改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法在提高疑似肺結(jié)核患者痰結(jié)核分枝桿菌檢出中的應(yīng)用

【摘要】 目的：評(píng)估改良抗酸染色法結(jié)合GeneXpert法在提高疑似肺結(jié)核患者痰中結(jié)核分枝桿菌檢出率的有效性。方法：選取2022年1月—2023年1月贛州市第五人民醫(yī)院收治的100例疑似肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象。采用改良抗酸染色法和GeneXpert法檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌含量，以病理學(xué)聯(lián)合臨床檢查診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，使用受試者操作特征（ROC）曲線分析兩種方法單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能。結(jié)果：兩種方法對(duì)不同濃度結(jié)核分枝桿菌的檢測(cè)結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。改良抗酸染色法對(duì)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性診斷的一致性中等（Kappa=0.500）；GeneXpert法及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性診斷的一致性較好（Kappa=0.822、0.950）。ROC曲線分析顯示，聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積（AUC）為0.986，高于改良抗酸染色法、GeneXpert法的0.792、0.933。結(jié)論：改良抗酸染色法結(jié)合GeneXpert法能顯著提高疑似肺結(jié)核患者痰中結(jié)核分枝桿菌的檢出率，減少漏診，對(duì)于提早診斷和切斷肺結(jié)核的傳播鏈具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 肺結(jié)核 結(jié)核分枝桿菌 抗酸染色

Application of Modified Acid-Fast Staining Combined with GeneXpert Method in Enhancing the Detection of Mycobacterium Tuberculosis in Sputum of Suspected Pulmonary Tuberculosis Patients/YANG Liu， WANG Peixing， LAI Xiang， ZHANG Xin， LAI Xiaoju. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： -133

[Abstract] Objective： To evaluate the effectiveness of modified acid-fast staining combined with GeneXpert method in enhancing the detection rate of mycobacterium tuberculosis in sputum of patients with suspected pulmonary tuberculosis. Method： A total of 100 suspected pulmonary tuberculosis patients admitted to the Fifth People's Hospital of Ganzhou from January 2022 to January 2023 were selected as the study objects. Modified acid-fast staining and GeneXpert method were used to detect the content of mycobacterium tuberculosis. The diagnostic results of combined pathological and clinical examination were taken as the gold standard， and the diagnostic efficiency of the two methods was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Result： The results of different concentration of mycobacterium tuberculosis detected by two methods were compared， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The positive diagnosis of mycobacterium tuberculosis by modified acid-fast staining was moderately consistent （Kappa=0.500）. GeneXpert method and combined detection showed good consistency in positive diagnosis of mycobacterium tuberculosis （Kappa=0.822， 0.950）. ROC curve analysis showed that area under curve （AUC） of combined detection was 0.986， which was higher than 0.792 and 0.933 of modified acid-fast staining and GeneXpert method. Conclusion： Modified acid-fast staining combined with GeneXpert method can significantly improve the detection rate of mycobacterium tuberculosis in sputum of patients with suspected pulmonary tuberculosis， reduce missed diagnosis， and have important significance for early diagnosis and cutting off the transmission chain of tuberculosis.

[Key words] Pulmonary tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Acid-fast staining

First-author's address： Department of Clinical Laboratory， the Fifth People's Hospital of Ganzhou， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.029

結(jié)核病是一種慢性的呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，主要由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，不僅影響肺部（肺結(jié)核是最常見(jiàn)的形式），還可能侵犯身體的其他多個(gè)器官組織[1-2]。早期準(zhǔn)確診斷對(duì)于有效控制肺結(jié)核的傳播至關(guān)重要，但由于結(jié)核分枝桿菌在臨床樣本中的低濃度及其生長(zhǎng)緩慢的特性，使得早期診斷成為一大挑戰(zhàn)。改良抗酸染色法簡(jiǎn)單、快速、易行和較可靠，但欠敏感，通常菌量≥10條/mL方能檢測(cè)陽(yáng)性，尤其在病原體含量較低的樣本中，傳統(tǒng)的檢測(cè)方法已不能滿足臨床快速診斷的需求[3-4]。近年來(lái)，分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展為結(jié)核病的診斷提供了新的方法。GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)作為一種快速分子診斷技術(shù)，能夠在短時(shí)間內(nèi)同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌和對(duì)利福平耐藥性的存在。鑒于此，本研究評(píng)估改良涂片抗酸桿菌鏡檢法聯(lián)合GeneXpert法檢測(cè)在提高疑似肺結(jié)核患者痰中結(jié)核分枝桿菌檢出率中的有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年1月贛州市第五人民醫(yī)院收治的100例疑似肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床癥狀和體征符合文獻(xiàn)[5]《肺結(jié)核基層合理用藥指南（2020）》中疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）胸部X光或CT檢查提示肺結(jié)核可能；（3）未接受過(guò)抗結(jié)核治療或抗結(jié)核治療未超過(guò)1周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)患有其他類型的肺部感染，如肺炎、肺癌等；（2）免疫系統(tǒng)功能嚴(yán)重受損，如HIV感染、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑；（3）過(guò)去1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他試驗(yàn)性藥物治療。其中男55例，女45例；年齡33～80歲，平均（47.8±7.5）歲；持續(xù)性咳嗽和咳痰80例，發(fā)熱、盜汗40例；有既往結(jié)核病史或接觸史20例；婚姻狀況：已婚72例，未婚18例，離異或喪偶10例；吸煙史45例，飲酒史30例。本研究經(jīng)贛州市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器 （1）儀器：顯微鏡（上海無(wú)陌光學(xué)儀器有限公司，WM710R枝晶顯微鏡）、離心機(jī)[賽默飛世爾科技（中國(guó)），Sorvall ST8]、電熱板（力辰科技，DB-XGW）、GeneXpert儀器（Cepheid公司，GX-I）、生物安全柜（上海貝茵生物，A2生物安全柜）。（2）試劑：5%次氯酸鈉溶液（中鼎生物，ZDSW 250 mL/瓶）、卡爾柏氏紅染料（曉柚生物科技，X11155）、甲基藍(lán)（邁瑞爾，M38055）、GeneXpert檢測(cè)盒（Cepheid公司，MTB/RIF）。

1.2.2 檢測(cè)方法 （1）樣本收集和處理：所有疑似肺結(jié)核患者均在早晨空腹時(shí)收集痰液樣本。確保第一份清晨痰和第二份即時(shí)痰或者不同時(shí)間的2份即時(shí)合格痰，且最好在24 h內(nèi)收集和數(shù)小時(shí)內(nèi)檢測(cè)，無(wú)痰患者可采取誘導(dǎo)痰[6]。（2）改良抗酸染色法：樣本離心濃縮，提高結(jié)核分枝桿菌在玻片上的濃度，加入5%次氯酸鈉溶液處理痰液，取20～50 μL濃縮后的樣本涂抹在多個(gè)玻片上，確保每個(gè)玻片上有足夠的細(xì)胞和細(xì)菌量，將玻片在火焰上加熱固定，使用卡爾巴寧染液染色，使用甲醇洗滌劑去除多余染料，涂片封片，并在顯微鏡下檢查染色的玻片，過(guò)觀察粉紅色染色的酸性桿菌確定結(jié)核分枝桿菌的存在和數(shù)量，從而確立檢測(cè)結(jié)果。（3）GeneXpert法：①樣本準(zhǔn)備，按照GeneXpert系統(tǒng)的使用說(shuō)明書，將離心15 min后分離上清液的樣本加入沉淀兩倍處理液，置于檢測(cè)盒中。②儀器分析，將檢測(cè)盒放入GeneXpert儀器中，按照制造商的程序運(yùn)行。③結(jié)果解讀，儀器自動(dòng)分析樣本，并輸出是否檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌及其耐藥性。

1.2.3 判定標(biāo)準(zhǔn) （1）金標(biāo)準(zhǔn)診斷：所有痰樣本的最終診斷結(jié)果以病理學(xué)檢查和臨床檢查的綜合判斷為準(zhǔn)。包括胸部X光或CT檢查、癥狀評(píng)估及必要時(shí)的組織病理學(xué)檢查。（2）改良抗酸染色法判定標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)肉眼觀察在培養(yǎng)基上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)斜面細(xì)菌菌落，并且在涂片經(jīng)過(guò)抗酸染色后，在顯微鏡下觀察不到抗酸菌，判定為陰性。相反，如果肉眼能在培養(yǎng)基上觀察到細(xì)菌菌落生長(zhǎng)，并且涂片在經(jīng)過(guò)抗酸染色后，在100個(gè)高倍鏡視野中發(fā)現(xiàn)1根及以上結(jié)核分枝桿菌，結(jié)果為陽(yáng)性。（3）GeneXpert法判定標(biāo)準(zhǔn)：GeneXpert的檢測(cè)結(jié)果通過(guò)GeneXpert系統(tǒng)測(cè)量熒光信號(hào)和應(yīng)用內(nèi)置算法來(lái)確定，結(jié)果由系統(tǒng)自動(dòng)報(bào)告并展示在“預(yù)覽結(jié)果”界面上。較低的CT（循環(huán)閾值）值表示DNA模板的初始濃度較高，而較高的CT值則意味著DNA模板的初始濃度較低。（4）聯(lián)合檢測(cè)判定：如果在兩種檢測(cè)方法中的任何一種呈陽(yáng)性，那么聯(lián)合檢測(cè)的結(jié)果將被判定為陽(yáng)性。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）結(jié)核分枝桿菌含量檢測(cè)：統(tǒng)計(jì)兩種方法檢測(cè)不同濃度級(jí)別結(jié)核分枝桿菌含量的效能，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際防癆聯(lián)盟（IUATLD）推薦的標(biāo)準(zhǔn)[7]，將其分為陰性（在至少100個(gè)高倍鏡視野中未見(jiàn)到結(jié)核分枝桿菌）、稀疏（在100個(gè)高倍鏡視野中發(fā)現(xiàn)1～9根結(jié)核分枝桿菌）、1+（在100個(gè)高倍鏡視野中發(fā)現(xiàn)10～99根結(jié)核分枝桿菌）、2+（在至少一個(gè)視野中平均發(fā)現(xiàn)1～10根結(jié)核分枝桿菌）、3+（在至少一個(gè)視野中平均發(fā)現(xiàn)超過(guò)10根結(jié)核分枝桿菌）。（2）效能評(píng)估：比較兩種方法的敏感度、特異度。（3）受試者操作特征（ROC）曲線分析：使用SPSS軟件，對(duì)兩種方法的ROC曲線進(jìn)行分析，計(jì)算各種方法的曲線下面積（AUC），評(píng)估其效能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，Kappa值用于評(píng)估分診結(jié)果一致性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種方法對(duì)結(jié)核分枝桿菌不同濃度含量的檢測(cè)結(jié)果比較

兩種方法對(duì)不同濃度結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.978，P=0.048），見(jiàn)表1。

2.2 兩種方法單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌的診斷結(jié)果比較

以病理學(xué)檢查和臨床檢查的綜合判斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，共檢測(cè)了100例患者，其中檢出陰性31例，陽(yáng)性69例；改良抗酸染色法檢出陰性50例，陽(yáng)性50例，一致性中等（Kappa=0.500）；GeneXpert法檢出陰性37例，陽(yáng)性63例，一致性較好（Kappa=0.822）；聯(lián)合檢出陰性33例，陽(yáng)性67例，一致性較好（Kappa=0.950）。見(jiàn)表2。

2.3 兩種方法單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能比較

ROC曲線分析顯示，聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.986，高于改良抗酸染色法、GeneXpert法的0.792、0.933，見(jiàn)表3、圖1。

3 討論

肺結(jié)核是指發(fā)生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結(jié)核病變，占各器官結(jié)核病總數(shù)的80%～90%，肺結(jié)核類型包括原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎[8-9]。由于耐藥菌株的產(chǎn)生和社會(huì)流動(dòng)人口的增多等生物學(xué)和社會(huì)學(xué)因素，結(jié)核病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題[10]。丁運(yùn)生等[11]提出，患者的間歇性排放細(xì)菌和樣本中較低的細(xì)菌含量都將導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確，如標(biāo)本的儲(chǔ)存條件和操作人員的技術(shù)水平，都可能導(dǎo)致培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性。改良抗酸染色比傳統(tǒng)方法具有顯著優(yōu)勢(shì)，是臨床上早期快速診斷首選技術(shù)，GeneXpert是WHO推薦的結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷中重要診斷試驗(yàn)[12-13]。本研究通過(guò)對(duì)100例疑似肺結(jié)核患者的痰樣本進(jìn)行分析，本研究旨在驗(yàn)證改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法在提高結(jié)核分枝桿菌檢出率方面的優(yōu)勢(shì)，并與傳統(tǒng)的直接涂片染色法進(jìn)行比較。

本研究結(jié)果顯示，改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法在敏感度、特異度方面均優(yōu)于傳統(tǒng)的改良抗酸染色法。這說(shuō)明該聯(lián)合方法在識(shí)別肺結(jié)核病原體方面更為有效，特別是在早期低濃度肺結(jié)核患者檢測(cè)中表現(xiàn)出更高的敏感性。這一點(diǎn)對(duì)于肺結(jié)核的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療尤為重要，因?yàn)樵缙谠\斷和治療是切斷傳播鏈、控制疾病流行的關(guān)鍵。GeneXpert是一種基于半嵌套式實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)的全自動(dòng)核酸檢測(cè)方法，采用的是商業(yè)化的盒式檢測(cè)技術(shù)通過(guò)識(shí)別結(jié)核分枝桿菌特有的rpoB基因序列，能在2 h內(nèi)快速檢測(cè)出結(jié)核分枝桿菌的存在[14]。在臨床上診斷肺結(jié)核或耐藥肺結(jié)核時(shí)，常面臨無(wú)痰、少痰或痰涂片陰性等挑戰(zhàn)，這增加了診斷和治療的難度，不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)在檢測(cè)能力上也存在較大差異，GeneXpert技術(shù)不僅可以快速檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌，還能同時(shí)鑒定耐多藥結(jié)核菌株，能夠迅速實(shí)時(shí)地監(jiān)控含有不同耐藥基因的耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）的分布趨勢(shì)和流行特征，這意味著使用改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法不僅提高了檢測(cè)效率，還能為臨床醫(yī)生提供重要信息，幫助他們根據(jù)不同的耐藥基因表型制定更合理的用藥策略[15-16]。肺結(jié)核確診主要依賴于痰涂片的抗酸染色和痰中結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)，但這兩種方法都有其明顯的限制，傳統(tǒng)的抗酸染色技術(shù)中使用酒精燈加熱，這會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題，如火焰加熱可能導(dǎo)致液體飛濺和快速干涸，染液使用量大，及在加熱過(guò)程中苯酚不斷揮發(fā)等，而結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行培養(yǎng)的方法，其檢測(cè)周期過(guò)長(zhǎng)，操作繁瑣且技術(shù)復(fù)雜，因此在推廣上仍存在困難[17-18]。GeneXpert法能夠在胸腹水、腦脊液、尿、糞等多種樣本中進(jìn)行，且有效縮短患者的診斷時(shí)間，提高診斷效率，優(yōu)于抗酸桿菌涂片和結(jié)核菌培養(yǎng)傳統(tǒng)診斷方法，然而也應(yīng)當(dāng)注意到改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法的實(shí)施成本和技術(shù)要求[19-20]。李靜等[21]在其研究中認(rèn)為，由于設(shè)備昂貴，針對(duì)我國(guó)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)的現(xiàn)狀，認(rèn)為其不利于進(jìn)行推廣應(yīng)用在資源有限的地區(qū)，高成本可能成為限制其廣泛應(yīng)用的一個(gè)因素。因此，未來(lái)的研究應(yīng)著重于簡(jiǎn)化檢測(cè)流程、降低成本，并探索如何在不同資源環(huán)境下有效地應(yīng)用這一技術(shù)。這兩種方法的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)旨在確保實(shí)驗(yàn)操作的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，從而保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性。直接涂片抗酸染色法作為傳統(tǒng)方法，其操作簡(jiǎn)便、成本低廉，但敏感度有限；而改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法則結(jié)合了傳統(tǒng)方法的優(yōu)點(diǎn)和分子診斷技術(shù)的高敏感度，有望提高檢出率。通過(guò)對(duì)比這兩種方法，本研究旨在評(píng)估改良方法在臨床應(yīng)用中的潛在價(jià)值。為進(jìn)一步提高肺結(jié)核的檢出率和診斷準(zhǔn)確性，未來(lái)研究可考慮結(jié)合更多的生物標(biāo)志物檢測(cè)和分子生物學(xué)技術(shù)。例如，通過(guò)分析患者痰液中的特定蛋白質(zhì)或RNA分子，可能進(jìn)一步提高對(duì)肺結(jié)核的診斷敏感度和特異度。

綜上所述，本研究強(qiáng)調(diào)了改良抗酸染色法聯(lián)合GeneXpert法在肺結(jié)核早期診斷中的重要性，對(duì)于進(jìn)一步的臨床應(yīng)用和公共衛(wèi)生策略制定提供了有價(jià)值的參考。未來(lái)研究應(yīng)關(guān)注該技術(shù)在不同環(huán)境下的可行性、成本效益比及與其他生物標(biāo)志物檢測(cè)方法的結(jié)合應(yīng)用。

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（收稿日期：2024-01-30） （本文編輯：馬嬌）

*基金項(xiàng)目：贛州市衛(wèi)生健康委市級(jí)科研計(jì)劃項(xiàng)目（2022-2-131）

①贛州市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 江西 贛州 341000

通信作者：楊柳