能會(huì)發(fā)生抗癲癇藥物耐藥的問(wèn)題［50］。第三，在臨床和組織學(xué)觀察中研究較多的是藥物或物質(zhì)引起的呼吸和肺部問(wèn)題。輕微的影響包括睡眠時(shí)咳嗽或呼吸問(wèn)題，嚴(yán)重的影響諸如肺毒性、感染、肺炎和酸中毒。不僅藥物本身，而且藥物制劑的其他成分都會(huì)導(dǎo)致對(duì)肺部和呼吸系統(tǒng)的不利影響。從劑量和濃度依賴性方式方面考量，苯扎氯銨的靶器官是肺，吸入后引起肺部刺激、炎癥和肺泡損傷，大鼠口服或靜脈給藥后可導(dǎo)致肺水腫和肺炎［51］。張嵐等［52］的研究表明，小鼠經(jīng)鼻給藥雷公藤紅素對(duì)小鼠鼻腔結(jié)構(gòu)和嗅區(qū)組織無(wú)明顯影響。

6鼻腔給藥系統(tǒng)裝置研究進(jìn)展

作為一種復(fù)雜的藥械組合的產(chǎn)品，鼻腔給藥系統(tǒng)（如氣霧劑、粉霧劑等）需要一種特制的給藥裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物到達(dá)給藥部位。給藥裝置是鼻腔給藥系統(tǒng)必不可少的重要組成部分，直接關(guān)系到藥物的質(zhì)量、療效和安全等因素。Djupesland等［53］開(kāi)發(fā)了一種新型經(jīng)鼻肺氣溶膠遞送系統(tǒng)，包括一個(gè)氣溶膠粒徑選擇室和一個(gè)定制的鼻導(dǎo)管，優(yōu)化的鼻導(dǎo)管使氣溶膠輸出更為穩(wěn)定，且粒徑足夠小，以減少鼻腔沉積。該裝置緩慢、連續(xù)遞送藥物，與傳統(tǒng)通過(guò)煙嘴或面罩快速、間歇給藥相比更加安全有效，并提高患者耐受性和依從性。大流量鼻插管系統(tǒng)（high-flow nasal cannula，HFNC）已迅速成為兒科護(hù)理中流行的呼吸支持方式，由于其易用性和安全性，因此可以在各種環(huán)境中使用。HFNC裝置可以調(diào)節(jié)氣體流量和溫度，并允許施用一些霧化藥物，這些功能在兒童中非常有用，其中治療效果和治療依從性之間的平衡至關(guān)重要［54-55］。

7結(jié)論及展望

鼻腔給藥系統(tǒng)作為一種可以直接作用于藥用部位的給藥系統(tǒng)，具有片劑、注射劑等劑型不具備的優(yōu)勢(shì)。鼻腔給藥系統(tǒng)可以避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，具有良好的生物利用度。同時(shí)，中藥鼻腔給藥系統(tǒng)在鼻腔和肺部疾病的治療中已取得較好的療效并能保障安全性。在此類疾病的臨床治療中，中藥療效顯著，還有待開(kāi)發(fā)的中藥肺部給藥制劑無(wú)疑具有良好的應(yīng)用前景。目前中藥鼻腔給藥系統(tǒng)存在一些缺陷：1）中藥經(jīng)鼻給藥大多是氣味濃郁、刺激性強(qiáng)的藥物，容易使鼻腔過(guò)敏或造成傷害。2）中藥經(jīng)鼻給藥重心多用于緩解癥狀，疾病易復(fù)發(fā)。3）傳統(tǒng)中藥經(jīng)鼻給藥制備簡(jiǎn)單，多為原料藥直接研磨或煎煮后經(jīng)鼻給藥，藥物的利用度較低。4）臨床研究中常因添加的吸收促進(jìn)劑毒性較大，對(duì)鼻腔黏膜具有較大的刺激性，對(duì)鼻纖毛功能影響較大，引起患者的不良反應(yīng)。5）新劑型處方的組成比較復(fù)雜，可供鼻腔使用的輔料品種又比較少，且對(duì)鼻腔黏膜的安全性也不明確。6）新劑型的制備工藝不夠成熟，產(chǎn)品質(zhì)量也不夠穩(wěn)定，距工業(yè)化大生產(chǎn)仍然存在較大的距離，嚴(yán)重制約了鼻腔給藥新制劑的發(fā)展。針對(duì)上述問(wèn)題，主要的解決方法就是具體藥物、處方具體分析，傳統(tǒng)的中藥經(jīng)鼻給藥制備簡(jiǎn)單，不需要復(fù)雜的輔料以及制備工藝。若要解決上述問(wèn)題，需要考慮處方藥物的優(yōu)化、吸收促進(jìn)劑等輔料的選擇以及給藥裝置的開(kāi)發(fā)等一系列的問(wèn)題。今后應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)中藥鼻腔給藥制劑的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，高度重視對(duì)中藥鼻腔給藥制劑的藥理及藥代動(dòng)力學(xué)研究、質(zhì)量控制方法的研究以及毒副作用的研究，加強(qiáng)對(duì)新技術(shù)、新工藝、新方法的研究開(kāi)發(fā)，使得中藥鼻腔給藥技術(shù)擁有一個(gè)更有前景的未來(lái)。

關(guān)于中藥鼻腔給藥系統(tǒng)的研究較少，對(duì)于中藥處方中適合鼻腔給藥單味中藥、中藥單體缺乏深入研究；現(xiàn)代嗅區(qū)遞藥入腦理論在化學(xué)藥及生物藥中研究及應(yīng)用較為深入，而中藥鼻腔給藥技術(shù)研究多沿襲化學(xué)藥及生物藥的思路及方法，未能形成中藥相關(guān)理論體系。此外，研究對(duì)象多為用于治療鼻炎等鼻腔局部疾病的揮發(fā)性中藥，對(duì)經(jīng)鼻腔給藥治療腦部疾病和全身性疾病的中藥研究尚淺。傳統(tǒng)復(fù)方的給藥量較大，但鼻腔內(nèi)承受藥物的容積有限，鼻腔的獨(dú)特生理結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致每次給藥后藥物經(jīng)鼻吸收的含量不準(zhǔn)確，因此，建立適應(yīng)中醫(yī)理論的中藥鼻腔給藥系統(tǒng)和質(zhì)量控制方法成為亟待解決的問(wèn)題。中藥鼻腔給藥在應(yīng)用中潛力巨大，這一給藥系統(tǒng)及其制劑研發(fā)將隨著新技術(shù)、新輔料、新給藥裝置的不斷探索，創(chuàng)新出更加符合人體生理特點(diǎn)的中藥制劑，同時(shí)也會(huì)讓傳統(tǒng)中醫(yī)藥煥發(fā)新光彩。

利益沖突聲明（Conflict of Interests）

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)（Authors’Contributions）

李文龍和馮佳豪進(jìn)行了文章的寫作和修改，董文亮和沙鑫進(jìn)行了所有文章的檢索，陳偉和周桂芳進(jìn)行了文章的校對(duì)。所有作者均閱讀并同意了最終提交的稿件。

LI Wenlong and FENG Jiahao wrote and revised the article.DONG Wenliang and SHA Xin searched all the articles.CHEN Wei and ZHOU Guifang proofread the article.All authors have read and agreed to the submission of the final manuscript.

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Research progress on nasal administration technologies of traditional Chinese medicine

LI Wenlong1，2，F(xiàn)ENG Jiahao1，2，DONG Wenliang1，SHA Xin1，CHEN Wei3，ZHOU Guifang3

1.College of Pharmaceutical Engineering of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China；2.Haihe Laboratory of Modern Chinese Medicine，Tianjin 301617，China；3.Shanghai Zhenrentang Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shanghai 201814，China

Abstract

Significance Nasal drug delivery technology of traditional Chinese medicine（TCM）is a new administration method where Chinese herbal medicines are prepared and placed in the nasal cavity in a certain dosage form and absorbed by the nasal mucosa to exert local or systemic therapeutic effects.Compared to traditional dosage forms such as injections or oral preparations，nasal drug delivery has the advantages of convenient administration，good targeting，high safety，and fast absorption.It is particularly effective for the treatment of upper respiratory tract infection and other diseases.Therefore，this technology has been widely used in recent years and has become a hot spot in the research and development of new TCM drug delivery systems.

Progress Various nasal dosage forms of TCM have been developed，including nasal drops，lotions，emulsions，aerosols，sprays，powder sprays，sniffing agents，gels，and films.Among them，nasal drops are easy to prepare and cost-effective，but have some shortcomings such as inaccurate dosage，uneven distribution，and easy loss in the nasal cavity.Powder sprays，which do not require propellants and pressure devices，are environmentally friendly，more stable，and have sustained and con?trolledrelease.However，they may not deliver the drug effectively to nasal cavity due to varying particle sizes.Aerosolsandsprays distribute evenly，are not easily lost，and can achieve bioavailability of 70%～80%.However，they require special injec?tion valve systems and specific containers，which are costly to manufacture and contain propellants that may cause mucosal irrita?tion.Gels，films，and microemulsions can extend the residence time of the drug in the nasal mucosa，improving bioavailability and reducing the administration frequency while increasing drug loading.However，their preparation processes are complex，and their efficacy is unstable.The paper reviews the characteristics and applications of TCM nasal dosage forms，including nasal drops，aerosols，powders，gels，film agents，microemulsions，introduces the theoretical basis，and summarizes the research progress in pharmacology，pharmacokinetics，quality control，irritant studies，and device development.

Conclusions and Prospects Current TCM nasal drug delivery systems face several challenges：1）Most of the TCM nasal adminis?trations involve strong odor and irritating drugs，which can easily cause nasal allergies or injuries.2）TCM nasal administration mainly focuses on symptom relief，causing diseases prone to relapse.3）The preparation of TCM nasal formulations is simple，with low drug utilization，typically involving direct grinding or decoction.4）Absorption enhancers used in clinical studies are often toxic，and may cause greater irritation to the nasal mucosa.They have a greater impact on nasal cilia function and lead to adverse reactions in patients.To address these issues，specific drug and prescription analysis are needed.It is necessary toopti?mize prescription drugs，select appropriate excipients such as absorption enhancers，and develop effective drug delivery devices.Future studies should emphasize both basic and applied research in TCM nasal drug delivery systems，focusing on phar?macology and pharmacokinetics，quality control methods，and toxic side effects.In addition，new technologies，processes，and methods should be developed to leverage the potential of TCM nasal drug delivery technologies.

Keywords：traditional Chinese medicine；nasal administration technology；quality control

（責(zé)任編輯：王雅靜）