腙衍生物構筑噠嗪骨架的研究進展

摘 要：噠嗪化合物在醫(yī)藥、化工和農(nóng)藥等與民生息息相關的領域有著廣泛應用，開發(fā)簡便高效的合成方法構筑噠嗪骨架顯得尤為重要。腙衍生物是一類常見的有機合成砌塊，可作為亞胺異腈酸酯和氮雜雙烯的反應前體，其在含氮雜環(huán)骨架構建方面?zhèn)涫芑瘜W家們的青睞。綜述了噠嗪化合物合成方法的研究進展，并著重介紹了以腙衍生物為底物制備噠嗪骨架的方法。

關 鍵 詞：噠嗪；腙衍生物；含氮雜環(huán)

中圖分類號：TQ25 文獻標志碼： A 文章編號： 1004-0935（2024）08-1269-04

在眾多含氮雜環(huán)衍生物中，噠嗪是一種常見的六元含氮雜環(huán)骨架。噠嗪化合物種類繁多，特別是多取代噠嗪骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥、功能材料和生物活性分子中[1-3]。噠嗪的應用如圖1所示，Pyrrolopyridazine可用于治療神經(jīng)性疼痛和情緒障礙，Dipotic pyridazine ligand是一種金屬配體，Minaprine可用于治療精神疾病，Pyrido[3，4-d]pyri-dazine可用作激酶抑制劑，Diclomezine是一種用于農(nóng)藥制劑的殺菌劑，質子化含噠嗪骨架的PYD-TPE可發(fā)出強烈的黃色熒光可應用于PKa的檢測。鑒于多取代噠嗪化合物在農(nóng)藥、醫(yī)藥和材料方面具有較好的應用前景，而腙衍生物含有—C=NNH—的片段，2個相連的氮原子使其在構建噠嗪骨架方面具有天然的優(yōu)勢。因此，探究以腙衍生物為底物制備多取代噠嗪化合物吸引了許多科學研究者的關注。

1 噠嗪及其衍生物傳統(tǒng)合成方法的研究進展

肼與二酮的縮合是最常見的合成噠嗪化合物的方法。如圖2（a）所示，使用γ-（三氟甲基）二酮和水合肼經(jīng)過Diels-Alder反應可以合成噠嗪化合物。如圖2（b）所示，在三烷基膦的作用下，含有重氮基的酮經(jīng)過分子內(nèi)環(huán)也能生成噠嗪化合物。如圖2（c）所示，通過利用芳香重氮鹽和六氟乙酰丙酮為底物，通過兩者之間的串聯(lián)環(huán)合反應能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率產(chǎn)生結構多樣的三氟甲基噠嗪醇[4]。

AHMED等[5]報道了一種以甲脒乙酸鹽為原料經(jīng)一系列的環(huán)化、Diels-Alder反應合成噠嗪化合物的方法，如圖3所示。但該方法步驟較為復雜，且獲得的中間體四嗪是極易揮發(fā)的，同時涉及的中間體產(chǎn)物的分離和保存困難，導致了產(chǎn)率的低下。

2013年，HERDEWIJN課題組[6]首次報道了一種以1，3-二酮類化合物為起始原料合成多取代噠嗪骨架化合物的方法，如圖4所示。該方法能進行不同的環(huán)化反應，制備出多種新的含稠環(huán)骨架的噠嗪化合物，為新型稠環(huán)的噠嗪衍生物的合成提供了一種有競爭力的途徑。

2 腙衍生物構筑噠嗪骨架的研究進展

腙衍生物含有—C=NNH—的片段，2個相連的氮原子使其在構建噠嗪骨架方面具有天然的優(yōu)勢，可經(jīng)由β，γ-不飽和腙衍生物分子內(nèi)環(huán)合，氮雜雙烯中間體通過[4+2]成環(huán)反應或過渡金屬催化碳氫鍵官能團化等多種途徑構建含不同結構具有藥用價值的噠嗪片段，該類方法有望解決傳統(tǒng)合成方法存在的不足。

2.1 由 β，γ-不飽和腙合成噠嗪骨架

2015年，XIAO課題組[7]報道了一種在可見光的催化下，通過光催化劑和Tempo的共同作用實現(xiàn)β，γ-不飽和腙的N—H鍵直接轉化為N·中心自由基，實現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)合制備1，6-二氫吡嗪的反應，見圖5。

2018年，JIANG課題組[8]報道了一種從β，γ-不飽和腙出發(fā)，在溫和的反應條件下，實現(xiàn)以較高反應活性選擇性合成噠嗪骨架的方法，見圖6。

2018年，GUAN課題組[9]報道了銅促進的簡單易得的β，γ-不飽和腙的分子內(nèi)6-endo環(huán)化/芳構化反應，提供了1，6-二氫噠嗪骨架的合成新方法，見 圖7。該方法可合成了一系列不同結構取代的1，6-二氫噠嗪類化合物，產(chǎn)率高，官能團耐受性強，溫和條件下具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性。

2019年，CHENG課題組[10]報道了在銅催化的需氧體系中，β，γ-不飽和腙分子內(nèi)的6-endo環(huán)化反應，見圖 8。這種方法利用簡單易制備的β，γ-不飽和腙為底物，通過調控反應溶劑，可選擇性地生成2種不同結構骨架的含氮雜環(huán)化合物。

2.2 碳氫鍵官能團化合成噠嗪骨架

2012年，XU課題組[11]報道了一種通過銠催化的?；昱c丙烯酸酯的烯基化轉化，隨后經(jīng)由銅促進的分子內(nèi)C—N鍵環(huán)化反應，用于直接合成1，2-二氫鄰苯二甲酸偶氮嗪的方法，見圖9。

2017年，XU課題組[12]報道了一種容易獲得的腙類化合物中構建具有生物活性的多取代噠嗪化合物的新方法，見圖10。該反應具有底物兼容性好、官能團耐受性高、操作簡單等特點。

2.3 由α-鹵代腙合成噠嗪骨架

2014年，WANG課題組[13]報道了一種吲哚與α-鹵代腙的不對稱反電子需求的aza-Diels-Alder反應，該方法能夠高效實現(xiàn)[2，3]稠合的二氫吲哚雜環(huán)骨架的催化不對稱合成，見圖11。該方法能以普遍良好的產(chǎn)率（高達97%）順利制備具有生物活性的[2，3]稠合的二氫吲哚雜環(huán)骨架。

2016年，DOYLE課題組[14]報道了一種由Cs2CO3促進的烯醇重氮乙酸酯與α-鹵代腙原位生成的氮雜雙烯通過[4+2]環(huán)加成反應生成多取代含重氮乙酸酯的四氫噠嗪骨架的反應，見圖12。值得指出的是，該轉化反應條件簡單，無需路易斯酸和金屬鹽就能順利形成卡賓中間體。

2019年，WU等[15]開發(fā)了一種1，4，5，6-四氫噠嗪骨架經(jīng)濟且實用的合成新方法，見圖13。該轉化通過多種烷氧基取代的聯(lián)烯和α-鹵代腙通過[4+2]環(huán)加成反應生成最終的1，4，5，6-四氫噠嗪產(chǎn)物。

2022年，WANG課題組[16]報道了由氯代腙和硫葉立德硫原位生成偶氮烯酮中間體，繼而通過分子內(nèi)的[4+2]環(huán)化反應以高產(chǎn)率制備多取代二氫噠嗪骨架的方法，見圖14。

3 結束語

總結了利用腙衍生物為底物構筑噠嗪骨架的研究進展。盡管有關噠嗪骨架制備方法不斷被報道，但是現(xiàn)有的合成方法可能存在底物較為局限、反應條件較為苛刻的難題。由于腙衍生物含有—C=NNH—的片段，同時所具有的良好反應活性，使其在構建含氮雜環(huán)骨架具有獨特的優(yōu)勢。近年來，以腙為底物構筑高附加值的含氮雜環(huán)骨架受到了研究者越來越多的關注。

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