利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛對老年2型糖尿病伴冠心病患者的臨床療效觀察

【摘要】 目的：探討利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛對老年2型糖尿病（T2DM）伴冠心?。–HD）患者的影響。方法：選取2020年1月—2021年1月武漢中西醫(yī)結合骨科醫(yī)院收治的70例老年T2DM伴CHD患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組（n=35）和研究組（n=35），對照組給予鹽酸二甲雙胍及替格瑞洛治療，研究組給予利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛治療，比較兩組干預前后的血糖指標[空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、心功能指標[左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張晚期二尖瓣血流速度（E/A）]、炎癥指標[白細胞介素-6（IL-6）、內皮素-1（ET-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、血管內皮細胞相關因子[血管脂肪抑制素（Vaspin）、生長激素釋放肽（Ghrelin）及一氧化氮（NO）]。結果：干預前，兩組血糖指標、心功能指標、炎癥指標、血管內皮細胞相關因子比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。干預后，研究組FPG、HbA1c水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；干預后，研究組LVEF、E/A均高于對照組，LVEDD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；干預后，研究組IL-6、ET-1、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；干預后，研究組Vaspin、Ghrelin、NO水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：老年T2DM伴CHD患者應用利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛進行治療，能有效改善血糖水平、心功能及血管內皮功能，減輕炎癥反應。

【關鍵詞】 利拉魯肽 替格瑞洛 老年2型糖尿病 冠心病

Clinical Efficacy Observation of Liraglutide Combined with Ticagrelor in the Treatment of Elderly Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Coronary Heart Disease/SHU Pan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide combined with Ticagrelor on elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and coronary heart disease （CHD）. Method： A total of 70 elderly patients with T2DM and CHD admitted to Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Orthopedic Hospital from January 2020 to January 2021 were selected as the study objects. They were divided into control group （n=35） and study group （n=35） according to random number table method. The control group was given Metformin Hydrochloride and Ticagrelor， and the study group was given Liraglutide combined with Ticagrelor. Blood glucose indexes [fasting plasma glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）]， cardiac function indexes [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， early diastolic mitral valve flow velocity/late diastolic mitral valve flow velocity （E/A）]， inflammation indexes [interleukin-6 （IL-6）， endothelin-1 （ET-1）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， vascular endothelial cell related factors [vascular lipostatin （Vaspin）， growth hormone releasing peptide （Ghrelin） and nitric oxide （NO）] between the two groups before and after intervention were compared. Result： Before intervention， there were no significant differences in blood glucose indexes， cardiac function indexes， inflammation indexes and vascular endothelial cell related factors between the two groups （P>0.05）. After intervention， the levels of FPG and HbA1c in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， LVEF， E/A in the study group were higher than those in the control group， and LVEDD was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， the levels of IL-6， ET-1 and TNF-α in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， the levels of Vaspin， Ghrelin and NO in the study group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Liraglutide combined with Ticagrelor can effectively improve blood glucose level， cardiac function and vascular endothelial function， and reduce inflammation in elderly patients with T2DM and CHD.

[Key words] Liraglutide Ticagrelor Elderly type 2 diabetes mellitus Coronary heart disease

First-author's address： Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Internal Medicine Department， Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Orthopedic Hospital， Wuhan 430000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.002

老年2型糖尿?。═2DM）是一種慢性代謝性疾病，發(fā)生于60歲以上患者，主要特征為胰島素抵抗和胰島素分泌不足，導致血糖升高[1]。老年T2DM通常伴隨著多種合并癥，如高血壓、高血脂、心血管疾病、神經(jīng)病變等。冠心?。–HD）是老年T2DM中主要的心血管合并癥，是由于冠狀動脈的粥樣硬化導致血流受限，最終引發(fā)心肌缺血的一種心血管疾病[2]。CHD可引起胸痛、心絞痛，甚至導致心肌梗死，是造成心血管病相關死亡的主要原因之一。據(jù)研究顯示，老年CHD患者有76.9%的存在糖代謝異常，并且高糖狀態(tài)會使得患者的心血管事件風險大幅升高[3]。老年T2DM合并CHD患者的治療難度較高，盡早干預、及時治療可延緩疾病的進展，以避免惡性心血管事件的發(fā)生。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，GLP-1能夠促使胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放，減緩胃腸道的排空，有助于維持正常的血糖水平[4]。替格瑞洛是一種口服的抗血小板藥物，屬于P2Y12受體拮抗劑類別，有助于降低血栓形成的風險，與氯吡格雷不同，其抑制血小板聚集的效果是可逆的，停止使用后迅速消失[5]?；诖?，本次研究探討探討利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛對老年T2DM伴冠心病患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月武漢中西醫(yī)結合骨科醫(yī)院收治的70例老年T2DM伴CHD患者為研究對象。納入標準：（1）均符合文獻[6]《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》中CHD的診斷標準；（2）均符合文獻[7]《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南（2019版）》中T2DM的診斷標準且糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%、總膽固醇（TC）≥5.17 mmol/L；（3）年齡≥60歲。排除標準：（1）本次研究藥物存在過敏；（2）存在惡性腫瘤；（3）存在糖尿病酮癥酸中毒及胰腺炎；（4）存在肝、腎等重要器官嚴重損害。按隨機數(shù)字表法分為對照組（n=35）和研究組（n=35），本次研究經(jīng)過武漢中西醫(yī)結合骨科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；患者及患者家屬知情同意，均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)治療，包括：飲食管理、體重管理及降壓、調脂、抗血小板聚集處理等，口服替格瑞洛片（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司，批準文號：國藥準字H20213028，規(guī)格：90 mg/片），1片/次，2次/d。對照組在常規(guī)治療的基礎上口服鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：廣州市香雪制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H44023395，規(guī)格：0.25 g/片），2片/次，2次/d。研究組在常規(guī)治療的基礎上給予利拉魯肽注射液（生產(chǎn)廠家：通化東寶藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字S20230066，規(guī)格：3 mL︰18 mg）皮下注射，初始用藥量為0.6 mg/d，1次/d，1周后根據(jù)血糖水平、臨床反應、耐受情況逐漸增加劑量，最大不超過1.8 mg/d。兩組給藥周期均為2個月。

1.3 觀察指標

（1）血糖指標：于干預前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL進行離心處理，采用葡萄糖氧化酶法檢測患者空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。（2）心功能指標：于干預前后使用PhilipsIE33型彩色超聲儀檢測患者的左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、舒張早期二尖瓣血流速度/舒張晚期二尖瓣血流速度（E/A）。（3）炎癥指標：于干預前后采集患者靜脈血3 mL，進行離心處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素-6（IL-6）、內皮素-1（ET-1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（4）血管內皮細胞相關因子：于干預前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL進行離心處理，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血管脂肪抑制素（Vaspin）、生長激素釋放肽（Ghrelin）的水平，采用ELISA法檢測一氧化氮（NO）。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組血糖指標比較

干預前，兩組FPG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；干預后，研究組FPG、HbA1c水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組心功能指標比較

干預前，兩組心功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；干預后，研究組LVEF、E/A均高于對照組，LVEDD低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組炎癥指標比較

干預前，兩組炎癥指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；干預后，研究組IL-6、ET-1、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組血管內皮細胞相關因子水平比較

干預前，兩組血管內皮細胞相關因子比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；干預后，研究組Vaspin、Ghrelin、NO水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

老年T2DM伴隨CHD是指在老年人中同時存在T2DM和CHD的一種臨床情況，隨著人口老齡化的增加，其發(fā)病率也隨之增加，據(jù)研究顯示70%的老年T2DM患者會發(fā)生CHD[8]。T2DM與CHD之間存在著相互影響和危險共存的復雜關系，增加了患者心血管事件和并發(fā)癥的風險。老年患者的生理狀態(tài)和代謝特點與年輕人不同，往往伴隨有多種慢性疾病和生理退化，使得疾病管理變得更加復雜[9]。因此，尋找有效的治療手段，以期在保持心血管系統(tǒng)穩(wěn)定的同時，有效控制血糖水平，是提高老年患者整體健康水平和生活質量的關鍵。

本次研究將利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛的治療方案應用于老年T2DM伴CHD患者進行治療，其結果顯示：干預后，研究組FPG、HbA1c水平均低于對照組（P<0.05）。這與楊熹等[10]的研究結果具有一致性，分析其原因在于：利拉魯肽通過激活GLP-1受體，促使胰島β細胞釋放更多的胰島素，尤其是在餐后時期。這有助于提高胰島素對血糖的敏感性，促進葡萄糖的吸收和利用，并抑制胰高血糖素的釋放，降低肝臟對葡萄糖的產(chǎn)生，最終降低血糖水平[11]。替格瑞洛通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，促使大量的葡萄糖隨尿液排出，降低了血液中的葡萄糖濃度，減輕了體內對胰島素的需求，從而有助于降低血糖水平[12]。利拉魯肽和替格瑞洛分別通過不同的機制影響血糖調節(jié)，形成雙重作用。利拉魯肽增加了胰島素的分泌和抑制胰高血糖素的釋放，而替格瑞洛通過增加葡萄糖的排除減少了血糖的來源[13]。葡萄糖通過尿液排出減輕了胰島素的負擔，有助于減緩胰島素抵抗的發(fā)展。同時，GLP-1的作用也與維護胰島素敏感性密切相關，進一步協(xié)同作用于降低胰島素抵抗，這兩種機制的雙重作用更全面地調控了血糖水平[14]。

研究組LVEF、LVEDD、E/A均改善且較對照組明顯（P<0.05），分析其原因在于：利拉魯肽和替格瑞洛兩者的聯(lián)合應用對心血管系統(tǒng)具有保護效果，源于它們各自獨特的作用機制，共同為患者帶來全面的心血管健康利益。首先，利拉魯肽可以增加GLP-1的活性，GLP-1是一種由腸道分泌的激素，有助于改善心肌的收縮和舒張功能，提高心臟的整體運行效率[15]。同時，GLP-1還能擴張血管，改善血管彈性，降低血管阻力，從而促進血液流動，有益于維持血管健康。其次，替格瑞洛作為SGLT-2抑制劑，降低腎小管對葡萄糖的重吸收的同時有效減輕了血容量，有助于維持血液的濃稠度，降低心臟的負擔，進而改善心臟的泵血效率[16]。此外，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑還通過間接影響其他電解質和溶質的排泄，如鈉的減少，從而使水分和電解質的大量排出，從而降低血容量。適度的血容量減少有助于降低心臟的前負荷，減輕心室充盈的壓力，有助于改善心臟的舒張和收縮功能[17]。

干預后，研究組IL-6、ET-1、TNF-α水平均低于對照組（P<0.05）；研究組Ghrelin、NO水平均高于對照組，研究組Vaspin水平升高且較對照組明顯（P<0.05）。分析其原因在于：利拉魯肽與替格瑞洛可以直接調節(jié)免疫系統(tǒng)的活性，抑制炎癥介質的釋放，從而減輕炎癥反應，有助于改善患者的炎癥狀態(tài)，減緩動脈粥樣硬化的形成，降低心血管事件的風險[18]。另一方面，這兩種藥物能改善胰島素敏感性，有助于防止胰島素抵抗引起的慢性炎癥，為整體的抗炎效果提供支持。利拉魯肽通過激活GLP-1受體直接影響血管系統(tǒng)產(chǎn)生ET-1，有助于減輕血管緊張度和改善血管內皮功能[19]。替格瑞洛可以減輕代謝，進而減少炎癥過程，降低ET-1的合成和釋放。其次，利拉魯肽能通過GLP-1的激活間接提高Ghrelin水平，通過改善胰島素敏感性和調節(jié)炎癥反應增加Vaspin的分泌[20]。替格瑞洛通過調節(jié)糖代謝和對脂質代謝的影響調節(jié)Vaspin水平。兩種藥物協(xié)同效應，促使血管擴張、抑制炎癥因子釋放，維持血管內皮功能的穩(wěn)定性，為老年T2DM伴CHD患者提供全面的血管內皮保護[21]。

綜上所述，老年T2DM伴CHD患者應用利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛進行治療，能有效改善血糖水平、心功能及血管內皮功能，減輕炎癥反應。期待未來開展更大規(guī)模、更長周期的研究，通過分子生物學和細胞生物學實驗深入探討這兩種藥物的作用機制，為臨床應用提供更為科學的依據(jù)，進一步探討個體化治療方案，以提高治療的精準性和針對性。

參考文獻

[1] ZHANG Y，YANG Y，HUANG Q，et al.The effectiveness of lifestyle interventions for diabetes remission on patients with type 2 diabetes mellitus： a systematic review and meta-analysis[J].Worldviews on Evidence-based Nursing，2023，20（1）：64-78.

[2]劉瑋琳，李秀麗，趙芳，等.Hcy和血清炎癥因子對老年CHD伴T2DM診斷價值及不同劑量瑞舒伐他汀對其干預效果、安全性和預后的影響[J].中國老年學雜志，2023，43（20）：4891-4894.

[3]高卉，李雷.不同血糖水平的冠心病患者外周血中Th1、Th2細胞比例變化分析[J].北華大學學報（自然科學版），2023，24（3）：320-325.

[4]周蓓，李靜，方晨圓，等.二甲雙胍/維格列汀和利拉魯肽對肥胖合并2型糖尿病患者的臨床療效比較[J].南方醫(yī)科大學學報，2023，43（3）：436-442.

[5]丁亮，趙江龍，吳曉雪.替格瑞洛聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣對冠心病患者PCI術后頸動脈粥樣硬化斑塊及血清指標的影響[J].臨床醫(yī)學研究與實踐，2023，8（29）：21-24.

[6]中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華醫(yī)學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會，等.穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2018，46（9）：680-694.

[7]中華醫(yī)學會外科學分會甲狀腺及代謝外科學組，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會.中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南（2019版）[J].中國實用外科雜志，2019，39（4）：301-306.

[8]陳小曼，張志峰，李建寧.蛋白酪氨酸磷酸酶1B、血清淀粉樣蛋白A、血漿脂蛋白磷脂酶A2三種炎性因子聯(lián)合檢測對2型糖尿病合并冠心病的早期風險判斷中的作用分析[J].黑龍江醫(yī)學，2021，45（15）：1634-1637.

[9]潘麗麗.阿托伐他汀類藥物治療糖尿病合并冠心病的藥效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2019，21（3）：93-94.

[10]楊熹，俞立波，李莉.利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛對2型糖尿病合并冠心病血清Vaspin及Ghrelin的影響[J].河北醫(yī)科大學學報，2021，42（2）：140-144.

[11]張強，劉勤，牛春燕.利拉魯肽減輕脂毒性肝細胞損傷并促進自噬改善非酒精性脂肪肝[J].中華肝臟病雜志，2021，29（5）：456-461.

[12]李東，李金帆.丹紅注射液聯(lián)合替格瑞洛治療冠心病心絞痛并糖尿病療效觀察及對糖脂代謝的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學學報，2022，24（3）：24-27.

[13]李沛玲，盧海霞，楊兆鳳.利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛對糖尿病合并冠心病患者血脂、心功能的影響[J].寧夏醫(yī)學雜志，2022，44（9）：855-858.

[14]楊艷.利拉魯肽聯(lián)合飲食控制、二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病患者后血糖控制效果[J].黑龍江醫(yī)學，2022，46（13）：1578-1580.

[15]黃志龍，都渝，趙君.GLP-1激動劑聯(lián)合替格瑞洛對2型糖尿病合并冠心病患者血清YKL-40及PPARγ的影響[J].中南醫(yī)學科學雜志，2021，49（5）：559-563.

[16]張肖，陳青.植入新型生物可降解涂層藥物洗脫支架聯(lián)合替格瑞洛治療冠心病合并分叉病變的效果及對血小板活化指標、sP-selectin、MPO水平的影響[J].臨床醫(yī)學研究與實踐，2023，8（21）：29-32.

[17]范君宇，吳鏗，高勝蘭，等.SGLT-2抑制劑對糖尿病心肌病心臟的保護作用及機制[J].醫(yī)學綜述，2021，27（14）：2858-2863.

[18]陳黃君，薛曉波.替格瑞洛對2型糖尿病合并急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入術后患者血清炎癥因子及血小板聚集的影響[J].心腦血管病防治，2022，22（1）：81-82，86.

[19]田甜.利拉魯肽對老年T2DM并發(fā)高脂血癥患者的療效及對ET-1、NO、hs-CRP、IgM和IgG水平的影響[J].黑龍江醫(yī)藥，2021，34（5）：1049-1051.

[20]謝欣楊，黃嵐.利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛對2型糖尿病合并冠心病的療效評價[J].西北藥學雜志，2019，34（2）：226-230.

[21]陳芳，張勝高，周瑞紅，等.不同劑量替格瑞洛聯(lián)合低分子肝素鈉對≥80歲不穩(wěn)定型心絞痛病人的療效及血管內皮功能的影響[J].實用老年醫(yī)學，2022，36（11）：1129-1132.

（收稿日期：2024-01-30） （本文編輯：馬嬌）

①武漢中西醫(yī)結合骨科醫(yī)院中西結合內科 湖北 武漢 430000

通信作者：舒盼