NLR和PLR在潰瘍性結(jié)腸炎中臨床價值的研究進展

摘要 潰瘍性結(jié)腸炎是我國消化系統(tǒng)的常見病，由于其具有易復發(fā)、病程遷延不愈、癌變傾向等特點，嚴重影響患者的生命質(zhì)量。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和血小板與淋巴細胞比值（PLR）是新型炎癥標志物，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NLR、PLR與潰瘍性結(jié)腸炎具有相關(guān)性。本文就NLR、PLR在潰瘍性結(jié)腸炎中臨床價值的研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞 結(jié)腸炎， 潰瘍性； 中性粒細胞與淋巴細胞比值； 血小板與淋巴細胞比值

Progress of Research on Clinical Value of NLR and PLR in Ulcerative Colitis SHI Li1，2，3， LI Yingwen1，2，3， LIU Min2，3， ZHENG Ya2，3， WANG Yuping2，3， GUO Qinghong2，3. 1The First School of Clinical Medicine， Lanzhou University， Lanzhou （730000）; 2Department of Gastroenterology， the First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou; 3Key Laboratory of Gastrointestinal Diseases of Gansu Province， the First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou

Correspondence to： GUO Qinghong， Email： gqh@lzu.edu.cn

Abstract Ulcerative colitis is a common disease of the digestive system in China， which seriously affects the quality of life of patients due to its disease characteristics， such as easy recurrence， repeated course of disease and carcinogenic tendency. Neutrophil?to?lymphocyte ratio （NLR） and platelet?to?lymphocyte ratio （PLR） are considered as new inflammatory biomarkers， which have been found to be related with ulcerative colitis. This article reviewed the clinical value of NLR and PLR in ulcerative colitis.

Key words Colitis， Ulcerative; Neutrophil?to?Lymphocyte Ratio; Platelet?to?Lymphocyte Ratio

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）是炎癥性腸病的主要亞型之一，目前認為其發(fā)病機制是遺傳易感性、異常免疫反應、腸黏膜屏障、腸道微生態(tài)失調(diào)等多種因素作用的結(jié)果。UC的臨床特征是活動期與緩解期交替，臨床活動分期和嚴重程度的判斷對于臨床診治至關(guān)重要，早期識別UC患者的疾病分期可降低UC患者的手術(shù)率和死亡率，有助于改善患者預后和生命質(zhì)量。目前比較準確地評估UC嚴重程度和臨床活動性的方法主要是結(jié)腸鏡檢查，由于其具有侵入性、患者耐受性差等缺陷，在臨床中的應用往往受到限制。此外，目前常規(guī)檢測提示炎癥反應和臨床活動性的指標包括C反應蛋白（C?reactive protein， CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、白細胞等，但缺乏特異性且合并其他感染因素。因此，尋找一種易獲得、簡便、敏感性和特異性均較好的血清學標志物評估UC病情很有必要。近年大量研究揭示了血常規(guī)中白細胞亞型及其相關(guān)比值與UC疾病活動性相關(guān)，可輔助評估患者的腸黏膜炎癥反應程度，具有一定的穩(wěn)定性，聯(lián)合傳統(tǒng)炎癥標志物可提高診斷效能，同時對于UC療效的監(jiān)測具有一定臨床價值。本文就中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和血小板與淋巴細胞比值（PLR）在UC中臨床價值的研究進展作一綜述，以期為UC的診治提供參考。

一、UC與中性粒細胞

中性粒細胞是最早募集至炎癥部位的免疫細胞，是抵御病原微生物入侵的第一道防線，同時亦是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分。在腸道炎癥反應中，一方面，中性粒細胞通過直接吞噬或釋放胞內(nèi)物質(zhì)中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps， NETs）促進炎癥發(fā)生而清除病原體，促進黏膜愈合和炎癥消退；另一方面，中性粒細胞釋放的NETs誘導上皮細胞凋亡，破壞緊密連接和粘連連接的完整性，導致腸黏膜上皮屏障功能障礙[1]。腸黏膜異常的多形核中性粒細胞（polymorphonuclear neutrophils， PMN）浸潤是活動期UC的標志，大量PMN在血清和腸黏膜下浸潤，加重組織損傷。活動期UC表達上調(diào)的抗凋亡蛋白A1使中性粒細胞凋亡速度減緩或數(shù)量減少，滯留于腸黏膜的中性粒細胞分泌彈性蛋白酶、白細胞介素（IL）?1、髓過氧化物酶等加重腸黏膜的炎癥反應[2]。已有研究指出，UC在早期炎癥發(fā)生至潰瘍形成過程中均有中性粒細胞的參與，且疾病活動性與中性粒細胞計數(shù)、隱窩受累程度和中性粒細胞滲出程度呈正相關(guān)[3]。國內(nèi)有研究[4]表明外周血中性粒細胞計數(shù)與UC嚴重程度和活動性呈正相關(guān)。抗腫瘤壞死因子（TNF）?α療法的原理是通過抑制中性粒細胞的促炎活性，平衡中性粒細胞的免疫反應進而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)，進一步說明中性粒細胞是UC治療的重要靶點之一[5]。因此，中性粒細胞水平在UC中的臨床價值不容忽視。

二、UC與淋巴細胞

淋巴細胞計數(shù)可以反映人體對炎癥反應作出應答的能力。UC作為一種自身免疫病，多數(shù)患者往往存在腸道免疫功能失調(diào)，體內(nèi)T細胞亞群水平異常。有研究指出，UC患者的淋巴細胞DNA受損，其對絲裂原血凝素的反應性降低，導致外周血和腸道黏膜中的淋巴細胞反應性降低[6]。相關(guān)研究證實，UC患者外周血淋巴細胞計數(shù)降低，腸黏膜病理活檢中淋巴細胞比例升高，說明UC患者的局部腸黏膜免疫功能降低[7]。

三、UC與血小板

血小板是重要的炎癥反應介質(zhì)，腸道慢性炎癥反應可刺激血小板的生成和活化，而血小板通過釋放大量炎癥介質(zhì)和細胞因子來引發(fā)和維持炎癥反應。UC患者往往合并缺鐵性貧血，導致血小板反應性增多，即缺鐵可能是引起血小板增多的因素之一，當然也不排除血紅蛋白下降可能會導致血小板增多。有研究[8]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)小鼠血小板升高與血管內(nèi)皮生長因子有關(guān)。此外，IL?6也被認為與血小板增多有關(guān)[9]。因此，UC患者血小板增多可能是多種因素相互作用所致，具體機制有待于進一步研究?；顒悠赨C血小板計數(shù)升高，且與疾病嚴重程度呈正相關(guān)[10]，提示腸道炎癥反應可能是UC患者血小板升高的主要因素之一。另有學者認為血小板可作為判斷UC患者預后的生物學標志物[11]。由此可見，血小板對UC病情發(fā)展甚至預后起有重要影響。

四、UC與NLR、PLR

近年來NLR、PLR與心血管疾病、腫瘤相關(guān)疾病以及自身免疫病等疾病關(guān)系的研究越來越多，逐漸成為新型炎癥標志物的研究熱點之一。NLR和PLR在血常規(guī)檢測中容易獲得，大量研究發(fā)現(xiàn)其與疾病嚴重程度和活動性具有相關(guān)性，是反映機體的免疫水平和炎癥反應程度的綜合指標，有助于早期識別疾病狀態(tài)和優(yōu)化治療方案。UC的重要病理特征是腸道慢性炎癥反應，尋找一種容易獲得、便于檢測，且敏感性和特異性較高的臨床標志物對于UC患者的病情評估具有重要意義。基于大量研究證據(jù)，在排除影響白細胞亞型變化的其他感染因素的前提下，活動期UC患者外周血NLR和PLR增高，即中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)升高，而淋巴細胞計數(shù)降低，其機制可能包括：首先，腸黏膜IL?17A水平顯著升高，促進骨髓中粒細胞集落刺激因子的轉(zhuǎn)錄，后者通過作用于趨化因子CXCR4和CXCR2配體的表達，骨髓釋放到外周血的中性粒細胞增加[12]。其次，活動期UC患者Th1細胞、Th17細胞和B細胞在腸道黏膜固有層產(chǎn)生大量促炎細胞因子并逐漸累積進一步加重腸黏膜損傷[13]。最后，活動期UC患者血小板計數(shù)升高與多種因素相關(guān)，一方面腸道炎癥反應促進骨髓中血小板成熟，另一方面，在炎癥因子的作用下血小板不斷被消耗，進一步促進血小板生成，外周血中血小板增多。中性粒細胞、淋巴細胞和血小板均與UC的病理生理機制密切相關(guān)。因此，NLR和PLR在一定程度上可反映腸道炎癥反應程度，可能成為UC的潛力血常規(guī)標志物和預測因子。

1. 評估臨床病情嚴重程度和活動性：準確判斷臨床嚴重程度和活動性有助于及時干預UC病情進展，改善患者預后。大量國內(nèi)外研究認為NLR和PLR變化有助于輔助評估UC患者腸道炎癥嚴重程度和活動性。大多回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，不論是以健康人群或緩解期UC患者作為對照組，活動期UC患者的NLR、PLR均處于較高水平，可能是一種嚴重程度和活動性評價的輔助指標[14?18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者的NLR明顯高于緩解期患者，說明NLR對判定UC疾病活動性有一定臨床價值。有meta分析指出NLR判定UC患者活動性的最佳截斷值為1.91～3.10時，能夠及時識別UC患者病情變化并制定臨床決策[20]。Abotaga等[21]認為NLR與UC患者的住院時間相關(guān)，尤其是白種人。由此可見，NLR可能對UC病情嚴重程度具有一定評估價值。該研究[21]還發(fā)現(xiàn)UC患者外周血NLR和PLR水平升高，NLR、PLR診斷UC的效能優(yōu)于常用指標白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)，且其與CRP聯(lián)合應用可大大提高UC的診斷效能，但該研究并未明確納入的UC患者是活動期還是緩解期，NLR和PLR判斷UC活動性的能力還需要進一步研究證實。UC臨床活動評分標準眾多，大多研究采用Truelove?Witts標準，NLR和PLR與UC疾病嚴重程度呈正相關(guān)。NLR與結(jié)腸炎活動指數(shù)之間存在正相關(guān)性（Plt;0.05）[22]。有研究[23]采用簡單臨床結(jié)腸炎活動指數(shù)作為評價標準，未發(fā)現(xiàn)活動期或靜止期UC患者的NLR存在差異（Pgt;0.05）。Hanafy等[24]提出一種新型的非侵入性活動評分，其中包括糞鈣衛(wèi)蛋白、NLR、ESR、CRP、平均血小板體積、糞便中白細胞和紅細胞計數(shù)。結(jié)果顯示，與緩解期患者相比，初發(fā)或復發(fā)UC患者具有較高水平的NLR。已有研究者通過系統(tǒng)綜述或范圍綜述對UC和NLR的研究進行證據(jù)可靠性分析，提出NLR是UC的潛在標志物，對于UC的臨床價值具有重要意義[22，25]。Torun等[26]觀察到活動期UC患者的NLR升高與白細胞計數(shù)、ESR相關(guān)，活動期UC患者腸道炎癥緩解后NLR明顯降低，進一步支持NLR在評估疾病活動性方面的優(yōu)勢。

此外，有研究[27]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者的NLR升高，但在調(diào)整CRP、ESR和白細胞計數(shù)后，NLR對于判斷UC活動性的臨床價值并不高；進一步研究發(fā)現(xiàn)活動期UC患者的NLR與CRP、ESR和白細胞計數(shù)無明顯相關(guān)性。因此，NLR評估UC疾病嚴重程度和活動性的臨床價值有待于更大樣本量的研究證實。國內(nèi)有研究[28]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者的NLR、PLR均高于緩解期，且隨著UC嚴重程度增加而增加；進一步分析PLR評估UC活動性的特異性和敏感性分別為92.3%、50%，而NLR評估活動性UC的敏感性為56.7%，特異性為92.3%。由此可見，NLR、PLR評估UC活動性的效能尚可，敏感性較低，因此提出NLR、PLR和高敏CRP聯(lián)合預測UC活動性的價值較單一指標更高。

2. 判斷內(nèi)鏡活動性：UC的內(nèi)鏡活動性可切實反映腸黏膜的炎癥反應嚴重程度，可準確評估UC病情嚴重程度。Mayo內(nèi)鏡下評分系統(tǒng)的內(nèi)鏡表現(xiàn)是臨床研究較為常用的評分標準，比較UC患者在內(nèi)鏡活動期和黏膜愈合期的NLR、PLR水平，發(fā)現(xiàn)活動期UC患者NLR、PLR水平明顯高于內(nèi)鏡緩解期[22，24?25，29?30]。李琛妮等[28]采用改良Mayo內(nèi)鏡評分評估112例UC內(nèi)鏡活動性，發(fā)現(xiàn)與CRP、ESR相比，NLR與改良Mayo內(nèi)鏡評分的相關(guān)性最強（r=0.434，Plt;0.05），同時，ROC曲線分析證實NLR單獨判斷UC內(nèi)鏡活動性的效能優(yōu)于CRP、ESR。此外，該研究認為NLR與單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte?to?lymphocyte ratio， MLR）、CRP、ESR等指標聯(lián)合判斷內(nèi)鏡活動性的敏感性和特異性均高于各項單一指標。Akpinar等[31]以Rachmilewitz內(nèi)鏡活動指數(shù)（EAI）作為評估內(nèi)鏡下活動性的標準，結(jié)果顯示活動期UC患者PLR、NLR顯著增加，且較高水平NLR和PLR是UC內(nèi)鏡活動性的獨立預測因子，進一步研究證實NLR、PLR與EAI相關(guān)。該研究認為NLR和PLR聯(lián)合判斷內(nèi)鏡活動性較單獨指標的準確性更高。潰瘍性結(jié)腸炎管腔炎癥負擔嚴重程度評分（degree of ulcerative colitis burden of luminal inflammation， DUBLIN）是結(jié)合Mayo內(nèi)鏡評分和UC病變范圍的蒙特利爾分型評估炎癥負荷的一種評價指標，Zhang等[32]未發(fā)現(xiàn)NLR與DUBLIN評分之間的相關(guān)性。UC內(nèi)鏡下活動性評分系統(tǒng)眾多，當前較認可且比較準確的評分為潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下嚴重程度指數(shù)（UCEIS）。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，NLR與UCEIS之間存在顯著相關(guān)性（Plt;0.05）。國內(nèi)學者以Mayo內(nèi)鏡評分為標準，發(fā)現(xiàn)NLR和PLR可預測UC內(nèi)鏡活動性，且NLR預測效能優(yōu)于PLR，同時NLR、PLR與CRP聯(lián)合預測UC內(nèi)鏡活動性效能較單獨指標更高[29]。盡管內(nèi)鏡活動評分標準不一，NLR、PLR可能是提示UC內(nèi)鏡活動性的非侵入性潛在標志物之一。

3. 監(jiān)測療效和判斷應答：最新指南指出，英夫利西單抗（IFX）是對激素和免疫抑制劑無效或激素不能耐受的UC患者的選擇療法，尤其對重度UC患者是較為有效的挽救治療措施[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)NLR對中重度活動期UC患者IFX療效有可觀的預測價值，即NLR增高，發(fā)生失應答的風險增加。有研究指出，給予UC患者3倍劑量的IFX誘導治療后，NLR顯著降低，提示腸道炎癥的緩解[22]。一項小樣本回顧性研究[35]提出，NLR和PLR可能是預測UC患者在抗TNF治療達到臨床緩解和黏膜愈合的潛在標志物。Bertani等[36]開展了一項多中心研究，相對起始治療，活動期UC患者經(jīng)抗TNF治療8周或54周達到黏膜愈合或臨床緩解時NLR、PLR降低。當IFX作為激素無效重度UC患者的挽救治療時，初始治療時的NLR水平與IFX維持治療時間可能存在相關(guān)性[34]，其具體機制尚不清楚。因此，中重度UC患者進行抗TNF治療過程中，關(guān)注NLR變化有助于及時識別病情變化并輔助臨床決策。

有研究[37]指出UC患者糖皮質(zhì)激素治療與NLR存在相關(guān)性，推測NLR可能對激素治療有一定預測價值，有待進一步研究。蔡杰瑞等[17]比較了UC患者在激素治療前后NLR和PLR的變化，結(jié)果顯示接受激素治療4個月后UC患者的NLR和PLR較治療前明顯降低。說明NLR、PLR對于炎癥反應變化較敏感，監(jiān)測NLR和PLR變化對評估UC療效具有一定的參考價值。

他克莫司在中重度UC患者的誘導治療中起有重要作用。Nishida等[38]探討了NLR與他克莫司治療的相關(guān)性，認為初始治療時NLR水平越低，他克莫司誘導治療后UC臨床復發(fā)風險增加。說明NLR可作為一項獨立預測因子，較高水平的NLR是預防他克莫司治療后臨床復發(fā)的保護因素。因此，對于治療前低水平NLR的UC患者應盡早開始維持階段的治療。此外，該研究提出在停用他克莫司后的維持治療期間，NLR可預測免疫抑制劑用于UC復發(fā)維持治療的療效，在選擇在他克莫司和其他誘導療法（如激素）后的維持治療時有重要參考價值。由此可見，NLR可用于選擇起始誘導治療藥物，但其有效性和臨床指導性還需要進一步驗證。

多中心研究[39?40]顯示選擇性白細胞療法對UC患者的療效十分可觀，國外研究[41]發(fā)現(xiàn)經(jīng)選擇性白細胞吸附療法治療后的UC患者NLR較低，可能是與粒細胞減少有關(guān)。

五、結(jié)語

綜上所述，外周血NLR、PLR被認為是UC的新型非侵入性標志物，在判斷臨床嚴重程度和活動性、評價內(nèi)鏡活動性以及在治療過程的療效監(jiān)測中均發(fā)揮重要作用，為UC的臨床診治開拓了新思路、新方向。特別是在中重度UC患者以及存在結(jié)腸鏡檢查禁忌者，NLR、PLR有助于及時判斷病情并盡早給予干預治療，改善患者預后和生命質(zhì)量。在臨床應用中，NLR、PLR聯(lián)合CRP、ESR、白細胞計數(shù)等傳統(tǒng)炎癥指標判斷UC嚴重程度和活動性的準確性和效能更高。此外，值得關(guān)注的是，NLR和PLR可能是UC臨床緩解和黏膜愈合可觀的預測因子。

本綜述的局限性在于納入的NLR、PLR與UC的研究多以回顧性研究為主，以及樣本量不一、多以單中心為主，且UC的疾病活動評分標準不一，證據(jù)的可靠性還需要進一步確定；其次，目前關(guān)于PLR與UC的研究較少，PLR在UC中的臨床應用價值需要進一步考證；最后，NLR、PLR與UC相關(guān)的內(nèi)在生物學機制除慢性腸道炎癥外，其他機制目前尚不清楚。因此，NLR、PLR對UC臨床價值未來還需要在多中心和大樣本量研究中進一步探究和驗證，以及NLR、PLR在UC中更廣泛的臨床應用，為UC患者帶來更多獲益。

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（本文編輯：袁春英）

*基金項目：甘肅省自然科學基金（21JR1RA117）；甘肅省高等學校創(chuàng)新能力提升項目（2019B?004）；蘭州大學第一醫(yī)院院內(nèi)基金（ldyyyn2018?54， ldyyyn2018?38）

#本文通信作者，Email： gqh@lzu.edu.cn