硫代羧酸作為?；噭┰谟袡C合成應用中的研究進展

摘 要： 硫代羧酸是重要的藥物前體、化工原料及化學中間體，其獨特的化學性使得該化合物在有機合成方面得到大力發(fā)展，如可作為?；绑w合成酰胺類衍生物。闡述了硫代羧酸作為?；绑w與含氮化合物在不同條件下進行酰胺化反應合成酰胺類衍生物的方法，對該方法存在的優(yōu)缺點進行總結(jié)。

關(guān) 鍵 詞：硫代羧酸；?；绑w；含氮化物；酰胺類衍生物

中圖分類號：TQ216文獻標識志碼： A 文章編號： 1004-0935（20202024）0×8-1253-04

硫代羧酸[1]，在藥物合成、細胞代謝、生物修復等方面具有重要意義。在藥物合成方面，如硫代平板霉素（thioPTM）和硫代平板素（thioPTN）可作為2種抗菌天然產(chǎn)物平板霉素（PTM）和平板素（PTN）的藥物合成前體[2]；在細胞代謝方面，如8-羥基-4-甲氧基-2-喹啉硫代羧酸[3]可作為生物降解催化劑；在生物修復方面，如吡啶-2，6-二硫代羧酸（PDTC）[4]可作為生物修復活性劑，如圖1所示。此外，硫代羧酸及其衍生物也是重要的化工原料、添加劑[5]及化學中間體、還原劑[6-8]，被廣泛應用于化工、材料[9]等行業(yè)。

酰胺化是有機合成領域中重要的反應之一[10]，酰胺化反應在藥物合成、工業(yè)生產(chǎn)中有著廣泛的應用[11-12]。傳統(tǒng)的酰胺化反應是羧酸及其衍生物與胺的反應[13-14]，該反應有的需要分子活化劑、有的需要高溫等，反應條件較為苛刻。為實現(xiàn)更好的穩(wěn)定性和原子經(jīng)濟性，探索和發(fā)展實用、綠色的酰胺化新方法具有重要意義。在過去的10年里，隨著科學家的不斷探索，硫代羧酸作為酰基來源在溫和條件下形成酰胺鍵，越來越受到有機化學家的關(guān)注[15]。

1 無催化劑介導的硫代羧酸與含氮化合物的酰胺化反應

1988年，ROSEN課題組[16]報道了一種以硫代乙酸為?；噭?，與疊氮化合物在無催化劑條件下發(fā)生乙?；磻?，生成酰胺的方法。該反應過程中，疊氮化合物首先被硫代乙酸還原生成胺，然后胺與硫代羧酸偶聯(lián)生成酰胺。該反應條件溫和，化學選擇性高，操作簡單。

在此基礎上，WILLIAMS課題組[17]于2003年報道了類似的反應。在實驗過程中WILLIAMS等觀察到噻三唑啉中間體，而不是疊氮化物的還原產(chǎn)物。他們認為噻三唑啉中間體通過[2+3]環(huán)加成或者重氮轉(zhuǎn)移形成，后中間體通過逆[2+3]開環(huán)反應，最終分解為酰胺、氮和硫。該方法條件溫和，沒有副產(chǎn)物的生成。此外，利用該方法重氮化物可在不使用保護基團的情況下，在水溶液中制備傳統(tǒng)方法難以獲得的酰胺產(chǎn)物。

疊氮化合物難以制備，不容易保存，危險性高，故不是理想的胺源。于是1998年，TOMKINSON課題組[18]提出一種在無催化劑條件下，以碳酸銫作為堿，以DMF為溶劑，以 2，4-二硝基苯磺酰胺為胺源，與硫代羧酸反應生成酰胺化合物的方法。他們認為硫代羧酸與二硝基苯磺酰胺在堿的作用下生成中間體，后中間體脫去1分子二氧化硫得到酰胺產(chǎn)物和硫酚產(chǎn)物。該反應條件溫和，酰胺產(chǎn)率高。其中，胺源硝基苯磺酰胺和二硝基苯磺酰胺容易制備，穩(wěn)定性好。

2007年，CRICH課題組[19]報道了一種類似的酰胺合成策略。制備好的氨基硫代羧酸衍生物在堿的作用下，在DMF溶液中與2，4-二硝基苯磺酰胺反應生成氨基酸及多肽類化合物。此方法在一定程度上擴展了TOMKINSON課題組產(chǎn)物的應用范圍。該反應生成氨基酸及多肽化合物的方法簡便，反應條件溫和，硫代羧酸前體（硫代羧酸衍生物）易于制備，且該前體與氨基酸保護基團相兼容，反應后得到高收率的?；a(chǎn)物。

在此基礎上，2009年CRICH課題組[20]發(fā)現(xiàn)一種類似的硫代羧酸前體，在室溫條件下，與異氰酸酯或者異硫氰酸鹽反應，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率生成酰胺產(chǎn)物。他們認為硫代羧酸根離子，進攻異氰酸酯的SP碳，得到加成產(chǎn)物，后加成產(chǎn)物經(jīng)過重排，脫去1分子COS或者CS2得到所需酰胺。

隨著對硫代羧酸的不斷探究，2019年HE課題組[21]開發(fā)了一種在無催化劑條件下硫代羧酸和胺構(gòu)建酰胺鍵的方法。他們認為，二硫化物是合成酰胺的關(guān)鍵中間體。硫代苯甲酸可以在空氣中自動氧化為二硫化物，硫代脂肪酸可以電氧化為二硫化物，生成的二硫化物與胺反應生成相應的酰胺。通過這種方法，可以在不使用任何催化劑或活化劑的情況下以優(yōu)異的產(chǎn)率合成各種酰胺。生物活性化合物的成功合成也突出了這種策略在藥物化學中的合成效用，如圖2所示。

2 非金屬催化劑介導的硫代羧酸與胺的酰胺化反應

隨著異腈化學的不斷發(fā)展，DANISHEFSKY課題組[22]開發(fā)了一種異腈參與催化的、硫代羧酸與胺類化合物進行雙組分偶合（2CC）的新方法。他們認為異腈與硫代羧酸在室溫下加成得到強?；虚g體（thioFMAC），該中間體與胺進行偶聯(lián)得到酰胺產(chǎn)物。這種新?；椒ǖ膬?yōu)點是受空間位阻影響小，可以得到高收率的仲酰胺、叔酰胺。值得注意的是，這種化學方法也可很好地應用于酯的生成。

2011年，LIEBESKIND課題組[23]提出在溫和的條件下，硫代羧酸與胺在N，O-雙（三甲基硅基）乙酰胺（BSA）催化下，進行酰胺鍵和肽鍵構(gòu)建的合成策略。他們認為硫代羧酸在BSA催化下生成S-三甲基硅基硫醇酯，而后S-三甲基硅基硫醇酯發(fā)生快速的硅化平衡，生成更穩(wěn)定的O-硅基硫代酯，其與胺類化合物進行羧基化反應得到酰胺產(chǎn)物。通過這種硅基化化學反應，簡單地描述了O-硅基硫代酯與胺的胺性和肽性偶聯(lián)的關(guān)鍵反應原理，且該方法是早期報道中利用硫代羧酸在無金屬催化下合成酰胺的經(jīng)典方法之一。

XIAN課題組[24]報道了一種在室溫或0 ℃條件下在THF溶液中，利用有機亞硝酸酯（RONO）或HCl/NaNO2對硫代羧酸進行活化，形成S-NO中間體，胺作為親核試劑進攻S-NO中間體，形成酰胺產(chǎn)物的方法。他們認為該反應的硫化過程可以活化硫代羧酸，使得反應高效迅速進行。同樣值得注意的是，與活化的硫代羧酸相較，NTA對羥基（如苯甲醇、苯酚和N-羥基琥珀酰亞胺）沒有表現(xiàn)出任何反應性，這為選擇性N-酰基化的進一步研究提供了希望。不足之處在于S-NO中間體是不穩(wěn)定的，使得它的化學性質(zhì)還沒有得到很好研究。

2020年，BISWAS課題組[25]開發(fā)了一種3，6-二（吡啶-2-基）-1，2，4-5-四嗪（pytz）催化的硫代羧酸與胺進行高效、溫和、無金屬的直接酰胺化的合成方法。該方法適用于芳香族、脂肪族和雜芳香族硫代羧酸以及伯胺、仲胺、雜環(huán)胺甚至官能化的胺等。該反應具有官能團（如醇、酯、二硫代碳酸酯等）容忍性好、反應條件溫和等優(yōu)點，因此這種合成策略非常具有吸引力和實用性，如圖3所示。

3 金屬催化劑介導的硫代羧酸與含氮化合物的酰胺化反應

過渡金屬催化是有機合成中比較常見的反應之一，利用過渡金屬催化硫代羧酸?；驳玫接袡C化學家們的關(guān)注。2011年，GARNER課題組[26]發(fā)現(xiàn)一種在銅催化下，硫代羧酸與N雜環(huán)胺首先進行?；?，后在親核試劑作用下生成無保護基團的肽鏈或氨基酸的合成策略。該方法反應條件溫和，反應時間短，對無保護基團的肽鏈和氨基酸的合成具有重要的意義。

2013年，GOPI課題組[27]研究出一種硫代羧酸介導的，在溫和條件下，氨基選擇性N-?；磻姆椒?。硫代羧酸跟胺類化合物，在過渡金屬銅的催化下，快速得到?；a(chǎn)物。該反應條件溫和，綠色，原子經(jīng)濟性高，反應迅速，短時間內(nèi)得到的酰胺產(chǎn)物產(chǎn)率高。不足之處是在反應過程中，對強吸電子基團的耐受性差，即當存在強吸電子基團時，該反應活性降低。

2017年，MIRAKI課題組[28]發(fā)現(xiàn)磁鐵礦納米顆粒（Fe3O4@GAA - Cu（II））可以作為一種綠色、超順磁性和可回收的納米催化劑，應用于N-?；磻?，得到所需酰胺產(chǎn)物。該反應條件溫和、綠色，所需的催化劑是一種新型的納米顆粒催化劑。在機理上該納米催化劑的銅螯合部分與硫代乙酸相互作用，從而削弱了硫代羧酸的C—S鍵，使得硫代羧酸與胺類化合物在水中的?；磻尤菀?，如圖4所示。

4 光催化劑介導的硫代羧酸與含氮化合物的酰胺化反應

相較于傳統(tǒng)的化學合成方法，光氧化還原方法逐漸上升到合成有機化學的前沿，成為選擇性小分子活化和化學鍵形成的一個不可或缺的工具[29]。在光照條件下，利用硫代羧酸作為酰基化試劑，與親核試劑偶聯(lián)得到目標產(chǎn)物，是有機化學家們不斷追求的目標。

2016年，CHEN課題組[30]提出可見光介導的硫代乙酸鉀與胺類化合物在光催化劑Ru的催化下進行有選擇性?；暮铣刹呗?。該反應方法不需要偶聯(lián)試劑，反應條件溫和，對官能團的容忍性高，且反應的化學選擇性好。該反應所開發(fā)的合成策略具有通過二酰基二硫醚中間體來全面展示生物學上有趣的肽合成和氨基酸修飾的巨大潛力，具有很好的推廣價值。

2017年，BISWAS課題組[31]發(fā)現(xiàn)在30 W的家用CFL條件下，在水溶液中，用新型CdS納米顆粒催化劑催化硫代羧酸和胺反應，能夠獲得酰胺產(chǎn)物。該反應操作簡單，條件溫和，對胺上的官能團取代具有耐受性。這種多相光催化劑非常穩(wěn)定，可以通過簡單的離心過程被回收，而沒有任何顯著的催化性能損失。然而不足之處在于利用金屬催化劑來轉(zhuǎn)換光能，金屬作為反應試劑它的引入會削弱了光氧化還原催化策略的優(yōu)勢。

2020年，SONG課題組[32]提出了一種經(jīng)過可見光誘導，利用光催化劑催化硫代羧酸與苯胺發(fā)生?；暮铣刹呗?。該反應表現(xiàn)出優(yōu)異的化學選擇性，而不影響其他官能團，如醇、酚、醚、酯、鹵素或雜環(huán)等，還可進一步應用于溫和條件下的氨基酸修飾，與水、空氣兼容性好，以優(yōu)異的收率獲得酰胺產(chǎn)物，如圖5所示。

5 結(jié)束語

酰胺鍵不僅是某些天然產(chǎn)物（如肽、蛋白質(zhì)和幾丁質(zhì)）的重要骨架，也是有機化合物（如催化劑、藥物、農(nóng)藥和材料）中最重要的官能團之一[33]。綜上，科研工作者們已經(jīng)掌握了多種利用硫代羧酸與含氮化合物進行酰胺化的方法來構(gòu)建酰胺鍵。由此可知，硫代羧酸在有機化學中存在著巨大的應用潛力，尋求更加適宜的、綠色的、高效的方法來合成與硫代羧酸化學特性相關(guān)的化合物，仍需化學家們的不懈努力方向。

參考文獻：

[1] ELAGAWANY M， HEGAZY L， ELGENDY B. Catalyst- and organic solvent-freezTDw/oWo1ue99Eb65vHPpetjwWtWZubwH6CKbn1Z1OU= synthesis of thioacids in water[J].Tetrahedron Letters， 2019， 60（30）： 2018-2021.

[2] DONG L B， RUDOLF J D， KANG D D， et al. Biosynthesis of thiocarboxylic acid-containing natural products[J].Nature Communi- cations， 2018， 9： 2362.

[3] MATTHIJS S，TEHRANI K A， CORNELIS P，et al.Thioquinolobactin， a pseudomonas siderophore with antifungal and anti-Pythium activity[J].Environ. Microbiol.，2007，9：425-434.

[4] MATTHIJS S， BAYSSE C， KOEDAM N， et al. The Pseudomonas siderophore quinolobactin is synthesized from xanthurenic acid， an intermediate of the kynurenine pathway[J].Mol Microbiol， 2004， 52（2）： 371-384.

[5] ALIEV I A， BELOVEZHETS L A， OPARINA L A. Fungicidal activity of S-esters of thiocarboxylic acids as antimicrobial additives to petroleum products[J].Petroleum Chemistry， 2019， 59（1）： 99-105.

[6] KOBAYASHI F， FUJITA M， IDE T， et al. Dual-role catalysis by thiobenzoic acid in Cα—H arylation under photoirradiation[J].ACS Catal.2021，11：82-87.

[7] GAO C Z， FISHER Z B， EDGAR K J. Azide reduction by DTT or thioacetic acid provides access to amino and amido polysaccharides[J].Cellulose， 2019， 26（1）： 445-462.

[8] LI Q， LUO Y， CHEN J， et al. Visible-light-promoted hydrogenation of azobenzenes to hydrazobenzenes with thioacetic acid as the reductant[J].J Org Chem， 2023， 88（4）： 2443-2452.

[9] WANG J W， ZHAO H Y， XU L T， et al. Three-electron redox enabled dithiocarboxylate electrode for superior lithium storage performance[J].ACS Applied Materials & Interfaces， 2018， 10（41）： 35469-35476.

[10] SANTOS A S， SILVA A M S， MARQUES M M B. Sustainable amidation reactions–recent advances[J].European Journal of Organic Chemistry， 2020， 2020（17）： 2501-2516.

[11] UPADHYAY R， RANA R， MAURYA S K. Organocatalyzed C—N bond-forming reactions for the synthesis of amines and amides[J].ChemCatChem， 2021， 13（8）： 1867-1897.

[12] DORR B M， FUERST D E. Enzymatic amidation for industrial applications[J].Current Opinion in Chemical Biology， 2018， 43： 127-133.

[13] PEDROOD K， BAHADORIKHALILI S， LOTFI V， et al. Catalytic and non-catalytic amidation of carboxylic acid substrates[J].Molecular Diversity， 2022， 26（2）： 1311-1344.

[14] DAVIES J J， CHRISTOPHER BRADDOCK D， LICKISS P D. Silicon compounds as stoichiometric coupling reagents for direct amidation[J].Org Biomol Chem， 2021， 19（31）： 6746-6760.

[15] N N， THIMMALAPURA V M， HOSAMANI B， et al. Thioacids–synthons for amide bond formation and ligation reactions： assembly of peptides and peptidomimetics[J].Organic & Biomolecular Chemistry， 2018， 16（19）： 3524-3552.

[16] ROSEN T， LICO I M， CHU D T W. A convenient and highly chemoselective method for the reductive acetylation of azides[J].The Journal of Organic Chemistry， 1988， 53（7）： 1580-1582.

[17] SHANGGUAN N， KATUKOJVALA S， GREENBERG R， et al. The reaction of thio acids with azides： a new mechanism and new synthetic applications[J].J Am Chem Soc， 2003， 125（26）： 7754-7755.

[18] MESSERI T， STERNBACH D D， TOMKINSON N C O. A novel deprotection/functionalisation sequence using 2，4-dinitrobenzene- sulfonamide： Part 2[J].Tetrahedron Letters， 1998， 39（13）： 1673-1676.

[19] CRICH D， SANA K， GUO S. Amino acid and peptide synthesis and functionalization by the reaction of thioacids with 2， 4-dinitrobenzene- sulfonamides[J].Org Lett， 2007， 9（22）： 4423-4426.

[20] CRICH D， SASAKI K. Reaction of thioacids with isocyanates and isothiocyanates： A convenient amide ligation process[J].Org Lett， 2009， 11（15）： 3514-3517.

[21] TANG L， MATUSKA J H， HUANG Y H， et al. Amide synthesis from thiocarboxylic acids and amines by spontaneous reaction and electrosynthesis[J].ChemSusChem， 2019， 12（12）： 2570-2575.

[22] RAO Y， LI X， DANISHEFSKY S J. Thio FCMA intermediates as strong acyl donors： A general solution to the formation of complex amide bonds[J].J Am Chem Soc， 2009， 131（36）： 12924-12926.

[23] WU W， ZHANG Z， LIEBESKIND L S.In situcarboxyl activation using a silatropic switch： A new approach to amide and peptide constructions[J].J Am Chem Soc， 2011， 133（36）： 14256-14259.

[24] PAN J， DEVARIE-BAEZ N O， XIAN M. Facile amide formationviaS-nitrosothioacids[J].Org Lett， 2011， 13（5）： 1092-1094.

[25] SAMANTA S， RAY S， BHADURI S N， et al. 3， 6-Di（pyridin-2-yl）-1，2，4， 5-tetrazine （pytz） catalysed metal-free amide bond formation from thioacids and amines at room temperature[J].Tetrahedron Letters， 2020， 61（35）： 152272.

[26] DYER F B， PARK C M， JOSEPH R， et al. Aziridine-mediated ligation and site-specific modification of unprotected peptides[J].Journal of the American Chemical Society， 2011， 133（50）： 20033-20035.

[27] MALI S M， BHAISARE R D， GOPI H N. Thioacids mediated selective and mild N-acylation of amines[J].J Org Chem， 2013， 78（11）： 5550-5555.

[28] MIRAKI M K， YAZDANI E， GHANDI L， et al. Mild and eco-friendly chemoselective acylation of amines in aqueous medium using a green， superparamagnetic， recoverable nanocatalyst[J].Applied Organo- metallic Chemistry， 2017， 31（11）： e3744.

[29] MCATEE R C， MCCLAIN E J， STEPHENSON C R J. Illuminating photoredox catalysis[J].Trends in Chemistry， 2019， 1（1）： 111-125.

[30] LIU H X， ZHAO L Y， YUAN Y F， et al. Potassium thioacids mediated selective amide and peptide constructions enabled by visible light photoredox catalysis[J].ACS Catalysis， 2016， 6（3）： 1732-1736.

[31] DAS S， RAY S， GHOSH A B， et al. Visible light driven amide synthesis in water at room temperature from thioacid and amine using CdS nanoparticles as heterogeneous Photocatalyst[J].Applied Organo- metallic Chemistry， 2018， 32（3）： e4199.

[32] SONG W， DONG K， LI M. Visible light-induced amide bond formation[J].Org Lett， 2020， 22（2）： 371-375.

[33] MONTALBETTI C A G N， FALQUE V. Amide bond formation and peptide coupling[J]. Tetrahedron，2005，61：10827-10852.